朱立軍 黃進(jìn)宇

自他汀類藥物問世以來，冠心病防治取得重大進(jìn)展，通過強(qiáng)化血脂管理可使主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events,MACE）風(fēng)險(xiǎn)降低25%～35%[1]。然而，采用現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)防治措施使LDL-C達(dá)標(biāo)，血糖和血壓得到控制，心血管病的發(fā)病和事件風(fēng)險(xiǎn)依然存在。一些用于預(yù)測(cè)心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素得到越來越多的關(guān)注。目前已知的冠心病非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素多達(dá)上百種，然而被證實(shí)有明確機(jī)制并通過臨床干預(yù)可獲益的卻不多，針對(duì)這些非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的治療措施進(jìn)展也較緩慢。本文就冠心病非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素干預(yù)治療措施的研究進(jìn)展作一綜述。

1 高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia,HHcy）

血漿同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）水平與冠心病的嚴(yán)重程度正相關(guān)，冠心病患者病變血管支數(shù)和血管狹窄程度隨Hcy水平升高而增加[2]。HHcy增加患者M(jìn)ACE和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]，在后他汀時(shí)代即使將LDL-C控制在低于1.8 mmol/L的理想水平，Hcy仍具有預(yù)測(cè)心臟死亡的能力[4]。Hcy降低一氧化氮（NO）生物利用度，引起內(nèi)皮功能障礙；誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞原癌基因和信使RNA表達(dá)，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖；提高血小板凝血活性并抑制纖溶系統(tǒng)，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。獨(dú)立于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，血清中Hcy水平每升高5 mmol/L，將使MACE風(fēng)險(xiǎn)增加20%左右[5]。

葉酸和B族維生素是治療HHcy的常用藥物，目前大多數(shù)研究認(rèn)為葉酸和B族維生素治療能降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)[6]。Willems等[7]對(duì)計(jì)劃行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)的HHcy患者予以補(bǔ)充維生素B12和葉酸，6個(gè)月后冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒超聲血流速度測(cè)定顯示治療組在輸注乙酰膽堿（acetylcholine,ACh）溶液后冠狀動(dòng)脈血流量（coronary blood flow,CBF）較基線水平增加96%，而接受安慰劑治療的對(duì)照組CBF降低了16%。生理狀態(tài)下ACh誘導(dǎo)一氧化氮合酶（nitric oxide synthasee,NOS）發(fā)揮擴(kuò)血管作用，病理狀態(tài)下則直接激動(dòng)毒蕈堿受體收縮血管平滑肌。Hcy水平升高會(huì)損傷內(nèi)皮功能，血管在Ach作用下表現(xiàn)為收縮，補(bǔ)充葉酸和B族維生素后內(nèi)皮功能改善，冠狀動(dòng)脈血流量增加。曹松臻等[8]報(bào)道心絞痛患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用維生素B6、B12和葉酸片后血漿Hcy水平明顯降低，治療組心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間以及MACE發(fā)生率明顯低于未接受維生素治療的對(duì)照組。

Lee等[9]認(rèn)為補(bǔ)充葉酸和B族維生素可能增加慢性腎功能不全人群的MACE發(fā)生率，但Towfighi等[10]對(duì)上述研究中無腎功能異常者進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)大劑量B族維生素依然能降低老年人的卒中、心肌梗死和死亡風(fēng)險(xiǎn)。年齡、Hcy基線水平、腎功能等因素會(huì)改變降Hcy治療對(duì)個(gè)體心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響，腎功能不全是導(dǎo)致葉酸、B族維生素治療效果不佳的重要原因。隨著人口老齡化進(jìn)展，腎功能不全的發(fā)生率日益增高；由于腎臟排泄功能減退，大約85%的腎功能不全患者會(huì)發(fā)生HHcy[11]。因此如何治療冠心病合并腎功能不全患者的HHcy，以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，是臨床醫(yī)生必須要面對(duì)的難題。

2 高尿酸血癥（hyperuricemia,HUA）

尿酸（uric acid,UA）與冠心病相關(guān)性的研究最早可追溯至20世紀(jì)60年代，是目前普遍認(rèn)可的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之一。薈萃分析顯示HUA增加一般人群的冠心病發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)，血清UA每升高59.5 umol/L，冠心病發(fā)生率和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加20%和9%[12]。Magnoni等[13]對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈光學(xué)相干斷層掃描，發(fā)現(xiàn)高UA組靶血管病變嚴(yán)重，斑塊破裂更常見。UA水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)患者2年內(nèi)心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.41，95%CI：1.26～1.57，P＜0.001），超過國(guó)際參考值上限（357 μmol/L）者與更高的院內(nèi)死亡率相關(guān)[13-14]。

