趙宏躍，蘇葉馨，李 勇*

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一院 核醫(yī)學(xué)科，黑龍江 哈爾濱150000；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一院 放射科)

1 背景

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，盡管隨著早期篩查方法和治療手段的進(jìn)步，乳腺癌的總體生存率有所提升，但乳腺癌仍是女性與癌癥相關(guān)死亡的主要原因，約占癌癥相關(guān)死亡的15%[1]。近年來(lái)，乳腺癌的發(fā)病率也在迅速上升，占女性所有新診出癌癥的30%左右[2]。在所有的檢測(cè)方法中，穿刺活檢是乳腺癌的診斷及治療決策過(guò)程的金標(biāo)準(zhǔn)，然而乳腺癌是異質(zhì)性較高的腫瘤之一，較高的腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致目前的侵入性手段得到的評(píng)估結(jié)果不能很好的反應(yīng)腫瘤的整體情況，而且侵入性操作存在重復(fù)性差、可導(dǎo)致并發(fā)癥等缺點(diǎn)。因此找到一種可靠的無(wú)創(chuàng)性方法用于彌補(bǔ)侵入性檢查的不足是乳腺癌研究中的熱點(diǎn)問(wèn)題。

影像組學(xué)是一種通過(guò)數(shù)學(xué)的方法來(lái)描述X線(xiàn)、CT、MRI、超聲、PET等影像資料中感興趣區(qū)內(nèi)像素或體素的強(qiáng)度和它們?cè)诟信d趣區(qū)域內(nèi)的位置之間的關(guān)系，從而為臨床提供客觀量化指標(biāo)的新興的影像學(xué)技術(shù)[3]。一些學(xué)者認(rèn)為，影像組學(xué)特征是受組織的基因型和表型影響的產(chǎn)物，因此能夠很好的反映腫瘤的生物特性[4]。這一技術(shù)已經(jīng)在X線(xiàn)、超聲及MRI等常用的乳腺成像方法中應(yīng)用，在乳腺癌患者管理中展現(xiàn)了良好的前景[4-6]。18F-FDG PET是一種分子成像技術(shù)，其傳統(tǒng)參數(shù)常用于腫瘤的支持診斷、預(yù)后評(píng)估及監(jiān)測(cè)腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)等方面。雖然18F-FDG PET圖像的空間分辨率不高，但通過(guò)影像組學(xué)特征量化腫瘤內(nèi)的攝取分布可能比傳統(tǒng)的參數(shù)或形態(tài)學(xué)特征更好的反應(yīng)腫瘤的情況，因此18F-FDG PET影像組學(xué)在近年也開(kāi)始興起。大量的研究試圖從這種分子影像學(xué)圖像中挖掘出影像組學(xué)特征，并探究這些特征參數(shù)與乳腺癌診斷、組織學(xué)類(lèi)型、分子分型及分級(jí)、解剖分期、對(duì)新輔助化療的反應(yīng)及預(yù)后之間的關(guān)系。本文的目的是綜述18F-FDG PET影像組學(xué)在乳腺癌中應(yīng)用的最新進(jìn)展，希望為以后的研究和實(shí)踐提供新的思路，并找到需要進(jìn)一步研究的領(lǐng)域。

2 18F-FDG PET影像組學(xué)在乳腺癌中的應(yīng)用

2.1 乳腺癌診斷及鑒別診斷

乳腺癌的診斷中，X線(xiàn)鉬靶、超聲等乳腺常用成像技術(shù)發(fā)揮著重要的作用，但常規(guī)的影像檢查手段很難對(duì)BI-RADS 3級(jí)結(jié)節(jié)完成良惡性的診斷，需要視情況隨訪觀察。這增加了患者的負(fù)擔(dān)和時(shí)間成本，更精確的腫瘤診斷是影像組學(xué)研究的方向之一。但Vogl等[7]研究發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET的特征參數(shù)對(duì)乳腺病變的鑒別能力有限。他們對(duì)動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(DCE-MRI)、擴(kuò)散加權(quán)成像和18F-FDG PET等衍生的影像組學(xué)特征分析后發(fā)現(xiàn)，DCE-MRI的特征參數(shù)能夠?qū)θ橄俨≡盍紣盒赃M(jìn)行分類(lèi)，而結(jié)合18F-FDG PET衍生的影像組學(xué)特征后沒(méi)有增加鑒別能力。目前還沒(méi)有其他相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)18F-FDG PET影像組學(xué)特征對(duì)乳腺良惡性結(jié)節(jié)診斷的附加作用展開(kāi)進(jìn)一步討論。此外不能忽略的一點(diǎn)是，乳房惡性結(jié)節(jié)在診斷時(shí)多被認(rèn)為是乳腺癌，而乳房淋巴瘤等其他惡性病變因其罕見(jiàn)性常被忽略。僅憑傳統(tǒng)的影像手段很難把乳腺癌和乳腺淋巴瘤等其他乳腺惡性病變區(qū)分開(kāi)來(lái)，另外穿刺的樣本較小也影響了病理診斷，但區(qū)分不同乳腺惡性病變對(duì)患者的治療方式的選擇十分關(guān)鍵[1,8]，因此有必要選擇更加合適的方式來(lái)解決這些問(wèn)題。最近的兩項(xiàng)研究中，Ou等[1,8]回顧性分析了25例乳腺癌和19例乳腺淋巴瘤患者的18F-FDG PET及CT圖像，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及機(jī)器學(xué)習(xí)中的線(xiàn)性判別分析(LDA)驗(yàn)證了18F-FDG PET圖像提取影像組學(xué)特征具有鑒別兩者的能力。可是由于文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)量很少，想明確18F-FDG PET影像組學(xué)在乳腺癌的診斷及鑒別診斷中的作用還需更多臨床研究的支持。

