張邁 張衍

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）的出現(xiàn)極大地改善了非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的預后。目前，驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC患者二線接受單藥ICI治療的5年生存率可達16%，而在放化療時代，5年生存率只有不到10%[1-2]。雖然ICI單藥治療改善了預后，但有效率卻并不令人滿意[3]。放療作為重要的腫瘤局部治療手段之一，與ICI治療存在協(xié)同效應，這在ICI聯(lián)合放療的多個前瞻性Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中得到證實[4-6]。Ⅱ期臨床試驗PEMBRO-RT研究納入化療進展后的晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示胸部立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）聯(lián)合ICI治療對比ICI單藥治療進一步提高了治療有效率（36%比18%，P=0.07）[5]。但在改善療效的同時，胸部放療聯(lián)合ICI治療可能也會導致發(fā)生肺炎風險疊加，這增加了臨床醫(yī)生在實踐中應用這種聯(lián)合方案的擔憂。胸部放療聯(lián)合ICI治療是否會增加肺炎風險，目前存在爭議。本文總結(jié)了NSCLC胸部放療聯(lián)合ICI治療相關(guān)研究中發(fā)生肺炎的數(shù)據(jù)，就檢查點抑制劑相關(guān)肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）、放射性肺損傷以及放療聯(lián)合ICI治療相關(guān)肺炎展開綜述。

1 CIP

ICI治療通過阻斷免疫抑制信號，增強抗腫瘤免疫反應以實現(xiàn)抗腫瘤的作用。但ICI治療同時可能引起免疫相關(guān)不良反應（immune-related adverse events，irAE）。多數(shù)irAE是輕度且可逆的，少數(shù)irAE如CIP可能演變?yōu)橹匕Y肺炎甚至危及生命。CIP通常表現(xiàn)為ICI治療后出現(xiàn)咳嗽、胸悶、呼吸困難等癥狀，伴有影像學肺部浸潤的表現(xiàn)。薈萃分析報道NSCLC患者單藥ICI治療CIP發(fā)生率約4%，≥3級CIP發(fā)生率約1%[7-8]，而真實世界的數(shù)據(jù)表明CIP發(fā)生率可能高達19%[9]。不同ICI之間CIP發(fā)生率也略有差別，薈萃分析報道程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑 CIP 發(fā)生風險高于程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制劑（3.6% 比 1.3%，P=0.001）[8]。CIP 可出現(xiàn)在ICI治療后數(shù)小時至數(shù)月，其中位出現(xiàn)時間約2.1個月[10]。CIP是irAE的一種，其具體發(fā)病機制尚不明確。目前研究發(fā)現(xiàn)irAE有4種潛在發(fā)病機制：（1）靶向癌細胞的T細胞攻擊表達與癌細胞相同抗原的正常組織，引發(fā)irAE[11]；（2）先前存在的自身抗體水平增加可能導致irAE[12]；（3）細胞因子的水平升高與 irAE發(fā)生相關(guān)[13]；（4）細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑與垂體細胞表達的CTLA-4結(jié)合可能誘發(fā)垂體炎[14]。研究發(fā)現(xiàn)有吸煙史、高齡（≥70歲）、合并間質(zhì)性肺疾病等可能與CIP發(fā)生有關(guān)，而ICI聯(lián)合胸部放療、雙免疫聯(lián)合治療可能增加CIP發(fā)生的風險[15]。CIP的常見癥狀與普通肺炎相似，無特異性。CIP的影像學表現(xiàn)多樣，通常無特異性，主要分為5種亞型：（1）急性間質(zhì)性肺炎；（2）急性呼吸窘迫綜合征，表現(xiàn)為彌漫性肺實變；（3）非特異性間質(zhì)性肺炎，表現(xiàn)為外周肺的磨玻璃樣陰影和網(wǎng)狀陰影；（4）過敏性肺炎，表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃陰影和小葉中心結(jié)節(jié)；（5）隱匿性肺炎，表現(xiàn)為雙側(cè)外周肺和下肺分布的多灶性實質(zhì)實變[7，16]。CIP 的診斷標準包括：（1）有 ICI治療史；（2）新出現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)癥狀或原有癥狀加重；（3）胸部CT表現(xiàn)為新發(fā)的肺實變或磨玻璃影等；（4）排除疾病進展、感染以及放射性肺炎等鑒別診斷。根據(jù)美國臨床腫瘤協(xié)會發(fā)布的CIP治療指南[17]，1級CIP一般不需要干預和暫停ICI治療；2級CIP需要暫停ICI治療，口服潑尼松1～2 mg/（kg·d）；3～4級CIP應永久停止ICI，靜脈給予甲潑尼龍1～2 mg/（kg·d）。如果2 d內(nèi)病情沒有改善，應考慮加用額外的免疫制劑如英夫利昔單抗、環(huán)磷酰胺等。多數(shù)輕度CIP患者預后較好，但重度CIP患者預后不良。發(fā)生CIP恢復后能否再挑戰(zhàn)ICI治療是一個難題，有研究報道CIP患者再挑戰(zhàn)ICI治療CIP發(fā)生率約25%[7]，目前再挑戰(zhàn)ICI治療還需謹慎對待。

