周嘉強(qiáng)

糖尿病是心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍。糖尿病患者中血脂異常很常見，血脂異常往往會加重糖尿病患者CVD風(fēng)險(xiǎn)。而降脂治療可以顯著降低糖尿病患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)。本文就糖尿病患者的血脂譜特點(diǎn)、血脂異常的管理現(xiàn)狀、權(quán)威指南推薦的血脂管理目標(biāo)值以及治療手段作一述評。

1 糖尿病患者血脂異常的特點(diǎn)

糖尿病患者的血脂異常主要表現(xiàn)為TG、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）和游離脂肪酸水平升高，HDL-C水平降低，TC和LDL-C水平正?；蜉p度升高，但小而密LDL-C水平升高，富含TG脂蛋白的載脂蛋白（apo）B100和apoB48水平升高[1]。除了脂質(zhì)數(shù)量和性質(zhì)異常外，還包括脂蛋白代謝動力學(xué)異常，如VLDL1生成增加，VLDL分解代謝減慢，HDL分解代謝加快[2]。糖尿病患者發(fā)生血脂異常的主要原因是由于胰島素作用不足、胰島素抵抗等因素導(dǎo)致VLDL、TG的產(chǎn)生過多和清除缺陷。

2 糖尿病患者血脂管理的現(xiàn)狀

血脂異常在普通人群中較常見，中國成人血脂異常總體患病率高達(dá)40.4%[3]。糖尿病患者中血脂異常發(fā)生率更高。一項(xiàng)納入4 807例40～75歲2型糖尿病患者的多中心研究顯示，67.1%的患者存在血脂異常，而這些患者的知曉率為68.7%，治療率為55.9%；在接受降脂治療的患者中，39.4%LDL-C水平低于2.6 mmol/L；在既往有CVD的患者中，只有15.3%達(dá)到 LDL-C水平 1.8 mmol/L的目標(biāo)值[4]。CCMR-3B研究調(diào)查了全國25 817例門診治療的2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)42%的患者合并血脂異常，其中僅55%接受了調(diào)脂治療；接受治療的患者TC、TG、LDL-C和 HDL-C的達(dá)標(biāo)率分別為36.1%、46.6%、42.9%和71.9%，4項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)標(biāo)的患者比例僅為12%，這一研究反應(yīng)了當(dāng)前我國2型糖尿病患者血脂異常及管理現(xiàn)狀[5]。美國SEARCH研究顯示在血糖控制不佳的青少年2型糖尿病患者中，TC、LDL-C、TG水平升高的比例分別是65%、43%和40%，卻很少有患者接受降脂治療[6]。1型糖尿病患者中血脂異常同樣常見，在年輕成年1型糖尿病患者中有64%合并血脂異常（超過指南推薦的目標(biāo)值），以LDL-C升高為主，血脂異常與血糖控制不佳相關(guān)，在所有符合他汀類藥物治療標(biāo)準(zhǔn)的患者中只有42%接受了藥物治療[7]。因此，糖尿病患者的血脂控制現(xiàn)狀令人擔(dān)憂，亟需規(guī)范管理。

3 糖尿病患者血脂管理的目標(biāo)

糖尿病是CVD重要危險(xiǎn)因素，糖尿病患者通常存在多個CVD危險(xiǎn)因素，包括高血糖、高血壓、腎病、吸煙以及血脂異常等，因而很難對每個危險(xiǎn)因素在總體CVD危險(xiǎn)因素中所占的比例進(jìn)行區(qū)分，但是在英國前瞻性糖尿病研究的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素分析中，LDL-C是CVD的最強(qiáng)預(yù)測因子[8]，臨床試驗(yàn)證實(shí)降低LDL-C水平比治療其他危險(xiǎn)因素能更大程度地降低CVD風(fēng)險(xiǎn)[9]。近年研究發(fā)現(xiàn)LDL-C水平下降越大，CVD風(fēng)險(xiǎn)降低就越明顯，這種益處取決于LDL-C的絕對降低和基線動脈粥樣硬化性心血管?。╝therosclerotic cardiovascular disease,ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此，LDL-C 是糖尿病患者降脂治療的首要目標(biāo)。隨著新證據(jù)不斷涌現(xiàn)，“LDL-C低一些更好”的觀點(diǎn)逐漸被學(xué)者們所接受。近兩年新指南普遍更新了LDL-C目標(biāo)值，但是不同指南之間仍略有不同。糖尿病患者血脂管理的次要目標(biāo)是非HDL-C（即TC減去HDL-C）水平達(dá)標(biāo)，非HDL-C包含所有致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒中的膽固醇，更能反映CVD的風(fēng)險(xiǎn)情況，其目標(biāo)值是LDL-C目標(biāo)值+0.8 mmol/L；血脂管理的其他目標(biāo)是TG＜1.7 mmol/L；但若他汀治療前TG＞5.6 mmol/L，首選降TG藥物（如貝特類或高純度魚油），以減少發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