循環(huán)中適宜濃度的UA可保護(hù)血管內(nèi)皮免受氧化應(yīng)激，并作為NO的載體發(fā)揮舒張血管的作用；但是當(dāng)UA水平過高而滲入內(nèi)皮細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)UA會(huì)激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶誘導(dǎo)劇烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，阻礙L-精氨酸的吸收、增強(qiáng)其降解導(dǎo)致NO生物利用度降低、內(nèi)皮功能障礙。細(xì)胞內(nèi)UA還能激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB及有絲分裂原激活蛋白激酶p38，誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1、內(nèi)皮素-1、IL-1及IL-6等炎癥因子的釋放，加重血管炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管收縮[15]。

別嘌呤醇是治療HUA的傳統(tǒng)藥物，近年來其在心血管疾病防治中的價(jià)值也備受關(guān)注。別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，增加NO生成和利用，并能抑制嘌呤分解，增加三磷酸腺苷和氧的局部組織利用率，減少急性缺血事件及缺血再灌注損傷[16]。黃英等[17]對(duì)ACS患者常規(guī)抗缺血治療基礎(chǔ)上加用別嘌呤醇，2年隨訪期間別嘌呤醇組炎癥因子水平和MACE發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組。大劑量別嘌呤醇可改善缺血性心臟病患者的血管內(nèi)皮功能，提高大動(dòng)脈順應(yīng)性，降低左心室收縮末容積，逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，減少M(fèi)ACE和死亡率[18]。然而，大劑量別嘌呤醇的使用可能引起剝脫性皮炎等嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，尤其在亞洲人、黑種人和太平洋島民等種族中，致死性不良反應(yīng)的發(fā)生率更高，很大程度上限制了別嘌呤醇的應(yīng)用[19]。

苯溴馬隆是治療HUA的另一種常用藥物，不同于別嘌呤醇抑制UA生成，它通過促進(jìn)UA排泄發(fā)揮作用。給予痛風(fēng)患者約定日劑量的苯溴馬隆治療能降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)，且療效并不明顯劣于別嘌呤醇（苯溴馬隆HR=0.79，95%CI：0.63～0.97，P＜0.05；別嘌呤醇 HR=0.74，95%CI：0.58～0.94，P＜0.05）[20]。苯溴馬隆的藥物不良反應(yīng)較輕，患者用藥依從性好，在降低冠心病殘余風(fēng)險(xiǎn)方面或許有較好前景，但是目前關(guān)于苯溴馬隆及其他降UA藥物心血管獲益的文獻(xiàn)仍然較少，有待進(jìn)一步研究。

3 維生素D缺乏

維生素D是一種脂溶性的環(huán)戊烷多氫菲類化合物，除了參與調(diào)控鈣磷代謝和骨骼生長(zhǎng)發(fā)育，對(duì)心血管系統(tǒng)也有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)維生素D水平隨冠心病病情加劇而降低，一到三支冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的患者血清維生素D明顯低于無顯著病變者，ACS患者維生素D亦低于穩(wěn)定型心絞痛患者[21]。維生素D缺乏導(dǎo)致p65蛋白表達(dá)增加、SIRT1蛋白表達(dá)下降，增強(qiáng)NF-κB途徑誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展[22]。維生素D還能作用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2/血管緊張素（1-7）/Mas受體軸，抑制血管緊張素Ⅱ生成，缺乏維生素D將導(dǎo)致血壓升高，心肌負(fù)荷加重[23]。按歐洲高血壓指南標(biāo)準(zhǔn)對(duì)成年高血壓患者規(guī)范治療后，維生素D缺乏的人群平均血壓較正常人群要高2.4/3.5 mmHg[24]。

補(bǔ)充維生素D成本低、安全性高，甚至通過增強(qiáng)戶外活動(dòng)和光照即可實(shí)現(xiàn)，口服補(bǔ)充維生素D在臨床中被廣泛用于預(yù)防和治療老年骨質(zhì)疏松。如果補(bǔ)充維生素D能作為冠心病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的手段，將極具推廣性和普適性。早期研究發(fā)現(xiàn)對(duì)維生素D缺乏的患者補(bǔ)充維生素D3能減少粥樣斑塊的形成面積和破裂風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)預(yù)防和改善心肌缺血有利[25]。然而Legarth等[26]報(bào)道分析了14項(xiàng)關(guān)于補(bǔ)充維生素D與心血管獲益的研究，發(fā)現(xiàn)雖然補(bǔ)充維生素D可有效提高血清25羥維生素D水平，但是對(duì)降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)卻顯然不足。其中10項(xiàng)研究中患者M(jìn)ACE和死亡風(fēng)險(xiǎn)沒有降低，內(nèi)皮功能及血脂水平也無明顯改善，剩余4項(xiàng)規(guī)模較小的隨機(jī)對(duì)照研究提示補(bǔ)充維生素D對(duì)冠心病有益。盡管總體上補(bǔ)充維生素D防治冠心病的結(jié)果不甚理想，但是橫向比較各研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病亞組補(bǔ)充維生素D一定程度上能改善血管炎癥反應(yīng)。糖尿病人群普遍存在維生素D缺乏,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示補(bǔ)充維生素D可改善胰島素抵抗和胰島功能障礙，抑制RAS系統(tǒng)過度激活，但臨床中對(duì)2型糖尿病患者補(bǔ)充維生素D是否有益尚無一致意見，需要后續(xù)研究的驗(yàn)證。Wu等[27]使用活性較強(qiáng)的1,25-二羥維生素D3對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)，6個(gè)月后冠狀動(dòng)脈造影SYNTAX評(píng)分降低，超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP）與腎素-血管緊張素活性也明顯下降，攝入高活性的維生素D3而非普通維生素D可能是決定有無心血管獲益的關(guān)鍵，有待進(jìn)一步明確。