2 放射性肺損傷

放射性肺損傷一般認為是由放療過程中產(chǎn)生的活性氧引起的DNA損傷和隨后的炎癥反應[18]。約10%～30%的接受胸部放療的肺癌或乳腺癌患者可能發(fā)生放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）[19]，這部分患者可能會發(fā)展為晚期放射性肺纖維化（radiation-induced lung fibrosis，RILF）。RP和RILF分別被認為是放射性肺損傷的早期和晚期表現(xiàn)。RP癥狀無特異性，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰等，重者可出現(xiàn)呼吸困難，典型RP影像特點為肺照射野內(nèi)絮狀、斑片狀滲出。RILF一般由RP發(fā)展而來，表現(xiàn)為呼吸困難伴影像學肺纖維化的特征。放射性肺損傷發(fā)生是一個復雜的過程，其發(fā)病機制可能包括：（1）放療通過DNA損傷及活性氧的產(chǎn)生引起Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞等損傷，釋放細胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）、血小板衍生生長因子、IL等，進一步加重損傷。血管內(nèi)皮細胞受到輻射后內(nèi)皮細胞死亡，微血管通透性增加；Ⅱ型肺泡上皮細胞輻射后合成肺泡表面活性物質(zhì)不足導致肺泡屏障作用減弱，繼而發(fā)生放射線肺炎炎性滲出改變[20-21]。（2）輻射后巨噬細胞、成纖維細胞、肺泡上皮細胞等釋放TNF、TGF-β、IL等細胞因子，細胞因子之間互相作用，激活信號通路，刺激成纖維細胞增殖轉(zhuǎn)化，促進晚期肺組織纖維化的發(fā)生[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)肺平均劑量、肺V20、心臟照射劑量、肺基礎(chǔ)疾病、腫瘤體積和位置、化療藥物、TGF-β水平等是RP的危險因素[19，22]。RP主要的治療方式包括吸氧支持治療和糖皮質(zhì)激素治療，但RILF目前尚缺乏有效的治療方法。

3 放療聯(lián)合ICI治療相關(guān)肺炎

目前放療聯(lián)合ICI治療相關(guān)肺炎是否疊加尚無定論，但越來越多的文獻報道胸部放療和ICI聯(lián)合治療可能導致肺炎發(fā)生率增加。

3.1 發(fā)病機制和影響因素 胸部放療對腫瘤細胞DNA和其他細胞成分造成輻射誘導的損傷，隨后抗原呈遞細胞清除受損的腫瘤細胞，這也增加了抗原呈遞細胞對T細胞的活化。而ICI治療解除了CTLA-4和PD-1/PDL1等免疫抑制信號，進一步促進了T細胞的活化。釋放的活化T細胞則可能對正常組織造成損害。兩種治療的協(xié)同作用在放大抗腫瘤作用的同時也可能增加肺炎風險[23-24]。多項研究有助于揭示聯(lián)合治療后肺炎風險增加的潛在機制，例如Deng等[25]在放療聯(lián)合ICI的臨床前研究中觀察到TNF水平升高，而TNF在RP發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。Naqash等[26]報道1例CIP患者的IL-6水平明顯升高。而IL-6水平升高是發(fā)生RP的危險因素[21]。另外，先前接受胸部放療的患者再接受化療、分子靶向和ICI治療時可能會誘導發(fā)生遲發(fā)型放射性肺炎，稱為放射性回憶性肺炎[27-29]。這說明接受過胸部放療的患者更有可能發(fā)生肺毒性反應，突出了放療在引發(fā)免疫應答中的作用。