2.2 乳腺癌組織學(xué)類(lèi)型

不同的組織學(xué)類(lèi)型預(yù)后存在差異，區(qū)別不同的組織學(xué)類(lèi)型有助于乳腺癌的分層管理。為了探究18F-FDG PET影像組學(xué)是否能夠用來(lái)區(qū)分乳腺癌不同的組織學(xué)類(lèi)型，Antunovic等[10]通過(guò)分析43例乳腺癌患者的18F-FDG PET圖像的紋理特征,證實(shí)了熵、球度能夠識(shí)別浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌和其他類(lèi)型。然而，一些報(bào)道卻得出了完全相反的結(jié)論，Groheux等[11-12]研究發(fā)現(xiàn)雖然浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的18F-FDG攝取高于浸潤(rùn)性小葉癌，但基于18F-FDG PET圖像提取的影像組學(xué)特征卻與組織學(xué)類(lèi)型沒(méi)有相關(guān)性。隨后的研究中，Huang等[14]對(duì)18F-FDG PET及MRI衍生的影像組學(xué)特征進(jìn)行無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)形成3個(gè)腫瘤聚簇，結(jié)果沒(méi)有證據(jù)表明腫瘤簇群和乳腺癌組織學(xué)類(lèi)型之間存在關(guān)聯(lián)。但在他們的研究中，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者比例均在90%左右，浸潤(rùn)性小葉癌及其他類(lèi)型納入數(shù)量較少，結(jié)論的準(zhǔn)確性還需獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證[10-12,14]。因此Moscoso等[13]選取了比例較為均衡的隊(duì)列進(jìn)行了分析，在他們的研究中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌占比78.0%，浸潤(rùn)性小葉癌及其他類(lèi)型占22.0%。另外，他們認(rèn)為以往的研究的爭(zhēng)議是因?yàn)镻ET掃描儀空間分辨率對(duì)于量化代謝異質(zhì)性影響很大，空間分辨率的提高可能有助于闡明PET特征與腫瘤生物學(xué)之間的關(guān)聯(lián)。Moscoso等[13]使用乳腺專(zhuān)用的高分辨率PET進(jìn)行病灶掃描，結(jié)果表明18F-FDG PET衍生的影像組學(xué)特征不能用來(lái)區(qū)分浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌與浸潤(rùn)性小葉癌。因此，18F-FDG PET影像組學(xué)在區(qū)分乳腺組織學(xué)類(lèi)型中的效果并不理想。