2020版中國2型糖尿病防治指南建議按ASCVD風(fēng)險(xiǎn)等級分為極高危和高危，LDL-C的目標(biāo)值分別是＜1.8 mmol/L和＜2.6 mmol/L，起始宜應(yīng)用中等強(qiáng)度他汀，根據(jù)個體調(diào)脂療效和耐受情況調(diào)整劑量，若膽固醇水平不能達(dá)標(biāo)，可聯(lián)合使用依折麥布；對于極高?；颊?，若他汀聯(lián)合依折麥布治療4～6周仍不達(dá)標(biāo)，可加用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑；如果現(xiàn)有調(diào)脂藥物規(guī)范治療3個月后，LDL-C仍不能降至所需目標(biāo)值，則可考慮將LDL-C降低50%以上作為替代目標(biāo)；LDL-C達(dá)標(biāo)后，若TG仍高，可在他汀基礎(chǔ)上加用降低TG藥物（如貝特類）[10]。

2020年12月美國內(nèi)分泌學(xué)會發(fā)布了內(nèi)分泌疾病患者血脂管理的臨床實(shí)踐指南，該指南指出，對于伴有其他心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者，治療目標(biāo)是LDL-C＜1.8 mmol/L，治療方式為他汀類藥物聯(lián)合生活方式改變，其中伴有ASCVD、ASCVD危險(xiǎn)因素或風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素的患者，應(yīng)采用高強(qiáng)度的他汀治療；對于合并ASCVD或多重危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者LDL-C目標(biāo)值＜1.4 mmol/L；對于伴有2種危險(xiǎn)因素或風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素的2型糖尿病患者，LDL-C經(jīng)他汀類藥物治療達(dá)標(biāo)后，TG仍＞1.7 mmol/L，加用二十碳五烯酸乙酯，以降低CVD風(fēng)險(xiǎn)，無法使用二十碳五烯酸乙酯者可以考慮使用非諾貝特等貝特類藥物；對于伴有1～4期慢性腎病的2型糖尿病患者，無論CVD風(fēng)險(xiǎn)如何，建議他汀類藥物治療；對于伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變的2型糖尿病患者，建議他汀類藥物聯(lián)合貝特類藥物，以減少視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。對于1型糖尿病患者的血脂管理，該指南建議伴有以下情況者，無論CVD風(fēng)險(xiǎn)如何，建議啟動他汀類藥物治療，以降低 CVD風(fēng)險(xiǎn)：（1）年齡≥40歲，或糖尿病病程＞20年；（2）已有微血管并發(fā)癥；（3）合并 1～4期慢性腎?。唬?）肥胖或高 TG和低HLD-C 患者[9]。

2020年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會和美國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)院關(guān)于血脂異常管理和心血管疾病預(yù)防的共識聲明中建議根據(jù)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)分層制定個體化血脂控制目標(biāo)，極高危（糖尿病合并明確ASCVD）患者，LDL-C＜1.4 mmol/L；很高危（糖尿病合并1個以上主要CVD危險(xiǎn)因素）患者，LDL-C＜1.8 mmol/L；高危（糖尿病不合并其他危險(xiǎn)因素）患者，LDL-C＜2.6 mmol/L[11]。