一項研究發(fā)現(xiàn)接受過胸部放療發(fā)生CIP的患者中，肺炎主要發(fā)生在接受中等劑量和低劑量照射的肺部，而不是高劑量照射區(qū)域。該研究還分析既往胸部放療參數(shù)與CIP的關(guān)系，但未發(fā)現(xiàn)與CIP風險升高有關(guān)的放療參數(shù)[30]。放療參數(shù)與RP發(fā)生關(guān)系密切，提示聯(lián)合治療后發(fā)生的肺炎可能并不是一種特定的混合模式，而是RP、CIP或單純的RP疊加CIP。未來的研究需要直接比較單獨CIP、單獨RP以及RP+CIP患者的影像學特征以幫助臨床醫(yī)師鑒別。在PACIFIC研究中，同步放化療結(jié)束后14 d以內(nèi)或晚于14 d開始PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（durvalumab）維持治療，肺炎的發(fā)生率并未增加[31]。放療與ICI治療之間的時間間隔似乎不是一個危險因素。文獻報道發(fā)生過irAE的患者胸部放療后發(fā)生RP的風險明顯升高[32]。近期有研究發(fā)現(xiàn)一些血清學指標可能具有預測作用。Schoenfeld等[33]報道了1例晚期黑色素瘤接受放療聯(lián)合PD-1抑制劑納武利尤單抗（nivolumab）后發(fā)生肺炎的患者，發(fā)現(xiàn)血清CXC趨化因子受體2、IL-1受體拮抗劑和IL-2受體拮抗劑的水平增加與肺炎的發(fā)展相一致。Jing等[34]發(fā)現(xiàn)接受同步放化療聯(lián)合durvalumab治療的不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、E選擇素、IL-6可溶性受體及干細胞因子等4種細胞因子與肺炎發(fā)生相關(guān)。

3.2 發(fā)病情況 薈萃分析報道晚期NSCLC患者接受ICI單藥治療CIP發(fā)生率約4%[7]。在ICI治療的基礎(chǔ)上引入放療可能會增加肺炎發(fā)生率。本文總結(jié)了放療聯(lián)合ICI治療NSCLC相關(guān)臨床試驗中肺炎的發(fā)病情況。

3.2.1 放療聯(lián)合CTLA-4抑制劑 放療聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療在黑色素瘤、前列腺癌中已經(jīng)顯示出良好的療效及耐受性，但應用在NSCLC患者的研究較少[35-36]。Chen等[37]比較了CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（ipilimumab）聯(lián)合SBRT（17例）和PD-1抑制劑帕博利珠單抗（pembrolizumab）聯(lián)合SBRT（16例）在晚期 NSCLC患者中的療效與安全性。結(jié)果顯示SBRT聯(lián)合CTLA-4抑制劑組任意級別以及≥3級肺炎發(fā)生率分別為11.8%和5.9%，而SBRT聯(lián)合PD-1抑制劑組為31.3%和18.8%。兩組肺炎發(fā)生率差異較大，可能原因如下如下：（1）PD-1抑制劑導致CIP的風險本身高于CTLA-4抑制劑，既往研究結(jié)果也證明了這一結(jié)論[38]；（2）該研究樣本量較少。關(guān)于結(jié)論的正確性仍需要在大樣本研究中進一步探索。

3.2.2 放療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑

3.2.2.1 治療早期NSCLC 立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）主要在不可手術(shù)的早期NSCLC患者中發(fā)揮作用[39]。Chang等[40]展開的Ⅱ期試驗在早期不可手術(shù)的NSCLC患者中評估SABR聯(lián)合nivolumab治療的有效性和安全性，對照組接受SABR治療。結(jié)果兩組≥2級肺炎發(fā)生率接近（4.4%比2.1%）。既往報道的SBRT治療早期NSCLC的研究中，≥2級肺炎發(fā)生率約6.7%[41]。因此，SABR聯(lián)合ICI治療并未明顯增加早期NSCLC患者發(fā)生肺炎的風險。

