張春秀 李晶 蔣紅櫻

慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）是一種惡性進展性疾病，最終需依靠腎透析來維持生命，成為全球性重要公共衛(wèi)生問題。尿酸（Uric acid，UA）是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，主要經(jīng)腎臟的腎小管轉(zhuǎn)運蛋白排泄[1]。隨著CKD 的進展，UA 排泄受阻，高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）的發(fā)病率同樣呈逐漸上升趨勢。高尿酸究竟是腎功能下降的原因還是結(jié)果，目前仍存在爭議。有研究表明高尿酸不僅是CKD 進展的產(chǎn)物，同時也是促進CKD 進展的獨立危險因素之一[2]。高尿酸可通過炎癥、損傷內(nèi)皮功能、氧化應激、激活腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、促纖維化等幾種潛在機制損傷腎臟。

1 激活RAS 系統(tǒng)、炎癥途徑

HUA 可能通過損傷內(nèi)皮功能引起腎血管病變，從而促進CKD 的發(fā)生及發(fā)展。RAS 活化被認為是UA 引起血管病變的主要原因之一。輕度的HUA 可通過不依賴尿酸鹽晶體機制刺激大鼠RAS 系統(tǒng)并抑制神經(jīng)元NO 合酶，降低NO 生物利用度，從而引起大鼠高血壓和腎損傷[3]。另一項研究表明UA 通過激活有絲分裂原、活化蛋白激酶的途徑來激活RAS系統(tǒng)和減少NO 合成，從而促進內(nèi)皮功能障礙[4]，造成腎血管病變。炎癥是CKD 進展中必不可少的驅(qū)動因素之一，HUA 在臨床上可通過炎癥增加腎臟損傷的風險。RAS 系統(tǒng)的激活意味著血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的增多，AngⅡ可調(diào)節(jié)腎小管細胞的免疫和炎癥反應。Yang 等[5]實驗表明UA 可上調(diào)炎癥介質(zhì)、增強單核細胞與內(nèi)皮細胞的黏附以促進血管炎癥。Milanesi 等[6]通過人腎小管細胞模型表明了AngⅡ和UA 以相加的方式通過與由腎近端小管細胞表達的Toll 樣受體（TLR4）相互作用誘導腎小管炎癥損傷。此外，既往研究也表明HUA 小鼠的腎臟有大量炎性巨噬細胞和T 細胞的浸潤，伴隨大量炎性生物標志物的激活，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、核因子kappa-B 和單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）[7]。另一項研究表明HUA 可通過激活巨噬細胞中的NLRP3 炎性小體，促進腎近端小管趨化因子信號傳導；以及通過巨噬細胞和近端小管細胞間的交互作用促進糖尿病腎病的進展[8]。因此，UA 可能通過激活RAS 系統(tǒng)、炎癥作用促進CKD 的發(fā)生發(fā)展。

2 促纖維化途徑

腎小管間質(zhì)纖維化是各種腎臟疾病的共同特征，與CKD 進展相關(guān)。在HUA 大鼠模型研究中，可溶性UA 引起炎癥，進而引起腎小管損傷和間質(zhì)纖維化，最終導致高尿酸血癥性腎病[9，10]。同樣，在人的腎臟活檢中，UA 引起的血管病變，導致腎小管間質(zhì)區(qū)血供減少出現(xiàn)缺血性損傷。血UA 水平與腎間質(zhì)性炎癥、纖維化和管狀萎縮呈正相關(guān)，而與晶體沉積無關(guān)，這表明可溶性UA 是造成腎小管間質(zhì)損害的主要原因[11，12]。研究還表明HUA 與腎小管纖維化發(fā)展之前的腎小管細胞的表型轉(zhuǎn)化顯著相關(guān)，如E-鈣粘著蛋白（E-cad）表達的降低及α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）表達的升高，而別嘌醇顯著抑制了UA 誘導E-cad 表達及α-SMA 的變化，從而改善了腎纖維化[12]。此外，通過對UA 誘導腎損傷模型的小鼠使用黃嘌呤氧化還原酶抑制劑后小鼠腎損傷減輕[13]。由此可見，UA 可加重腎小管間質(zhì)纖維化，促進CKD 的發(fā)生發(fā)展。