2021年美國糖尿病學(xué)會糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)血脂管理作如下建議，分別進(jìn)行一級和二級預(yù)防，對于40～75歲無ASCVD的糖尿病患者，除生活方式治療外，還應(yīng)使用中等強(qiáng)度的他汀類藥物治療；對于20～39歲且伴有其他ASCVD危險(xiǎn)因素的糖尿病患者，除了生活方式治療外，建議啟動他汀類藥物治療；對于高風(fēng)險(xiǎn)糖尿病患者，尤其是具有多種ASCVD危險(xiǎn)因素或年齡在50～70歲的患者，建議采用高強(qiáng)度他汀類藥物治療；對于10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)在20%以上的糖尿病患者，建議在最大耐受劑量他汀類藥物治療基礎(chǔ)上增加依折麥布，使LDL-C水平下降50%以上；對于所有年齡段的糖尿病和ASCVD患者，應(yīng)在生活方式治療基礎(chǔ)上加用高強(qiáng)度他汀類藥物治療，其中危險(xiǎn)分層極高?；颊?，如果使用最大耐受劑量他汀類藥物后LDL-C≥1.8 mmol/L，建議增加其他降低LDL藥物（如依折麥布或PCSK9抑制劑）；年齡＞75歲，已經(jīng)接受他汀類藥物治療的糖尿病患者，建議繼續(xù)他汀類藥物治療，未接受他汀類藥物治療的糖尿病患者，在評估潛在的獲益和風(fēng)險(xiǎn)后，可以考慮開始他汀類藥物治療[12]。

2021年歐洲心血管學(xué)會心血管疾病預(yù)防臨床實(shí)踐指南對膽固醇的管理提出了更為積極且嚴(yán)格的推薦建議，極高危（合并ASCVD或其他嚴(yán)重靶器官損害）的2型糖尿病患者，應(yīng)強(qiáng)化降膽固醇治療，推薦將LDL-C較基線水平降低50%以上且LDL-C達(dá)到＜1.4 mmol/L；CVD風(fēng)險(xiǎn)高危的年齡＞40歲的2型糖尿病患者應(yīng)將LDL-C降低50%以上且LDL-C＜1.8 mmol/L；年齡≤40歲，合并靶器官損害和（或）LDL-C＞2.6 mmol/L的1型或2型糖尿病患者，可考慮使用他汀類藥物治療[13]。

2021年國家衛(wèi)生健康委員會能力建設(shè)和繼續(xù)教育中心發(fā)布糖尿病患者合并心血管疾病診治專家共識，建議按ASCVD危險(xiǎn)分為極高危、高危和中危，LDL-C控制目標(biāo)與歐洲心血管學(xué)會推薦的目標(biāo)值相同，但同時(shí)強(qiáng)調(diào)非HDL-C水平達(dá)標(biāo)[14]。

4 糖尿病患者血脂管理的手段

所有糖尿病合并血脂異?；颊呔鶓?yīng)進(jìn)行生活方式干預(yù)，并貫穿糖尿病治療的全過程。生活方式干預(yù)包括飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整，如減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入、控制碳水化合物的攝入量、適當(dāng)增加可溶性膳食纖維等；降低體重；規(guī)律運(yùn)動，每周150～300 min中等強(qiáng)度體力活動；改善睡眠質(zhì)量，每晚6～8 h睡眠時(shí)間；戒煙等。

糖尿病患者接受降糖治療后血脂異常會得到部分改善。起始胰島素治療能導(dǎo)致TG下降；二甲雙胍也能降低TG，和輕微改善HDL-C；胰高血糖素樣肽-1受體激動劑和噻唑烷二酮類藥物可以改善脂質(zhì)譜；鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑可能輕微升高LDL-C水平；磺脲類、格列奈類、DPP-4抑制劑、α-糖苷酶抑制劑通常對血脂無影響[9]。

目前糖尿病患者常用的調(diào)脂藥物包括：他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、PCSK9抑制劑、貝特類藥物等。

4.1 他汀類藥物 他汀類藥物也稱羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可競爭性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過程中限速酶的活性，從而阻斷膽固醇的生成，繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血漿LDL分解代謝，還可抑制VLDL的合成。他汀類藥物是具有充分隨機(jī)對照研究證據(jù)能夠顯著改善患者預(yù)后的調(diào)脂藥物。對于絕大多數(shù)2型糖尿病患者，中等強(qiáng)度他汀類藥物治療可使LDL-C水平降低30%～50%[9]。國家糖尿病和代謝紊亂研究表明，中國居民的平均LDLC水平為2.68 mmol/L，明顯低于歐美國家[15]。因此，大多數(shù)中國患者經(jīng)過中等強(qiáng)度他汀類藥物治療即可使LDL-C達(dá)標(biāo)。此外，中國患者對于高強(qiáng)度他汀類藥物治療的耐受性較差，發(fā)生肝毒性、肌肉毒性的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于歐美患者[16]。因此，推薦中等強(qiáng)度他汀類藥物起始治療是適于我國多數(shù)糖尿病合并血脂異常的患者。