3.2.2.2 治療局部晚期NSCLC 一直以來，同步放化療（chemoradiotherapy，CRT）是不可切除局部晚期NSCLC患者的標準治療[42]。Ⅲ期PACIFIC研究結(jié)果證明CRT序貫durvalumab治療更具優(yōu)勢，也確立了ICI鞏固治療在Ⅲ期NSCLC患者中的地位[4，43-44]。在PACIFIC研究中，CRT序貫durvalumab治療組任意級別和3/4級的肺炎發(fā)生率分別為33.9%和3.4%，CRT序貫安慰劑組分別為24.8%和2.6%，但該研究未報告肺炎數(shù)據(jù)的P值[44]。在另一項單臂Ⅱ期臨床試驗LUN14-179中，不可切除的NSCLC患者接受CRT序貫pembrolizumab治療，≥2級和≥3級肺炎發(fā)生率分別為17.2%和6.5%[45]。PACIFIC研究的亞組分析結(jié)果表明CRT后14 d以內(nèi)開始durvalumab治療對比14 d以后開始治療可能獲益更大，同時早用durvalumab組并沒有觀察到肺毒性的增加，而且肺炎的發(fā)生時間對預后無明顯影響[31，43，46]。Ⅱ期DETERRED研究中，實驗組為CRT同步PD-L1抑制劑阿特珠單抗（atezolizumab）治療，對照組為CRT序貫atezolizumab治療。結(jié)果同步治療組肺炎發(fā)生率沒有明顯增加。同步治療組任意級別和≥3級肺炎發(fā)生率分別為23%和3%，序貫治療組分別為30%和0%[6]。Jabbour等[47]開展的Ⅰ期臨床研究將pembrolizumab治療與CRT同步，結(jié)果≥2級和≥3級肺炎發(fā)生率分別為26.1%和8.7%。此外，ETOP NICOLAS研究評估了nivolumab同步CRT治療的安全性，結(jié)果任意級別和≥3級肺炎發(fā)生率分別為42.5%和10%[48]。與歷史數(shù)據(jù)對比，CRT序貫pembrolizu-mab、CRT同步 pembrolizumab或 nivolumab≥3級肺炎發(fā)生率高于RTOG0617中CRT≥3級肺炎發(fā)生率（6.5%、8.7%、10% 比1%～5%），而CRT序貫durvalumab、CRT 同步 atezolizumab、CRT 序貫 atezolizumab≥3級肺炎發(fā)生率與RTOG0617相當（3.4%、3%、0%比 1%～5%）[49]。筆者發(fā)現(xiàn)CRT聯(lián)合PD-1抑制劑pembrolizumab、nivolumab發(fā)生肺炎的風險略高于CRT聯(lián)合PD-L1抑制劑durvalumab、atezolizumab治療，這可能與文獻報道的PD-1抑制劑發(fā)生CIP風險高于PDL1抑制劑有關(guān)[8]。Moore等[50]分析了真實世界39例接受CRT序貫durvalumab治療的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)56%的患者出現(xiàn)≥2級肺炎。提示真實世界CRT序貫durvalumab治療肺炎發(fā)生率可能更高，但該研究病例數(shù)較少。以上研究結(jié)果初步表明CRT聯(lián)合PD-1抑制劑治療增加了肺炎發(fā)生風險，但還需要更多前瞻性研究驗證這一發(fā)現(xiàn)。

3.2.2.3 治療晚期NSCLC Manapov等[51]報道了3例晚期NSCLC患者胸部放療后接受nivolumab治療發(fā)生3級肺炎的患者。在對KEYNOTE-001研究的回顧性分析中，先前接受過胸部放療的NSCLC患者與未接受過胸部放療的患者對比，pembrolizumab治療后任意級別肺炎發(fā)生率有增加的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（8%比1%，P=0.15）[52]。Barrón 等[53]回顧性分析 101 例接受 PD-1抑制劑治療的晚期NSCLC患者，結(jié)果既往任意部位放療明顯增加了肺炎風險。既往放療組與未放療組任意級別肺炎發(fā)生率（40%比9.8%），≥3級肺炎發(fā)生率（10%比0%）比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。Botticella等[54]在318例NSCLC患者中探索既往胸部放療對肺炎發(fā)生的影響，結(jié)果接受過胸部放療的患者≥3級肺炎發(fā)生率明顯高于未接受胸部放療的患者（11.1%比0.4%，P＜0.01）。與上述研究結(jié)果形成對比的是，Hwang等[56]研究發(fā)現(xiàn)患者有或沒有胸部放療史ICI治療后肺炎發(fā)生率相當（8.2%比5.5%,P=0.54）。Voong等[30]回顧性分析了188例接受ICI治療的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)既往胸部放療并未增加肺炎風險（19%比19.3%），接受根治放療的患者比接受姑息放療患者的肺炎發(fā)生率有升高的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（24%比7%，P=0.051）。一項回顧性研究納入了包括肺癌在內(nèi)的多種實體瘤患者，接受CTLA-4、PD-1、PD-L1抑制劑治療，結(jié)果有胸部放療史的患者肺炎發(fā)生率為6%，無胸部放療史的為1%[56]；另一項納入多種實體瘤患者的研究報道胸部放療聯(lián)合ICI治療≥2級肺炎發(fā)生率為6.3%[57]。上述研究都為回顧性，放療的劑量、放療與ICI治療間隔時間和不同的ICI藥物等因素都可能影響最后的結(jié)果。這些數(shù)據(jù)可以在一定程度上說明聯(lián)合治療會增加肺毒性。