4 慢性炎癥反應(yīng)

上世紀(jì)末Ross教授提出冠心病是一種炎癥性疾病，為冠心病發(fā)病機(jī)制的探索提供了全新方向?，F(xiàn)代研究越來越證實(shí)慢性感染、自身免疫紊亂與冠心病發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。

4.1 慢性感染 人巨細(xì)胞病毒（human cytomegalovirus,HCMV）感染與冠心病相關(guān)，這一聯(lián)系在流行病學(xué)、血清學(xué)、分子生物學(xué)上均已得到證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)HCMV-IgM抗體滴度與hs-CRP水平正相關(guān)；巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus,CMV）感染后可長(zhǎng)期潛伏，在宿主免疫力低下時(shí)反復(fù)激活引起亞臨床的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，不斷加重動(dòng)脈壁損傷。CMV感染后轉(zhuǎn)錄合成的某些蛋白干擾宿主正常的脂質(zhì)代謝，引起TC和TG水平增高，并增強(qiáng)清道夫受體啟動(dòng)基因活性，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞對(duì)膽固醇酯的攝取和堆積。盡管目前尚無臨床研究說明抗病毒治療對(duì)人類冠心病的影響，但已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明預(yù)防性使用阿昔洛韋可減少CMV感染所致的心臟移植后動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生；對(duì)已感染CMV的大鼠使用更昔洛韋治療，可抑制病毒復(fù)制，減輕血管炎癥反應(yīng)和粥樣硬化病變進(jìn)展[28]。

4.1.1 幽門螺桿菌（helicobactor pylori,Hp） Hp感染在發(fā)展中國(guó)家非常普遍，成年人的患病率超過80%，發(fā)達(dá)國(guó)家中感染者比例也高達(dá)20%～50%。慢性Hp感染影響維生素B12和葉酸吸收，引起HHcy，并誘導(dǎo)促炎狀態(tài)，刺激炎癥因子、可溶性黏附分子和凝血因子釋放[29-30]。既往對(duì)Hp感染是否與冠心病相關(guān)存在爭(zhēng)議，F(xiàn)ang等[31]對(duì)44項(xiàng)符合條件的研究進(jìn)行薈萃分析，明確了Hp染增加 ACS 風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.03，95%CI：1.66～2.47，P＜0.001）。王建偉等[32]發(fā)現(xiàn)早期根除Hp治療可降低65歲以下消化性潰瘍患者的冠心病發(fā)病率（2.58%比3.35%）和死亡率（2.86%比4.43%）。

4.1.2 丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV） HCV感染是冠心病的潛在危險(xiǎn)因素，隨機(jī)效應(yīng)模型中冠心病患者感染HCV的RR值為1.25，固定效應(yīng)模型中冠心病合并HCV感染的總體OR值為1.94[33]。使用直接抗病毒藥物清除HCV可減少M(fèi)ACE，風(fēng)險(xiǎn)下降程度與 HCV清除率獨(dú)立相關(guān)（OR=4.716，95%CI：1.832～12.138，P＜0.01）[34]。

4.1.3 其他病原體 肺炎支原體、衣原體、牙齦卟啉單胞菌、單純皰疹病毒等引起的慢性感染也與冠心病有關(guān)，這些病原體篩查簡(jiǎn)便，并有相應(yīng)防治措施，然而由于病程長(zhǎng)、癥狀不明顯，極易被忽視。加強(qiáng)對(duì)慢性感染危害的認(rèn)知，提高預(yù)防和治療的積極性，有利于降低冠心病的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 自身免疫性疾病 冠心病在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systematic lupus erythematosis,SLE）等風(fēng)濕性疾病人群中患病率高，發(fā)病年齡小，是引起死亡的重要原因。異常的免疫反應(yīng)導(dǎo)致外周循環(huán)自身抗體滴度增高、局部免疫復(fù)合物沉積，持續(xù)激活全身炎癥反應(yīng)，加劇冠狀動(dòng)脈病變。瑞典學(xué)者Holmqvist等[35]在全國(guó)范圍內(nèi)對(duì)新發(fā)的RA患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)17年的跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)RA患者的ACS發(fā)生率是普通人的1.41倍。而SLE對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化影響更大，患者罹患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)要比普通人高2倍以上（RR=3.39，95%CI：2.15～5.35，P＜0.05）[36]。合并自身免疫性疾病的冠心病患者預(yù)后差，MACE和再次血運(yùn)重建率明顯較普通冠心病患者高[37]。

