崔文靜，常 靜,詹 妮，那 琳，于 庭*，薛 歆*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 1.心血管內(nèi)科；2.檢驗(yàn)科，吉林 長(zhǎng)春130041)

腸道微生物參與了多種疾病的發(fā)生和進(jìn)展，心力衰竭也被證實(shí)是一種與腸道功能改變有關(guān)的導(dǎo)致多臟器衰竭的炎癥性疾病[1-2]。心力衰竭引發(fā)的血流動(dòng)力學(xué)的改變使腸黏膜屏障功能受損，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物得以移位進(jìn)入血液循環(huán)，從而觸發(fā)機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)，加重了心衰患者體內(nèi)的炎癥負(fù)擔(dān)[3]。因此，通過(guò)提高對(duì)有關(guān)腸道微生物及其代謝產(chǎn)物在心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的認(rèn)識(shí)，對(duì)制定新的心力衰竭治療策略和促進(jìn)個(gè)性化治療是有必要的。本文將討論人體中腸道微生物的生理功能、腸道微生物與心力衰竭的關(guān)系以及有關(guān)腸道微生物代謝產(chǎn)物在心力衰竭發(fā)病機(jī)制中可能的作用。

1 腸道微生物的生理功能

微生物群是由細(xì)菌、真菌、病毒和單細(xì)胞真核生物所構(gòu)成的一個(gè)巨大而多樣的生態(tài)系統(tǒng)，宿主腸道是其主要寄居部位。考慮到人體內(nèi)的細(xì)菌總數(shù)近似等于人體內(nèi)的細(xì)胞總數(shù)，微生物常被用于特指細(xì)菌，但這種說(shuō)法是不正確的[4]。人類(lèi)宿主在出生前就已暴露于充斥微生物的環(huán)境，因?yàn)樵谛律鷥旱难蛩?、胎盤(pán)和胎糞中均已檢測(cè)到了細(xì)菌。隨著年齡的增長(zhǎng)，人類(lèi)腸道微生物組成逐漸趨于穩(wěn)定，盡管在個(gè)體內(nèi)部仍存在較大的差異[5]。依據(jù)豐度劃分，腸道微生物在屬的層面上可分為三種腸型即擬桿菌腸型、普氏菌腸型和雙歧桿菌腸型。腸型的劃分在一定程度上體現(xiàn)了個(gè)體內(nèi)部腸道微生物構(gòu)成的穩(wěn)定性。但鑒于不同飲食習(xí)慣對(duì)宿主腸型的干擾以及菌群高豐度與其功能的不對(duì)等性，因此在定義正常腸道微生物群時(shí)，也應(yīng)注意到各種腸道微生物所具備的功能特征而不僅僅是其豐度的高低[6]。腸道微生物群與人類(lèi)宿主相互依賴，相互制約。人類(lèi)宿主供應(yīng)腸道微生物生存環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而腸道微生物提供給宿主其自身基因所不能編碼的重要生理功能[7]。例如腸道微生物可以強(qiáng)化宿主的營(yíng)養(yǎng)代謝功能、合成必需的維生素、調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝和免疫以及抵抗病原體對(duì)宿主的侵害等[8]。此外，腸道微生物充當(dāng)內(nèi)分泌器官的潛質(zhì)近年來(lái)也得到了重視。腸道微生物通過(guò)直接生成或調(diào)控相關(guān)活性物質(zhì)代謝的方式影響宿主生理，而不只是局限于在腸道中發(fā)揮效用?？偠灾?，腸道微生物對(duì)宿主的健康起著至關(guān)重要的作用。

2 心力衰竭時(shí)腸道微生物組成的變化

盧埃德等人應(yīng)用16SrDNA測(cè)序技術(shù)對(duì)心衰患者和健康對(duì)照組的腸道微生物組成進(jìn)行分析，證實(shí)了心衰患者腸道微生物組成的改變以及多樣性的減少[9]。心衰患者糞便中涉及短鏈脂肪酸代謝的微生物豐度降低，例如勞特氏菌、柯林斯氏菌、普拉氏梭桿菌、直腸真桿菌等，這些菌都具有潛在的益生菌特性。而糞便中參與機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，具有促炎特性的微生物豐度升高，例如活潑瘤胃球菌[10-11]。與患病年齡輕的心衰患者相比，60歲及以上的心衰患者糞便中還可見(jiàn)乳酸桿菌豐度明顯升高[11]?？ɡ锫缘热藢?duì)比了不同病因心衰小鼠的腸道微生物特征，證實(shí)了缺血性心衰和非缺血性心衰小鼠的腸道微生物組成的改變，以及這兩種心力衰竭分型所減少的腸道微生物大多都是已知的參與短鏈脂肪酸和色氨酸代謝的菌群[12]。此外崔和他的同事還觀察到心衰患者體內(nèi)合成致粥樣硬化因子TMAO的相關(guān)基因表達(dá)水平升高，而合成具有抗炎特性的SCFA的相關(guān)基因表達(dá)水平降低[13]。上述研究均提示了心衰患者腸道微生物的特異性改變。由于心力衰竭是慢性進(jìn)展性疾病，因此腸道微生物在疾病不同分期中的特征及其作用也可能會(huì)存在差異，這將是未來(lái)的一個(gè)研究方向。

