馮瑩 任斐

在過去的5年中，耐藥結(jié)核病診斷和管理發(fā)生了重大變化。作為結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，2019年11月，南非國(guó)家衛(wèi)生部發(fā)布了《利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)臨床管理指南》(簡(jiǎn)稱“南非指南”)[1]，有許多特點(diǎn)值得關(guān)注，如對(duì)療程選擇、藥品組成和監(jiān)測(cè)、預(yù)防治療等方面提出了新的意見。筆者將“南非指南”重要內(nèi)容進(jìn)行解讀，并與我國(guó)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年)》(簡(jiǎn)稱“中國(guó)指南”)[2]中關(guān)于RR-TB的內(nèi)容進(jìn)行對(duì)比，以便更好地了解國(guó)內(nèi)外RR-TB治療現(xiàn)狀及未來方向，擴(kuò)寬思路，提高RR-TB 臨床診治能力。

一、RR-TB抗結(jié)核短療程方案制訂

在保證或提高治療成功率的前提下，制定并優(yōu)化縮短療程的化療方案成為國(guó)內(nèi)外關(guān)注和研究的熱點(diǎn)[3-5]?！澳戏侵改稀闭J(rèn)為，符合以下條件的患者均可納入短療程方案治療：(1)既往未使用二線抗結(jié)核藥品，或使用時(shí)間不超過1個(gè)月；(2)沒有證據(jù)表明對(duì)氟喹諾酮類(FQs)、二線注射類抗結(jié)核藥品、貝達(dá)喹啉(Bdq)、利奈唑胺(Lzd)、氯法齊明(Cfz)耐藥；(3)異煙肼(INH)基因突變只存在一種(inhA或katG)或?qū)NH敏感；(4)對(duì)二線抗結(jié)核藥品耐藥的RR-TB患者無接觸史；(5)無肺外RR-TB(即腦膜炎、心包炎、骨關(guān)節(jié)病、腹部疾病)或病灶廣泛的肺RR-TB(3個(gè)以上肺葉有明顯纖維化、瘢痕形成或存在雙肺病變或空洞)?！澳戏侵改稀钡募{入標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為孕婦、≥6歲兒童、HIV 陽性患者(無論CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)如何)，如果符合上述入組標(biāo)準(zhǔn)，也均可接受短療程方案治療。但“中國(guó)指南”中短療程方案入組標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格，把妊娠、并發(fā)HIV感染的肺外結(jié)核并發(fā)器官系統(tǒng)功能不全等不能應(yīng)用方案中藥品的患者排除在外，與WHO相關(guān)指南一致，這是因?yàn)椋?1)在妊娠期間使用特定抗結(jié)核藥品引起的不良反應(yīng)需要更多更有說服力的證據(jù)，采用個(gè)性化的長(zhǎng)療程方案可以建立更好的安全性；(2)因藥物不良反應(yīng)或藥品相互作用產(chǎn)生的并發(fā)癥而導(dǎo)致方案改變的相關(guān)數(shù)據(jù)不足；(3)沒有數(shù)據(jù)可證明短療程方案對(duì)病灶廣泛的結(jié)核病或肺外結(jié)核患者的影響[6]。說明我國(guó)對(duì)于短療程方案適用人群的審慎態(tài)度，應(yīng)根據(jù)我國(guó)研究數(shù)據(jù)，制訂符合我國(guó)國(guó)情的指南。

“南非指南”短療程方案中推薦藥品包括：Bdq、Lzd、Cfz、左氧氟沙星(Lfx)、大劑量異煙肼(high-dose isoniazid，hdINH)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB)。該方案的制定基于2017年以來南非國(guó)內(nèi)電子抗藥性肺結(jié)核登記冊(cè)(electronic drug-resistant tuberculosis register，EDRWeb)的程序化數(shù)據(jù)。而在我國(guó)，兼顧藥品可及性和患者經(jīng)濟(jì)承受能力，“中國(guó)指南”推薦方案中并不包括Bdq和Lzd，我國(guó)短療程方案中推薦藥品包括：莫西沙星(Mfx)、Cfz、EMB、PZA、hdINH、丙硫異煙胺(Pto)、阿米卡星(Am)。在藥品組成上，“南非指南”舍棄了Pto和Am，選擇了Bdq及Lzd。從理論上，該方案根據(jù)WHO相關(guān)指南的原則選藥，療效更優(yōu)，但該方案費(fèi)用更高，對(duì)于中低收入國(guó)家廣泛應(yīng)用并不現(xiàn)實(shí)，而Pto、Am多年來在我國(guó)普遍使用，并經(jīng)證實(shí)療效可靠，且價(jià)格便宜，更適合我國(guó)國(guó)情，在一段時(shí)間內(nèi)，仍將是我國(guó)耐藥結(jié)核病治療方案的重要組成部分[7]。