2.3 乳腺癌分子分型

根據(jù)免疫組化指標(biāo)的不同可以將乳腺癌分成不同的分子亞型，這導(dǎo)致治療方式及預(yù)后的差異。大量的研究對(duì)18F-FDG PET衍生的影像組學(xué)特征與乳腺癌免疫組化指標(biāo)之間的相關(guān)性展開(kāi)了討論，盡管結(jié)果并不一致，但大部分實(shí)驗(yàn)表明這些特征參數(shù)和乳腺癌分子表達(dá)存在聯(lián)系，這也為利用特征參數(shù)無(wú)創(chuàng)區(qū)分乳腺癌分子亞型提供了依據(jù)[2,9-11,13,15-19]。一項(xiàng)對(duì)72名無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部/局部晚期乳腺癌患者的18F-FDG PET圖像的紋理參數(shù)分析的研究中，發(fā)現(xiàn)雖然在所有的免疫組化指標(biāo)中只有雌激素受體(ER)的表達(dá)情況與特征參數(shù)有關(guān)，但管腔A型患者組的特征參數(shù)(GLRLM_RLNU和GLZLM_GLNU)顯著高于三陰性組(P=0.020和0.041)[15]。另外，Molina-García等[20]的研究證明了代表高異質(zhì)性的特征參數(shù)與侵略型的分型相關(guān)。Soussan等[18]認(rèn)為原發(fā)病灶的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)與影像組學(xué)特征結(jié)合(AUC為0.83)相比于單獨(dú)應(yīng)用SUVmax(AUC為0.77)能更好的區(qū)分三陰型乳腺癌和非三陰型乳腺癌。為了排除空間分辨率對(duì)特征參數(shù)的影響并且提高模型的性能，Aide等[21]使用乳腺專(zhuān)用高分辨率PET及隨機(jī)森林(RF)機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)特征參數(shù)與乳腺癌分子分型的相關(guān)性進(jìn)行了驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)模型在識(shí)別乳腺癌管腔型和非管腔型的準(zhǔn)確率達(dá)85.7%，敏感性為94.3%，特異性為42.9%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為89.2%，陰性預(yù)測(cè)值為60.0%。所有的報(bào)道中僅Groheux等[11]的結(jié)果認(rèn)為PET衍生的影像組學(xué)特征在鑒別乳腺癌分子亞型中的作用有限。從目前來(lái)看，18F-FDG PET影像組學(xué)為無(wú)創(chuàng)識(shí)別乳腺癌分子分類(lèi)提供了可能。

2.4 乳腺癌分級(jí)

乳腺癌分級(jí)的高低反應(yīng)病灶的惡性程度，為評(píng)估預(yù)后提供了客觀指標(biāo)。然而一部分學(xué)者認(rèn)為18F-FDG PET衍生的影像組學(xué)特征與乳腺癌分級(jí)之間不具有相關(guān)性，Lemarignier等[9]在對(duì)171例無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅱ期或Ⅲ期ER陽(yáng)性乳腺癌患者的18F-FDG PET圖像進(jìn)行影像組學(xué)特征分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征無(wú)法預(yù)測(cè)乳腺癌的分級(jí)。值得注意的是，在Lemarignier等的研究中有77名患者的腫瘤體積低于10 cm3，而當(dāng)腫瘤體積低于45 cm3時(shí)提取的特征準(zhǔn)確性也會(huì)下降[13,21]。另外兩項(xiàng)研究的結(jié)果也顯示影像組學(xué)特征在識(shí)別乳腺癌分級(jí)時(shí)的作用不大，但這兩項(xiàng)研究中僅選取了部分魯棒性較好的特征參數(shù)進(jìn)行研究，這也使得結(jié)果缺乏一定的說(shuō)服力[11-12]。不同的是，Acar等[15]排除了較小的病灶，對(duì)較大的76個(gè)乳腺病灶進(jìn)行PET圖像的紋理分析，發(fā)現(xiàn)3級(jí)病灶中代表異質(zhì)性的特征參數(shù)(GLRLM_LRHGE和GLZLM_SZE)的水平高于2級(jí)和1級(jí)患者，而1級(jí)病灶中代表均勻性的特征參數(shù)(偏度和峰度)低于2級(jí)和3級(jí)患者，他們認(rèn)為可以利用GLRLM_LRHGE、GLZLM_SZE、偏度和峰度等特征參數(shù)區(qū)分乳腺癌的不同分級(jí)。因此，18F-FDG PET影像組學(xué)在預(yù)測(cè)乳腺癌分級(jí)上是一項(xiàng)具有潛力的技術(shù)。