3 心力衰竭相關(guān)腸道微生物代謝產(chǎn)物

3.1 TMAO(三甲胺N-氧化物)

哺乳動(dòng)物和人類(lèi)TMAO的產(chǎn)生多源于體內(nèi)的膽堿降解活動(dòng)，主要涉及兩個(gè)步驟。膽堿先是在腸道微生物和膽堿三甲胺裂解酶的作用下被降解成三甲胺，之后三甲胺經(jīng)由門(mén)靜脈循環(huán)進(jìn)入肝臟，被肝臟中的單加氧酶進(jìn)一步氧化生成TMAO并釋放入血循環(huán)發(fā)揮作用，最終隨尿液排出[14]。TMAO，因其對(duì)主要心血管不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值和顯著的致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化特性，已經(jīng)引起了研究人員的廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)TMAO可通過(guò)激活NF-κB炎癥信號(hào)通路，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增生，從而介導(dǎo)白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的風(fēng)險(xiǎn)[15]。TMAO還可通過(guò)多種機(jī)制參與心室不良重塑，加速心衰患者的疾病進(jìn)展。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，長(zhǎng)期膽堿飲食喂養(yǎng)使小鼠左室心腔增大、心肌纖維化以及左室射血分?jǐn)?shù)降低。而通過(guò)減輕小鼠體內(nèi)的TMAO水平又可部分逆轉(zhuǎn)上述心臟發(fā)生的改變[16]。此外李澤華等人通過(guò)直接向小鼠心肌細(xì)胞內(nèi)注射TMAO的方式，觀察到體內(nèi)ANP和β-MHC等心肌肥大標(biāo)記物基因表達(dá)水平的升高，進(jìn)一步證實(shí)了TMAO與心室重塑的相關(guān)性[17]。研究還發(fā)現(xiàn)心衰小鼠血漿TMAO水平的改變與炎癥因子IL-8水平成正相關(guān)[18]。循環(huán)白細(xì)胞介素(IL)-8在機(jī)體炎癥反應(yīng)中發(fā)揮趨化作用，其基因表達(dá)的上調(diào)與心肌梗死后的不良預(yù)后有關(guān)。相關(guān)研究還證實(shí)了TMAO通過(guò)p65NF-κB和TGF-β1/Smad3信號(hào)通路在心室不良重塑中的作用[19]。TMAO對(duì)機(jī)體的影響并不都是有害的，維迪亞等人研究發(fā)現(xiàn)雖然長(zhǎng)期暴露于TMAO環(huán)境使心肌線粒體能量代謝方式由脂肪酸氧化轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟谴x[20]，但是這一改變并未造成明顯的心肌能量代謝障礙和心功能的受損，相反還表現(xiàn)出對(duì)心臟的保護(hù)性作用，抑制了心衰患者的心室重塑[21]。長(zhǎng)期補(bǔ)充低劑量的TMAO也被證實(shí)可產(chǎn)生顯著的滲透性利尿作用，降低心臟前后負(fù)荷和血漿NT-proBNP水平，提高小鼠的生存率[22]。同時(shí)長(zhǎng)期堅(jiān)持富含TMAO的地中海式飲食，也有助于對(duì)心血管疾病的一級(jí)預(yù)防[23]。