他汀類藥物總體耐受性良好，不良反應(yīng)多見于接受大劑量他汀類藥物治療者[17]。他汀類藥物引起的肝功能受損主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，呈劑量依賴性。當(dāng)血清ALT或AST升高小于正常值上限的2.5倍時(shí)，總膽紅素正常，可觀察，無需調(diào)整劑量；當(dāng)血清ALT或AST升高到正常值上限2.5～3.0倍時(shí)，可減量；當(dāng)血清ALT或AST升高超過正常值上限3倍以上時(shí)，應(yīng)停藥；失代償肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀治療的禁忌證。他汀類藥物相關(guān)的肌肉不良反應(yīng)包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。橫紋肌溶解很罕見，一旦發(fā)生，必須停止他汀類藥物治療，必要時(shí)住院進(jìn)行靜脈內(nèi)水化治療。影響他汀相關(guān)肌病的因素：女性，年齡＞65歲，身體瘦弱，個人或家族肌病史，控制不良的甲狀腺功能減退癥，維生素D不足，使用能提高他汀類藥物和（或）其活性代謝物水平的藥物[13]。

4.2 膽固醇吸收抑制劑依折麥布 膽固醇吸收抑制劑依折麥布可通過抑制小腸上段的尼曼匹克C1樣蛋白1活性，降低LDL-C水平約20%。IMPROVE-IT研究顯示，依折麥布聯(lián)合他汀治療可以進(jìn)一步降低主要CVD終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，且安全性良好，該試驗(yàn)納入了18 144例急性冠脈綜合征患者，其中4 933例（27.2%）患者患有糖尿病，在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上，使用依折麥布將LDL-C水平從1.8 mmol/L降低到1.4 mmol/L 7年，約減少7%主要不良心血管事件；亞組分析顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的獲益更顯著[18-19]。目前多數(shù)指南建議依折麥布作為他汀類藥物不耐受或他汀類藥物單藥治療LDL-C不達(dá)標(biāo)時(shí)的二線用藥。

4.3 PCSK9抑制劑 PCSK9抑制劑是一類新型的降膽固醇藥物，通過阻斷PSCK9與LDL受體結(jié)合，使LDL受體的降解減少，增加LDL受體在肝細(xì)胞表面與LDL結(jié)合的機(jī)會，從而增加LDL的清除速度，降低LDL-C水平。FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究分別在他汀類藥物最大耐受劑量基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑evolocumab和alirocumab，在高危ASCVD患者中平均下降LDL-C水平36%到59%，顯著降低主要不良心血管事件，并與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)，且安全性和耐受性良好[20-21]。

4.4 貝特類藥物 貝特類藥物亦稱苯氧芳酸類藥物，通過激動過氧化物酶增生體活化受體α，增加脂蛋白脂酶和載脂蛋白AⅠ和載脂蛋白AⅡ的表達(dá)，發(fā)揮降低TG水平、升高HDL-C水平的作用。經(jīng)過中等強(qiáng)度的他汀類藥物治療后非HDL-C仍不達(dá)標(biāo)者，特別是TG≥2.3 mmol/L者，可在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上加用貝特類藥物，如非諾貝特、苯扎貝特或高純度魚油[10]。此類藥物的常見不良反應(yīng)為消化不良、膽石癥等，也可引起肝轉(zhuǎn)氨酶升高和肌病，聯(lián)合使用他汀類和貝特類藥物有可能會增加肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此在老年、嚴(yán)重肝腎疾病、甲狀腺功能減退等特殊情況者，應(yīng)慎用他汀類聯(lián)合貝特類藥物，并嚴(yán)密監(jiān)測和隨訪，一旦出現(xiàn)異常，及時(shí)停藥。

5 小結(jié)與展望

越來越多證據(jù)表明他汀類藥物治療可以減少不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，他汀類藥物基礎(chǔ)上加用依折麥布或PCSK9抑制劑可以進(jìn)一步降低LDL-C水平，減少不良心血管事件。但是新型降脂藥在中國人群中心血管獲益的證據(jù)還不多，中國人群對大劑量他汀類藥物的耐受性較差，因此，對于糖尿病合并血脂異?；颊呓ㄗh起始中等強(qiáng)度他汀類藥物治療，應(yīng)根據(jù)個體化LDL-C目標(biāo)值調(diào)整藥物劑量和治療方案。隨著新型降脂藥在中國人群中的數(shù)據(jù)不斷增多以及價(jià)格的下調(diào)，他汀類藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布和（或）PCSK9抑制劑的降脂方案在糖尿病患者血脂管理中將越來越普遍。