張 娟，王瑞青，張 敏，朱 巍（.北京航天總醫(yī)院藥劑科，北京 00076；.北京航天總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 00076）

1 臨床資料

患者，男性，54歲，身高174 cm，體重90 kg，此次因血糖控制不佳，為控制血糖、完善檢查，于2020年12月7日收入我院內(nèi)分泌科?；颊哂刑悄虿〔∈?0余年，間斷使用過二甲雙胍、吡格列酮、伏格列波糖、胰島素、艾塞那肽等藥物控制血糖。近半年來，患者降糖方案為：精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R），早30 IU，晚25 IU，ih；伏格列波糖片0.2 mg，tid；鹽酸二甲雙胍片0.5 g，tid；鹽酸吡格列酮片30 mg，qd，血糖未規(guī)律監(jiān)測，入院當(dāng)日查隨機血糖19.7 mmo·L-1。患者自發(fā)病以來夜間睡眠可，飲食二便正常。既往史：2型糖尿病20余年伴并發(fā)癥，腦梗塞病史6年余，高脂血癥6年余，白內(nèi)障3年余。否認(rèn)高血壓、冠心病病史；否認(rèn)肝炎、血液病等傳染病史；否認(rèn)重大外傷及手術(shù)史；否認(rèn)藥物及食物過敏史。

入院查體：T 36.2 ℃，P 78次·min-1，R 19次·min-1，BP 130/74 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。入院診斷：2型糖尿病伴并發(fā)癥?；颊呷朐汉笱a充完善相關(guān)檢查：糖化血紅蛋白8.7%，尿糖（4+），尿酮體（-），血鉀正常，心電圖示竇性心律，大致正常心電圖，血常規(guī)、便常規(guī)、凝血、肝功能、腎功能均無異常?；颊呷朐汉笥枰蕴悄虿★嬍常Ｓ迷薪堤撬幬?，降糖方案調(diào)整為門冬胰島素注射液持續(xù)皮下泵注強化治療，并每日根據(jù)7次毛細血管血糖結(jié)果調(diào)整降糖方案。繼續(xù)使用院外方案：阿托伐他汀鈣片（20 mg，qn）聯(lián)合普羅布考片（0.5 g，bid）調(diào)血脂；硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd）抗血小板聚集。

因患者肥胖、高脂血癥，肝腎功能正常，于12月11日加用鹽酸二甲雙胍片（0.5 g，tid）及卡格列凈片（廠家：Janssen-Cilag S.P.A.，規(guī)格：100 mg，批號：KDL4L00，100 mg，qd）以控制血糖、降低體重、改善心血管結(jié)局。12月14日由于患者血糖控制穩(wěn)定，空腹血糖4.9 mmol·L-1，餐后2小時血糖波動在6.3 ～10.4 mmol·L-1，血糖偏低，將基礎(chǔ)胰島素劑量減少4 IU。12月16日患者心前區(qū)不適，BP 130/80 mm Hg，HR 98次·min-1。查心電圖結(jié)果示：竇性心律，Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯。急查離子等結(jié)果示：K+6.92 mmol·L-1，Na+130.1 mmol·L-1，CL-94.5 mmol·L-1，BNP 170.99 ng·L-1，肌酐87 μmol·L-1。診斷：高鉀血癥。予心電監(jiān)護、吸氧、補液、小劑量胰島素連續(xù)靜脈滴注等對癥處理。當(dāng)日復(fù)查離子結(jié)果示：K+4.99 mmol·L-1，Na+128.4 mmol·L-1，CL-95.1 mmol·L-1。12月17日患者無明顯誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐一次，呈非噴射狀，為胃內(nèi)容物。輔助檢查示：血液pH值7.139，碳酸氫鹽7.8 mmol·L-1，血糖14.1 mmol·L-1，尿糖（4+），尿酮體（4+），K+5.76 mmol·L-1，Na+129.3 mmol·L-1，CL-95.2 mmol·L-1。診斷：高鉀血癥、糖尿病酮癥酸中毒?？紤]為卡格列凈所致藥品不良反應(yīng)，遂停藥，并給予補液、小劑量胰島素連續(xù)靜脈滴注、糾正酸堿平衡紊亂、糾正電解質(zhì)紊亂等治療。當(dāng)日復(fù)查結(jié)果示：血液pH值7.285，碳酸氫鹽14.7 mmol·L-1，血糖11.6 mmol·L-1，尿糖（3+），尿酮體（3+），K+4.58 mmol·L-1，Na+132.6 mmol·L-1，CL-104.3 mmol·L-1。12月 19日血液pH值7.384，碳酸氫鹽22.0 mmol·L-1，尿糖（3+），尿酮體（-），K+3.89 mmol·L-1，Na+138.1 mmol·L-1，CL-108.5 mmol·L-1。12月26日患者病情好轉(zhuǎn)，準(zhǔn)予出院。