對(duì)于合并冠心病的自身免疫性疾病患者，在抗風(fēng)濕治療方案中需盡量減少皮質(zhì)類固醇的使用以降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)，而慢作用抗風(fēng)濕藥如甲氨蝶呤、氯喹等則具有心血管保護(hù)作用。最近問世的幾種生物制劑TNF抑制劑、IL-1受體拮抗劑、IL-1β單克隆抗體、CD20單克隆抗體等，除了具有明確的抗風(fēng)濕效果，在降低這類人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)方面也表現(xiàn)出非凡潛力[38]。近期的一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性臨床研究CANTOS研究發(fā)現(xiàn)對(duì)心肌梗死后hs-CRP較高的患者使用小劑量的IL-1β單克隆抗體卡那單抗（Canakinumab）可使炎癥指標(biāo)降低、MACE減少的同時(shí)不良反應(yīng)較少，總體相對(duì)安全[39]。這個(gè)研究結(jié)果甚至提示不合并自身免疫性疾病的人群使用免疫抑制劑進(jìn)行二級(jí)預(yù)防也能帶來心血管獲益，這為冠心病的抗炎治療和消除殘余風(fēng)險(xiǎn)提供了新的思路。

5 纖維蛋白原（fibrinogen,Fib）

血漿高Fib與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的存在和嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，是預(yù)測(cè)患者不良臨床結(jié)局的重要指標(biāo)[40]。作為一種急性期反應(yīng)物，F(xiàn)ib在炎癥狀態(tài)時(shí)迅速增高。高水平的Fib及其代謝產(chǎn)物不僅參與局部血栓形成，還會(huì)增加血液黏稠度，損傷內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，刺激平滑肌細(xì)胞增殖遷移、膠原合成和脂質(zhì)堆積[41]。戒煙、控制體重等生活方式干預(yù)和貝特類藥物可有效降低Fib水平，活血化瘀類中藥在這方面也有一定潛力；蛇毒類制劑、降纖酶等藥物雖然降纖效果明顯，卻因存在出血風(fēng)險(xiǎn)限制了其作為冠心病預(yù)防手段的應(yīng)用。目前關(guān)于Fib究竟是冠心病的病因還是單純的生物標(biāo)志物仍然充滿爭(zhēng)議，需要更多的研究證明降纖治療能否改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后[42]。

6 脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]

Lp（a）是他汀類藥物治療的殘余風(fēng)險(xiǎn)生物標(biāo)志物之一。Lp（a）濃度穩(wěn)定，改善生活方式、他汀及依折麥布等藥物對(duì)降低其濃度無明顯效果。通過胞吞進(jìn)入內(nèi)皮的Lp（a）刺激平滑肌細(xì)胞增殖和泡沫細(xì)胞形成，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞趨化，競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶介導(dǎo)血栓形成。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）抑制劑在降低LDL-C的同時(shí)可使LP（a）下降約30%。脂蛋白血液分離術(shù)是一種特殊的有創(chuàng)性降脂治療技術(shù)，常作為終極手段應(yīng)用于家族性高膽固醇血癥和其他藥物無效的嚴(yán)重冠心病患者。針對(duì)載脂蛋白B和載脂蛋白A的兩種反義寡核苷酸 Mipomersen 和 AKCEA-APO（a）-L 是降低 Lp（a）的新方法，將投入3期臨床研究評(píng)估其對(duì)心血管結(jié)局的影響[43-44]。

7 小結(jié)

冠心病患者M(jìn)ACE發(fā)生率高，即使接受規(guī)范的治療并積極改善生活方式使冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素得到控制，心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)依舊不能消除。非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如HHcy、HUA、維生素D缺乏、慢性炎癥反應(yīng)以及血漿Fib、Lp（a）等與冠心病關(guān)系密切，是預(yù)測(cè)其發(fā)生、發(fā)展及患者長(zhǎng)期預(yù)后的潛在性指標(biāo)。探究改善此類指標(biāo)異常的治療措施，或許可以成為消除冠心病殘余風(fēng)險(xiǎn)的新靶點(diǎn)。