2.5 乳腺癌分期

TNM分期是影響乳腺癌治療決策及預(yù)后情況的重要因素，常規(guī)的成像手段在診斷T分期時(shí)效果顯著，但有時(shí)很難對(duì)乳腺癌病灶是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估，需要一種精確的方法來(lái)評(píng)估N分期從而避免有創(chuàng)操作。然而，既往研究認(rèn)為基于原發(fā)病灶的18F-FDG PET的紋理特征只與腫瘤T分期存在相關(guān)性，不能用來(lái)預(yù)測(cè)N分期的情況[11-13]。隨后的報(bào)道也都證明了上述觀點(diǎn)。Li等[19]先通過(guò)無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)對(duì)特征參數(shù)進(jìn)行了篩選，隨后通過(guò)RF構(gòu)建分期預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示18F-FDG PET的紋理特征(GLRLM_RV_HLH_PT)與T分期存在顯著負(fù)相關(guān)，無(wú)法使用紋理特征評(píng)估乳腺癌的N分期，同時(shí)也無(wú)法預(yù)測(cè)腫瘤的總體分期情況。此外，Chang等[2]通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)的研究方法得出了與Li等一致的結(jié)論。他們觀察到原發(fā)病灶及淋巴結(jié)的SUVmax、全身代謝腫瘤體積(MTVwb)、全身病灶總糖酵解量(TLGwb)可以用來(lái)預(yù)測(cè)乳腺癌T分期、N分期及總體分期，但紋理參數(shù)只與T分期存在相關(guān)性。有趣的是，2018年的一篇報(bào)道使用無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)的方法研究了影像組學(xué)特征與乳腺癌分期的相關(guān)性，報(bào)道中指出原發(fā)腫瘤分期(T分期)和淋巴結(jié)分期(N分期)與特征參數(shù)的相關(guān)性均沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)形成的腫瘤聚類(lèi)能夠預(yù)測(cè)乳腺癌的總體分期(P=0.037)[14]。目前，產(chǎn)生不同結(jié)果的原因還需進(jìn)一步闡述。

2.6 預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效

新輔助化療(NAC)能夠降低乳腺癌的分期增加患者手術(shù)機(jī)會(huì)，是局部晚期乳腺癌患者的術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)治療方案[17]。NAC后的病理完全緩解(pCR)表明預(yù)后較好，然而，pCR只能在NAC開(kāi)始后才能通過(guò)手術(shù)評(píng)估。如果能夠在治療前預(yù)測(cè)pCR可以避免不必要的化療。Lee等[22]對(duì)435例乳腺癌患者的基線(xiàn)18F-FDG PET圖像進(jìn)行紋理分析。他們的結(jié)果顯示：盡管單獨(dú)使用紋理參數(shù)在預(yù)測(cè)pCR中效果不佳，但結(jié)合臨床病理因素和紋理參數(shù)的預(yù)測(cè)模型比僅使用臨床病理因素的預(yù)測(cè)模型具有更高的預(yù)測(cè)pCR的能力。另一項(xiàng)對(duì)163例乳腺癌患者的研究中，Li等人篩選出18F-FDG PET的影像組學(xué)特征，并與患者年齡建立了RF機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)pCR，在訓(xùn)練組的準(zhǔn)確性為85.7%，獨(dú)立驗(yàn)證組的準(zhǔn)確性為80.0%[19]。Cheng等[23]驗(yàn)證了特征參數(shù)的動(dòng)態(tài)變化對(duì)于預(yù)測(cè)pCR的作用，他們對(duì)61例乳腺癌患者基線(xiàn)18F-FDG PET和NAC第二療程后的PET圖像進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)代謝參數(shù)(SUVmax)和放射組學(xué)特征(熵、粗糙度和偏度)前后兩次的變化百分比能夠預(yù)測(cè)pCR。其他的實(shí)驗(yàn)同樣證明了18F-FDG PET衍生的影像組學(xué)特征能夠預(yù)測(cè)乳腺癌患者NAC后是否發(fā)生pCR[10,17,20,24]。但仍有一些學(xué)者持反對(duì)意見(jiàn)，如Antunovic等[25]及Lemarignier等[9]認(rèn)為18F-FDG PET衍生的影像組學(xué)特征在預(yù)測(cè)pCR中的作用不大。綜上來(lái)看，對(duì)18F-FDG PET影像組學(xué)的深入研究有利于乳腺癌精準(zhǔn)治療的實(shí)現(xiàn)。