3 腎小動脈損傷途徑

HUA 與腎小動脈透明質(zhì)化相關(guān)，從而導致腎臟損傷。Mazzali 等[9]在動物模型中表明UA 加重鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的毒性，出現(xiàn)嚴重的小動脈透明化。一項對393 例活體腎臟捐獻者進行了“零時間”腎臟活檢的研究發(fā)現(xiàn)，總共158 例（40.2%）患者發(fā)生了小動脈透明化，148 例（37.6%）患者出現(xiàn)了小動脈壁增厚，UA 與小動脈壁增厚沒有相關(guān)性，而將UA 納入具有常規(guī)動脈粥樣硬化因素的預測模型中時，兩者呈明顯的相關(guān)性[14]。另一項基于腎臟活檢的臨床病理研究表明腎小動脈硬化在早期以小動脈透明化為特征，在晚期以小動脈壁增厚為特征[15]。UA 升高提示血管平滑肌細胞增殖和氧化應激傳入小動脈的血管功能障礙導致腎臟缺氧[16]。研究表明腎小動脈透明質(zhì)化可導致腎自體調(diào)節(jié)功能受損和腎小球高血壓，從而導致腎小球損傷[17]，因此這種自動調(diào)節(jié)受損被認為是CKD 進展的機制之一。與此一致的IgA 腎病隊列研究中，腎小動脈透明質(zhì)化與腎存活率低有關(guān)[18]。另一項通過對167例接受腎臟活檢的CKD 患者小動脈半定量分級評估小動脈參數(shù)，發(fā)現(xiàn)HUA 可能與CKD 患者的腎小動脈損害有關(guān)[19]。但是CKD 本身是動脈硬化的既定危險因素[20]，而原發(fā)病的殘留效應可能影響了研究的結(jié)果，因此，Matsukuma 等[14]的研究提供了支持性證據(jù)，表明即使在沒有CKD 的個體中，高血尿酸也是小動脈透明化的危險因素。這些發(fā)現(xiàn)表明，UA 可通過腎小動脈透明質(zhì)酸化引起腎小動脈損傷，從而引起CKD 的發(fā)生發(fā)展。

4 氧化應激途徑

氧化劑（如活性氧）的積累會導致DNA、蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)的氧化、細胞凋亡和器官功能障礙。活性氧已被證明參與了腎臟疾病的發(fā)病機制，并可能作為第二信使調(diào)節(jié)各種細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導轉(zhuǎn)錄因子，導致炎癥、凋亡、纖維化和細胞增殖[6]。在CKD 中氧化應激（OS）與炎癥是緊密相連，兩者互為因果[21]。炎癥觸發(fā)活性氧的形成，UA 可能通過其促炎作用誘發(fā)OS[9，22]。動物模型實驗顯示，HUA 大鼠出現(xiàn)過度OS，隨后腎臟線粒體完整性和血管系統(tǒng)受損[23]。Yang 等[24]通過復制尿酸性腎病大鼠模型發(fā)現(xiàn)HUA 組和還原型谷胱甘肽（GSH）組中，隨著復制周期的增加，24h 尿蛋白、血清肌酐（Cr）和血尿酸逐漸增加，與對照組相比顯著增加。與對照組相比，HUA 組氧化應激指標增加及線粒體中凋亡蛋白顯著表達且腎小管上皮細胞大量凋亡。與此結(jié)果一致的是，另一項研究表明UA 通過刺激氧化應激反應干擾大鼠腎小管上皮細胞并導致其凋亡，且可能影響線粒體的結(jié)構(gòu)和功能[25]。而HUA 引起腎小管上皮細胞凋亡的機制可能是UA通過上調(diào)腎小管細胞系NADPH 氧化酶4（Nox4）的表達，促進活性氧誘導腎小管細胞凋亡[6]。此外，UA 還能消除人體血管光滑細胞中抗氧化劑NO 的釋放。Sanchez-Lozada 等[26]發(fā)現(xiàn)實驗性HUA 在大鼠體內(nèi)引發(fā)了自由基的積累。上述研究均表明，UA 可通過氧化應激途徑致使腎臟損傷。

5 UA 在CKD 進展中的作用

研究表明在腎功能正常的受試者中，HUA 是CKD 發(fā)病的獨立危險因素[27]。在伴有血脂異常的CKD 患者中，HUA 是CKD 進展的獨立危險因素[28]。上述研究均表明HUA 不僅能導致CKD 患者腎小球濾過率下降，而且是其促發(fā)危險因素之一，通過多種分子致病機制引起CKD 的進展。CKD 炎癥狀態(tài)下的病理生理機制是復雜的，涉及到細胞對損傷的反應，導致促炎和促纖維化信號的持續(xù)激活[29，30]。CKD 小鼠模型顯示UA 參與了這些病理生理過程。在殘腎模型中，與正常血源性大鼠相比，HUA 大鼠的血壓和蛋白尿在組織學上與更大的腎小球硬化、間質(zhì)纖維化和血管病變相關(guān)[31，32]。且UA 參與了CKD 早期氧化應激，微炎癥狀態(tài)和脂質(zhì)代謝異常的形成，在CKD 早期引起內(nèi)皮功能障礙，通過加強CKD 早期UA 水平的控制，可以改善血管內(nèi)皮功能，延緩動脈粥樣硬化進程并改善CKD 患者的生活質(zhì)量[33，34]。因此，無癥狀高尿酸可能是通過多種分子致病機制引起CKD 發(fā)生及進展，具體作用機制有待進一步研究。

6 小結(jié)

UA 是人類健康的雙刃劍，根據(jù)周圍環(huán)境的不同，UA 具有抗氧化和促氧化的特性。目前關(guān)于UA對腎臟疾病作用的了解來自于動物實驗研究，這些研究表明UA 經(jīng)炎癥、損傷內(nèi)皮功能、氧化應激、激活RAS、促纖維化等途徑損傷腎臟。需要進一步研究以闡明高血尿酸水平與CKD 進展之間的關(guān)聯(lián)及UA 誘發(fā)CKD 進展的臨界值。