3.2.2.4 立體定向放療聯(lián)合ICI治療 Ⅱ期臨床試驗PEMBRO-RT研究共納入76例晚期NSCLC患者，聯(lián)合治療組在SBRT后接受pembrolizumab治療，對照組接受pembrolizumab治療[5]。結(jié)果聯(lián)合治療組任意級別肺炎發(fā)生率為26%，對照組為8%，兩組間任意級別肺炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在另一項針對晚期NSCLC患者研究中，患者在局部SBRT或手術(shù)后接受pembrolizumab治療，結(jié)果任意級別和≥3級肺炎發(fā)生率分別為11%和6%[58]。Tian等[59]展開的一項多中心回顧性研究分析了SBRT聯(lián)合或不聯(lián)合ICI治療在117例晚期NSCLC患者中的安全性，結(jié)果SBRT+ICI組和SBRT組任意級別肺炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（33.9%比 27.9%，P=0.47），但 SBRT+ICI組≥3級肺炎發(fā)生率明顯高于SBRT組（10.7%比0%，P＜0.01）。Qin等[60]報道了12例晚期NSCLC患者在大分割放療后接受atezolizumab治療，最終2例（16.7%）患者發(fā)生3級肺炎。Miyamoto等[61]報道了6例晚期NSCLC患者接受肺SBRT后行nivolumab維持治療，其中1例（16.7%）患者發(fā)生3級肺炎。Li等[62]開展的Ⅰ期研究評估了胸部SBRT序貫低劑量放療聯(lián)合PD-1抑制劑信迪利單抗（sintilimab）治療的安全性，其中肺小病灶接受低劑量放療，肺大病灶接受SBRT。結(jié)果15例患者中任意級別肺炎發(fā)生率為20%，未發(fā)生≥3級肺炎。綜合上述研究結(jié)果，SBRT聯(lián)合ICI治療的肺毒性是可以接受的，但相較于單免疫或單放療可能增加肺炎風險。需要更多前瞻性研究來探索SBRT聯(lián)合ICI最佳治療模式。

3.3 鑒別與治療 CIP是一種潛在致死性的irAE，發(fā)生≥3級CIP需要永久停止ICI治療，而RP患者治療恢復后還可以考慮繼續(xù)接受ICI治療。因此鑒別診斷很重要，但通常要準確區(qū)分兩者較為困難，兩種肺炎除了會單獨發(fā)生之外，也可能同時存在。首先，RP多出現(xiàn)在放療后3個月內(nèi)，CIP可出現(xiàn)在ICI治療后數(shù)小時至數(shù)月，中位出現(xiàn)時間為2.1個月。其次，RP一般局限在肺照射野內(nèi)，出現(xiàn)在照射野外的雙肺間質(zhì)性改變?yōu)镃IP可能性更大。另外，發(fā)生CIP的患者常合并其他irAE。最后，需要重視ICI聯(lián)合胸部放療后出現(xiàn)肺炎的患者鑒別診斷除了CIP及RP外，還需與感染（細菌、真菌、病毒、結(jié)核等）、腫瘤進展等鑒別。治療上RP與CIP的治療原則類似，主要都是以吸氧支持治療和糖皮質(zhì)激素為主，如果遇到確實無法明確的患者，可根據(jù)病情嚴重程度，酌情予吸氧支持治療和（或）糖皮質(zhì)激素等治療。

4 小結(jié)與展望

放療聯(lián)合ICI未來發(fā)展值得期待?，F(xiàn)有的研究主要以回顧性研究為主，ICI聯(lián)合胸部放療是否增加肺炎發(fā)生率仍存在爭議。大部分研究結(jié)果都展示出ICI聯(lián)合胸部放療并未明顯增加肺炎發(fā)生率，但小部分研究數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合治療肺炎發(fā)生率增加，尤其是接受SBRT的晚期NSCLC患者。相信隨著放療技術(shù)的進步、聯(lián)合治療時機的不斷優(yōu)化、放療方式及劑量的探索，聯(lián)合治療相關(guān)肺毒性可能進一步減少。目前仍存在一些問題有待闡明，如治療相關(guān)肺炎的發(fā)病機制和如何準確鑒別CIP與RP等。此外，胸部放療聯(lián)合ICI治療NSCLC患者的前瞻性數(shù)據(jù)較少。鑒于這類肺炎的潛在高致死性，在更多的前瞻性臨床研究結(jié)果公布之前，臨床應用放療聯(lián)合ICI治療尚需謹慎。