2.7 預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后

乳腺癌是異質(zhì)性較大的腫瘤類(lèi)型之一，預(yù)后差異巨大[15]。在治療之前評(píng)估預(yù)后，可以避免無(wú)效治療，并確定替代治療策略。紋理參數(shù)通過(guò)量化腫瘤的異質(zhì)性反應(yīng)腫瘤的侵襲能力，能夠?yàn)槟[瘤管理提供額外的信息，因此可能具有比傳統(tǒng)上反應(yīng)預(yù)后的臨床指標(biāo)更強(qiáng)的預(yù)測(cè)預(yù)后的能力[18]。Ha等[17]提取了73例局部晚期乳腺癌患者的18F-FDG PET圖像的影像組學(xué)特征，采用無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)產(chǎn)生了3個(gè)與乳腺癌無(wú)病生存期(DFS)相關(guān)的腫瘤聚簇用來(lái)確定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。另一項(xiàng)研究中采用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法建立的模型不僅證實(shí)了18F-FDG PET的紋理參數(shù)(HGRE)能夠預(yù)測(cè)局部晚期乳腺癌患者的DFS，而且還發(fā)現(xiàn)紋理參數(shù)(SRHGE)與乳腺癌的總生存期(OS)相關(guān)[20]。除此之外，Yoon等[24]的研究中證明18F-FDG PET的紋理參數(shù)(HIZE)可以幫助預(yù)測(cè)乳腺癌無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)(P=0.027)。Huang等[14]基于MRI及18F-FDG PET圖像的影像組學(xué)特征構(gòu)建了3個(gè)與乳腺癌無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)相關(guān)的腫瘤聚簇。同時(shí)，也有報(bào)道指出，18F-FDG PET圖像的影像組學(xué)特征無(wú)法幫助預(yù)測(cè)乳腺癌的預(yù)后情況，他們的研究顯示18F-FDG PET衍生的影像組學(xué)特征與乳腺癌的OS、PFS及無(wú)事件生存期(EFS)沒(méi)有相關(guān)性[2,12]。目前的預(yù)后研究中采用的臨床終點(diǎn)及研究方法并不相同，很難將這些結(jié)果分類(lèi)比較，但可以看出18F-FDG PET影像組學(xué)在預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后中十分具有潛力，今后使用統(tǒng)一的觀察終點(diǎn)將有助于評(píng)估特征參數(shù)對(duì)于預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后的價(jià)值。

3 18F-FDG PET影像組學(xué)的問(wèn)題與展望

18F-FDG PET影像組學(xué)在乳腺癌應(yīng)用的研究結(jié)果還存在一些爭(zhēng)議，這可能與PET放射組學(xué)研究沒(méi)有建立標(biāo)準(zhǔn)的研究過(guò)程有關(guān)。以下總結(jié)了目前18F-FDG PET影像組學(xué)在乳腺癌研究過(guò)程中的問(wèn)題。(1)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：以往的實(shí)驗(yàn)大多數(shù)為回顧性研究，回顧性研究固有的缺陷包括患者選擇偏倚、終點(diǎn)時(shí)間和評(píng)估不規(guī)范以及隨訪不足，一些前瞻性研究已經(jīng)開(kāi)展[9,20-21]。(2)圖像采集：影像組學(xué)特征值對(duì)重建算法、迭代或子集數(shù)、每張床位掃描持續(xù)時(shí)間、重建后過(guò)濾器和體素大小都很敏感[21,27-28]。這很大程度上限制了多中心研究的展開(kāi)和實(shí)驗(yàn)研究的可重復(fù)性，值得注意的是，Orlhac等[28]的研究表明，借鑒基因組學(xué)研究的ComBat法可以很大程度上消除因這些PET采集協(xié)議不同造成的多中心效應(yīng)。另外，給藥劑量、給藥后等待時(shí)間是否會(huì)影響紋理特征還沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行闡述。(3)腫瘤分割及紋理特征提?。涸谝恍┭芯恐袕?qiáng)調(diào)感興趣區(qū)的分割方法、強(qiáng)度離散參數(shù)、強(qiáng)度重采樣參數(shù)、特征計(jì)算方法等問(wèn)題的變化也都將對(duì)紋理特征產(chǎn)生影響[21,26-27]。在今后的研究中，通過(guò)更多可靠的實(shí)驗(yàn)建立標(biāo)準(zhǔn)的紋理提取方案，有利于影像組學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展。(4)建立分類(lèi)及預(yù)測(cè)模型：在少數(shù)病人中計(jì)算大量影像特征的影像組學(xué)研究，特別是很多研究利用機(jī)器學(xué)習(xí)建立模型時(shí)[1,10,14,17,19,21]，很容易導(dǎo)致模型過(guò)擬合的問(wèn)題，既往基于少樣本量建立的模型還應(yīng)通過(guò)獨(dú)立且更多的病例來(lái)驗(yàn)證，穩(wěn)定的模型可以推動(dòng)影像組學(xué)的臨床實(shí)際應(yīng)用。(5)其他潛在影響因素：Boughdad等[29]證明了年齡對(duì)乳腺和乳腺腫瘤區(qū)域的影響，是否還存在其他潛在的影響因素在以后的研究中也值得關(guān)注。

18F-FDG PET影像組學(xué)在乳腺癌診療領(lǐng)域的研究正在廣泛的開(kāi)展。一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的研究過(guò)程的建立以及針對(duì)大量樣本資料的研究將有望為乳腺癌臨床實(shí)踐引入客觀定量的指標(biāo)，推動(dòng)乳腺癌個(gè)體化精準(zhǔn)治療的實(shí)現(xiàn)。