2 討論

卡格列凈是2013年美國FDA批準(zhǔn)的第一個鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白 2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑，通過抑制近曲小管SGLT2增加尿糖排泄來降低血糖。由于在降糖的同時，還具有降壓、減重、降尿酸、降血脂，以及減少心血管和腎臟并發(fā)癥的作用，近年來在國內(nèi)外指南中的地位逐漸提高[1]。該類代表藥物還包括恩格列凈、達格列凈、艾托格列凈。目前，關(guān)于該類藥物確切的不良反應(yīng)發(fā)生率、臨床特點尚不明確。說明書中關(guān)于不良反應(yīng)的描述均是基于臨床試驗數(shù)據(jù)，尚缺乏大樣本的調(diào)查研究。據(jù)臨床試驗報道，除泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)感染外，該類藥物還可能導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）、高鉀血癥、骨折及下肢截肢等不良反應(yīng)[2-3]。本例患者在使用卡格列凈片后，并發(fā)高鉀血癥和DKA，筆者回顧國內(nèi)外文獻，探討該藥物致高鉀血癥、DKA的臨床特點及發(fā)病機制，以期為臨床更安全合理使用卡格列凈提供參考。

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

本例患者既往無食物、藥物過敏史，腎功能正常，無影響鉀代謝的基礎(chǔ)疾病。除卡格列凈外，其余藥物均在不良反應(yīng)發(fā)生前長期使用，且不良反應(yīng)發(fā)生后并未停藥?；颊呷朐簳r，血鉀正常，尿酮體陰性?；颊呤褂每ǜ窳袃舻?天，發(fā)現(xiàn)血鉀異常升高，給予對癥處理后血鉀恢復(fù)正常。第7天用藥后再次出現(xiàn)高鉀血癥，輔助檢查提示DKA，停藥并對癥治療后，血鉀恢復(fù)正常，尿酮體轉(zhuǎn)為陰性。根據(jù)諾氏藥品不良反應(yīng)評估量表[4]，高鉀血癥及DKA均為卡格列凈說明書已知的不良反應(yīng)類型（1分）；在使用卡格列凈后發(fā)生，具有時間相關(guān)性（2分）；停藥并給予對癥治療后緩解（1分）；患者的臨床癥狀和實驗室檢查結(jié)果可證實該不良反應(yīng)（1分）；高鉀血癥不能用合并用藥、患者病情進展以及其他治療的影響來解釋（2分）；DKA的發(fā)生可能與胰島素減量相關(guān)（-1分）。綜上，卡格列凈與高鉀血癥的諾氏評分為7分，關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”?？ǜ窳袃襞cDKA的諾氏評分為4分，關(guān)聯(lián)性評價為“可能”。DKA延長了患者住院時間，屬于卡格列凈引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.2 卡格列凈致高鉀血癥的臨床特點及發(fā)病機制

據(jù)報道，SGLT2抑制劑在滲透性利尿的同時，也可調(diào)節(jié)尿中鉀、鎂、磷酸鹽和鈣的排泄[5]。有研究[6]收集的173例SGLT2抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)中，有6例為高鉀血癥。1例雙側(cè)腎上腺切除的患者，使用達格列凈后出現(xiàn)高鉀血癥，血鉀最高達6.5 mmol·L-1[7]。有臨床試驗[8]報道，在接受卡格列凈治療的患者中，合并中度腎功能損害以及使用保鉀利尿劑或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制劑的患者更容易出現(xiàn)高鉀血癥?；颊呤褂每ǜ窳袃艉?，血鉀異常升高大多在5.4 ～ 6.5 mmol·L-1。重度血鉀升高（≥6.5 mmol·L-1）的患者較罕見，更易出現(xiàn)在使用卡格列凈300 mg且合用RAAS抑制劑的患者中。本例患者腎功能正常，無影響鉀代謝的基礎(chǔ)疾病，除卡格列凈外，未使用其他影響鉀代謝的藥物。故此次不良反應(yīng)不能歸因于患者的原發(fā)疾病或合用的其他藥物。本案例提示腎功能正?；颊呤褂玫蛣┝靠ǜ窳袃魰r可能會引起重度血鉀升高，是首個卡格列凈100 mg導(dǎo)致高鉀血癥的案例報道。本例患者在12月16日發(fā)生重度血鉀升高，給予對癥治療后于次日再次出現(xiàn)血鉀升高，提示我們在臨床工作中應(yīng)提高警惕，及時鑒別藥品不良反應(yīng)，在使用卡格列凈過程中應(yīng)加強血鉀監(jiān)測。

