張嬋萍 胡婧 謝杏芝 陳濤

食管因胃內(nèi)容物反流造成炎癥性改變稱為反流性食管炎（reflue esophagitis,RE），內(nèi)鏡下可見食管黏膜潰瘍、糜爛，患者常以胃灼痛、反酸、燒心等為主要表現(xiàn)，發(fā)病率可達(dá)10%左右，且該病病情遷延易反復(fù)，若早期不能得到有效治療，可直接誘發(fā)食管穿孔、出血等并發(fā)癥[1-2]。目前質(zhì)子泵抑制劑是治療RE的一線用藥，質(zhì)子泵抑制劑主要通過降低反流物中胃酸酸度從而減輕反流物對食管的刺激，并據(jù)此緩解臨床癥狀[3]。新一代的質(zhì)子泵抑制劑——艾司奧美拉唑，相比其他的抑制劑抑酸作用更顯著、持久[4]；莫沙必利是5-羥色胺受體激動劑，利于促進(jìn)內(nèi)源性乙酰膽堿酯酶生成，加速胃排空[5]。但值得注意的是單一的促胃動力或抑酸藥物并不能達(dá)到改善RE患者臨床癥狀的理想狀態(tài)，由此考慮能否將艾司奧美拉唑與莫沙必利聯(lián)合用于RE患者的治療中，而目前臨床上有關(guān)此兩藥聯(lián)合治療RE的研究并不多見，因此本研究探討艾司奧美拉唑聯(lián)合莫沙必利治療RE效果及對血清降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、IL-4及IL-17的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020年1月至2021年2月浙江新安國際醫(yī)院門診治療的RE患者110例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組55例和單一組55例，其中聯(lián)合組男 35 例，女 20 例；年齡 34～60（48.11±3.07）歲；病程3～40（23.61±2.20）個月。單一組男32例，女23例；年齡 34～62（48.25±3.15）歲；病程 2～38（23.45±2.15）個月。兩組患者上述基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）RE符合《胃食管反流病治療共識意見》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床胃鏡檢查確診；（2）均為初次患?。唬?）入組前均未接受過相關(guān)治療；（4）入組前無抑郁、焦慮等精神疾病用藥史。排除條件：（1）合并代謝系統(tǒng)等疾病患者；（2）重要臟器功能如心、肝、腎受損患者；（3）合并惡性腫瘤疾病患者；（4）合并長期服用促胃腸動力藥物患者；（5）易過敏體質(zhì)患者；（6）妊娠及哺乳期者；（7）既往合并胃食管和十二指腸手術(shù)患者；（8）合并精神疾患影響研究順利進(jìn)行患者。

1.3 服藥 聯(lián)合組患者餐前30 min口服艾司奧美拉唑腸溶膠囊（重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，批號：20191225，規(guī)格：20 mg×7 粒），20 mg/次，2 次/d；枸櫞酸莫沙必利膠囊（上海新黃河制藥有限公司，批號：20191226，規(guī)格：5 mg×36 粒），5 mg/次，3 次/d。單一組患者僅餐前口服艾司奧美拉唑腸溶膠囊20 mg/次，2次/d。治療期間應(yīng)囑兩組患者戒煙、酒、濃茶、辛辣刺激食物等，禁止使用非甾醇類抗炎藥，確保充足睡眠，治療周期為8周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 治療效果 治療8周結(jié)束時，依據(jù)Savary-Miller標(biāo)準(zhǔn)[7]聯(lián)合內(nèi)鏡下表現(xiàn)進(jìn)行評估，其中顯效：內(nèi)鏡下食管黏膜水腫、潰瘍等癥狀基本消失或改善≥2級；有效：治療后內(nèi)鏡下表現(xiàn)改善≥1級；無效：相較于治療前，內(nèi)鏡下無明顯改變或加重。有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 胃泌素、胃動素及CGRP水平檢測 分別于治療前、治療結(jié)束時采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，采用放射免疫法檢測胃泌素、胃動素水平，采用化學(xué)放光發(fā)檢測血清CGRP水平。

1.4.3 IL-17、IL-23、IL-4水平檢測 分別于治療前、治療結(jié)束時采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫法檢測血清IL-17、IL-23、IL-4水平。

1.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 比較兩組患者治療期間頭暈、腹瀉、乏力情況等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4.5 復(fù)發(fā)情況 兩組患者治療結(jié)束時及結(jié)束后4周均進(jìn)行反流性疾病問卷調(diào)查，若反流性疾病問卷計分高于治療結(jié)束時計分，則視為復(fù)發(fā)，若無變化則為未復(fù)發(fā)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 聯(lián)合組治療有效率明顯高于單一組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組患者胃泌素、胃動素及CGRP水平比較 兩組患者治療前胃泌素、胃動素、CGRP水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療結(jié)束時，與單一組相比，聯(lián)合組患者胃泌素、胃動素水平均為高，CGRP水平為低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；治療結(jié)束時兩組患者胃泌素、胃動素、CGRP水平與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。見表2。