3.2 SCFA(短鏈脂肪酸)

SCFA產(chǎn)生于腸道微生物對(duì)碳水化合物，特別是耐藥淀粉和膳食纖維的發(fā)酵過(guò)程。這些有機(jī)脂肪酸多由1-6個(gè)碳原子組成，主要是醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。SCFA可在體內(nèi)發(fā)揮多種作用，例如調(diào)控腸道上皮細(xì)胞的吸收功能、發(fā)揮抗氧化和抗癌特性以及作為結(jié)腸細(xì)胞的能量底物等。同時(shí)，SCFA還可充當(dāng)信號(hào)分子，通過(guò)識(shí)別特異性受體在心血管疾病中發(fā)揮有益作用。特別是醋酸鹽和丙酸鹽通過(guò)識(shí)別腎臟小阻力血管平滑肌細(xì)胞上的Olfr78有效調(diào)節(jié)機(jī)體的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)發(fā)揮升壓效應(yīng)，而通過(guò)識(shí)別Gpr41有效降低血壓[24]。在一項(xiàng)由高血壓誘發(fā)心力衰竭的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，飲用水中添加丙酸鹽除了降壓作用，還可抑制心肌細(xì)胞肥大和纖維化，使心衰小鼠的存活率升高。丙酸鹽所發(fā)揮的心臟保護(hù)作用部分依賴于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)[25]。SCFA還可參與機(jī)體的糖脂和能量代謝調(diào)節(jié)，降低心臟代謝性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。SCFA通過(guò)調(diào)控宿主的免疫反應(yīng)，構(gòu)建有利于心肌修復(fù)的炎癥微環(huán)境，在抑制心肌梗死后的不良心室重塑中發(fā)揮作用[26]。

3.3 膽汁酸

膽汁酸是膽汁的主要脂質(zhì)成分，其生成需要腸道微生物的參與。在人體中，膽汁酸除了協(xié)助腸道脂質(zhì)和脂溶性維生素的吸收，也可作為信號(hào)分子識(shí)別在心血管組織中廣泛表達(dá)的特異性受體[27]。膽汁酸在心血管系統(tǒng)中的雙向作用與其在血漿中的濃度水平有關(guān)。高濃度的膽汁酸可識(shí)別心肌細(xì)胞的法氏類(lèi)核受體，激活心肌細(xì)胞線粒體死亡信號(hào)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[28]。膽汁淤積性肝硬化患者常伴隨較高的心血管疾病患病率，也被證實(shí)與血漿中高濃度的膽汁酸有關(guān)，其可引發(fā)心臟電生理的異常(QT間期延長(zhǎng))、血流動(dòng)力學(xué)及心臟結(jié)構(gòu)性改變[29]。此外高濃度膽汁酸還可增加冠脈動(dòng)脈粥樣硬化患者斑塊栓塞風(fēng)險(xiǎn)[30]。而適宜濃度的膽汁酸水平可通過(guò)識(shí)別G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體，啟動(dòng)有效的心功能保護(hù)機(jī)制，提升心臟對(duì)不良刺激的耐受力，抑制心室不良重塑、維持心臟收縮功能以及降低體內(nèi)的BNP水平[31]。低濃度鵝去氧膽酸還可通過(guò)識(shí)別法氏類(lèi)核受體，抑制血管平滑肌的炎癥反應(yīng)，對(duì)抗冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成[32]。心衰患者還伴隨著膽汁酸池的改變，主要表現(xiàn)為初級(jí)膽汁酸水平的降低[33]。未來(lái)的工作仍應(yīng)致力于破譯多種膽汁酸配體與其受體之間復(fù)雜的相互作用，不斷填補(bǔ)對(duì)于膽汁酸在心血管疾病方面認(rèn)識(shí)的空白。

3.4 色氨酸

腸道微生物可以直接代謝色氨酸，由此產(chǎn)生多種能夠特異性識(shí)別芳基烴受體的衍生物質(zhì)。這些小分子物質(zhì)通過(guò)識(shí)別芳基烴受體調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而抑制炎癥反應(yīng)的過(guò)度激活對(duì)心血管等靶組織的損害[34]。研究發(fā)現(xiàn)缺血性心衰小鼠體內(nèi)芳基烴受體的表達(dá)水平顯著降低，而通過(guò)敲除T細(xì)胞或服用抗生素可升高其表達(dá)水平，避免了心力衰竭引發(fā)的心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變[12]。這提示了T細(xì)胞及色氨酸-芳基烴相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)通路在抑制心衰小鼠心室不良重塑方面的潛在貢獻(xiàn)。

大量研究結(jié)果表明，腸道微生物與心力衰竭有著復(fù)雜的聯(lián)系，可以影響甚至決定疾病的臨床結(jié)局。未來(lái)仍需深化對(duì)腸道微生物及其代謝產(chǎn)物在人類(lèi)健康和疾病狀態(tài)下與宿主之間相互作用的認(rèn)識(shí)，闡明腸道微生物及其代謝產(chǎn)物在心力衰竭中可能的致病機(jī)制，通過(guò)直接調(diào)節(jié)腸道微生物或是在分子水平上阻斷腸道微生物代謝物相關(guān)的代謝途徑等手段遏制疾病進(jìn)展，為心力衰竭的治療提供新的思路和策略，提升對(duì)心衰患者的救治水平。