卡格列凈引起高鉀血癥的機制尚不明確，可能的機制有[9-10]：1）卡格列凈通過增加尿糖排泄導(dǎo)致血糖降低，進而減少了胰島素釋放，增加了胰高血糖素的釋放，這可能導(dǎo)致鉀從細胞內(nèi)到細胞外的重新分配；2）卡格列凈誘導(dǎo)的滲透性利尿作用，通過增加遠曲小管和集合管的管狀流量、增加醛固酮濃度來增加腎鉀排泄；3）滲透性利尿?qū)е卵萘繙p少，引起的血液濃度增加同樣會增加血清鉀水平。上述對立機制的最終結(jié)果是血清鉀的小幅升高。

2.3 卡格列凈致DKA的臨床特點及發(fā)病機制

2015年FDA發(fā)出安全警示，SGLT2抑制劑可增加DKA的風(fēng)險[11]。SGLT2抑制劑引起的DKA，70%的患者血糖不超過13.9 mmol·L-1，被稱為“正糖性糖尿病酮癥酸中毒（euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA）”[12]，超過50%的病例存在延遲診斷和治療[13]。SGLT2抑制劑所致euDKA病死率是其他DKA的3倍[12]。因此，美國AACE/ACE建議對于使用SGLT2抑制劑的患者，出現(xiàn)提示性DKA的癥狀時，如腹痛、惡心、嘔吐、疲乏以及呼吸困難，即使血糖正?；蜉p度升高，也應(yīng)考慮DKA的診斷[14]。與二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）抑制劑相比，卡格列凈可將2型糖尿病患者發(fā)生DKA的風(fēng)險增加3.58倍，且與年齡、性別無關(guān)[15]?？ǜ窳袃粢鸬腄KA通常發(fā)生在用藥后1個月內(nèi)，主要危險因素包括外科手術(shù)、重度感染、過量酒精攝入、胰島素減量或停用及低碳水化合物飲食等，一般停藥、對癥治療后均會好轉(zhuǎn)[12,16]。該患者由于血糖控制穩(wěn)定且血糖偏低，在12月14日將基礎(chǔ)胰島素劑量減少可能是本次DKA的誘因?；颊咴谑褂肧GLT2抑制劑聯(lián)合胰島素治療時，可能會減少對胰島素的需求，而降低胰島素劑量又可能會導(dǎo)致DKA。因此，建議臨床在兩類藥物聯(lián)用時，應(yīng)緩慢減量，同時避免低碳水化合物飲食等其他誘發(fā)因素。

目前卡格列凈引起DKA的機制尚不明確?？赡艿脑蛴校?）卡格列凈增加尿糖排泄的結(jié)果，導(dǎo)致胰高血糖素與胰島素比值上升，進一步導(dǎo)致脂肪分解、脂肪酸氧化和酮體的產(chǎn)生增加[12]；2）卡格列凈可促進腎小管對酮體的重吸收，造成酮體在體內(nèi)蓄積[17]；3）卡格列凈具有滲透利尿作用，在降糖同時，引起尿量增加、血容量減少，可加速DKA進展[18]。

綜上，卡格列凈所致的高鉀血癥及DKA雖然罕見，但危險性高，若不及時診療，可能危及生命。臨床藥師應(yīng)協(xié)助醫(yī)師對患者用藥過程進行嚴(yán)密監(jiān)護，鑒別藥品不良反應(yīng)，并對患者進行用藥教育，一旦發(fā)現(xiàn)異常情況時，應(yīng)及時干預(yù)，避免造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，充分保障患者的用藥安全。