表2 兩組患者胃泌素、胃動素及CGRP水平比較（pg/ml）

2.3 兩組患者IL-17、IL-23、IL-4水平比較 兩組患者治療前IL-17、IL-23、IL-4水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療結(jié)束時，與單一組相比，聯(lián)合組患者血清IL-17、IL-23、IL-4水平均為低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；治療結(jié)束時兩組患者IL-17、IL-23、IL-4水平與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＜0.01）。見表 3。

表3 兩組患者IL-17、IL-23、IL-4水平比較（pg/ml）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。2.5 兩組患者復(fù)發(fā)率比較 聯(lián)合組復(fù)發(fā)率[3.64%（2/55）]低于單一組[18.18%（10/55）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.986，P＜0.05）。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

RE病理機(jī)制尚未完全明確，研究多認(rèn)為RE發(fā)生、發(fā)展與食管黏膜抗反流屏障、抗反流屏障被破壞具有相關(guān)性，胃酸、膽汁內(nèi)非結(jié)合膽鹽等對食管造成的刺激有關(guān)，臨床治療主要以抑酸、促進(jìn)胃排空，減少治療后復(fù)發(fā)為主要目的[8-9]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療有效率明顯高于單一組，且治療后復(fù)發(fā)率明顯低于單一組，表明艾司奧美拉唑與莫沙必利聯(lián)合治療RE患者臨床療效顯著，利于降低治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險。艾司奧美拉唑?qū)儆趭W美拉唑的左旋光學(xué)異構(gòu)體，主要代謝酶CYP3A4、CYP2C19在壁細(xì)胞泌酸微血管中被激活，H+/K+-ATP酶被抑制，可在短時間內(nèi)提高胃內(nèi)酸堿度，抑制胃酸分泌，血藥濃度高，半衰期長，安全性與特異性均較理想[10]。但需要注意的是，雖有大量研究證實(shí)，艾司奧美拉唑?qū)Ω纳芌E患者臨床癥狀、促進(jìn)胃黏膜修復(fù)方面療效顯著[11]，但其在加速胃動力方面療效欠缺，因此若僅依賴單純艾司奧美拉唑治療RE，往往效果難達(dá)理想，故在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合促進(jìn)胃動力的藥物十分有必要[12]。莫沙必利屬于新型促胃腸動力藥物，其作用主要體現(xiàn)在：刺激副交感神經(jīng)末梢，增加乙酰膽堿分泌量，增強(qiáng)胃蠕動，加速胃排空；增強(qiáng)胃腸道協(xié)調(diào)性與動力，抑制胃內(nèi)容物反流刺激食管黏膜，在增加食管括約肌張力同時，縮短食管酸暴露時間[13-14]。本研究結(jié)果還顯示，與單一組相比，聯(lián)合組患者血清胃泌素、胃動素水平較高，CGRP、IL-17、IL-23、IL-4 水平較低，表明艾司奧美拉唑與莫沙必利聯(lián)合治療RE利于降低炎癥因子等血清指標(biāo)。研究顯示，炎癥因子是引起RE的重要因素，其也是藥物治療RE的重要切入點(diǎn)，IL-23與IL-17均屬于促炎因子，IL-17是由促炎Th17細(xì)胞分泌的可溶性因子，激活炎癥因子IL-16與TNF-α之間的級聯(lián)式[15-16]。IL-4由單核細(xì)胞與活化的T細(xì)胞分泌，其在T細(xì)胞B細(xì)胞分化、增殖及免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮舉足輕重的地位，IL-4可抑制細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)向Th1偏移誘發(fā)的排斥、炎癥型疾病，IL-4水平下降提示抑炎作用下降，機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)下降，易誘發(fā)疾病并加速疾病進(jìn)展[17]。CGRP存在于中樞、外周系統(tǒng)中的血管神經(jīng)纖維內(nèi)，與內(nèi)臟感覺敏感性聯(lián)系緊密，胃腸激素紊亂，食管下端括約肌壓下降，胃酸反流入食管，刺激食管黏膜的同時，對食管神經(jīng)末梢也形成刺激，CGRP釋放增多，使得食管黏膜對酸性刺激的敏感性增強(qiáng)，導(dǎo)致RE患者胃灼痛感增強(qiáng)[18]。胃泌素、胃動素均可通過刺激胃腸道細(xì)胞分泌作用，介導(dǎo)胃腸收縮，促進(jìn)胃排空，其中胃泌素特異性結(jié)合乙酰膽堿及其受體后，激活H+/K+-ATP酶，促進(jìn)H+釋放，最終誘發(fā)并加重RE[19-20]。本研究結(jié)果還顯示兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示艾司奧美拉唑與莫沙必利聯(lián)合治療RE，安全性尚可，可在臨床治療中推廣開展。但本研究納入樣本量較少，研究結(jié)論的可信度還需臨床開展大樣本研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，艾司奧美拉唑與莫沙必利聯(lián)合治療RE有利于降低炎癥因子，改善相關(guān)血清指標(biāo)，療效顯著，治療后復(fù)發(fā)率低，且安全性尚可。