在治療療程上，兩個(gè)指南推薦的短療程方案治療均為9個(gè)月，必要時(shí)可延長(zhǎng)至11個(gè)月。“南非指南”推薦的方案為4～6 Bdq-Lzd-Cfz-Lfx-hdINH-PZA-EMB/5 Lfx-Cfz-PZA-EMB(其中Lzd只使用2個(gè)月，Bdq至少6個(gè)月，具體根據(jù)治療結(jié)果而定，若治療4個(gè)月后痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)仍為陽性，則繼續(xù)使用hdINH至滿6個(gè)月，同時(shí)需積極排查痰菌未陰轉(zhuǎn)的原因)。該指南強(qiáng)調(diào)，在短療程方案治療中若中途停用PZA或EMB，則無需引入新的藥品，若同時(shí)停用PZA和EMB，則可適當(dāng)延長(zhǎng)Bdq、Lzd的使用時(shí)間，若需要停用方案中的其他藥品，則應(yīng)轉(zhuǎn)為長(zhǎng)療程方案治療。所有不符合短療程治療標(biāo)準(zhǔn)的RR-TB患者均納入長(zhǎng)療程治療。“中國(guó)指南”推薦的方案為4～6Am-Mfx-Pto-Cfz-PZA-hdINH-EMB/5Mfx-Cfz-PZA-EMB，這與WHO推薦的方案一致。與“南非指南”不同的是，“中國(guó)指南”認(rèn)為，一旦患者出現(xiàn)新的耐藥或需要停用方案中的任何藥品，均應(yīng)轉(zhuǎn)入長(zhǎng)療程方案治療。

Liu等[8]報(bào)道在我國(guó)56.3%的MDR-TB患者既往接受過一線抗結(jié)核藥品治療，這表明許多患者已經(jīng)暴露于PZA和EMB，并且很可能對(duì)這兩種藥品產(chǎn)生抗藥性，這些患者可能不適合短療程方案治療。因此可能只有少數(shù)RR-TB患者能從含hdINH的短療程方案治療中獲益。

二、RR-TB抗結(jié)核長(zhǎng)療程方案的制訂

兩國(guó)指南均認(rèn)為所有不符合短療程治療標(biāo)準(zhǔn)的RR-TB患者應(yīng)納入長(zhǎng)療程治療。

“南非指南”對(duì)長(zhǎng)療程方案制訂更為細(xì)化。對(duì)于≥6歲的兒童及成人：(1)無中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)感染的RR-TB患者：①對(duì)FQs敏感：6Bdq-Lzd-Lfx-Cfz-特立齊酮(Terizidone，Trd)/12Lfx-Cfz-Trd(如果存在Trd使用禁忌證，或?qū)rd不耐受，則無需替代Trd，除非既往使用過二線抗結(jié)核藥品或存在廣泛部位的結(jié)核病)；②對(duì)FQs耐藥：6Bdq-Lzd-德拉馬尼(Dlm)-Cfz-Trd/12Cfz-Trd-[Lzd/Bdq和(或)Dlm](如果病灶廣泛，或者存在并發(fā)癥，在繼續(xù)期可選用4種藥品)。(2)CNS感染的RR-TB患者：12Bdq-Lzd-Dlm-Lfx-Cfz-Trd-PZA-[hdINH或Eto(取決于INH突變基因)]/6Lfx-Cfz-Trd-PZA-[hdINH或Eto(取決于INH突變基因)]。對(duì)于<6歲患兒的治療應(yīng)個(gè)體化，療程取決于疾病的部位及嚴(yán)重程度，以及疾病的臨床進(jìn)展。非重癥患兒可接受9～15個(gè)月的治療，重癥患兒則需要接受12～18個(gè)月的治療(2019年WHO將未滿15歲兒童重癥定義為“胸部X線顯示有空洞或雙肺病變或除淋巴結(jié)腫大以外的肺外疾病”)。兒童長(zhǎng)療程治療方案并沒有明確的強(qiáng)化期和繼續(xù)期，方案中至少包括4種有效藥品，對(duì)于重癥兒童，在治療最初幾個(gè)月中添加第5種藥品。所有藥品原則上在整個(gè)治療過程中持續(xù)使用，除非因不良反應(yīng)及無法耐受而停用：(1)FQs敏感，且無CNS感染：①3～6歲：Lfx-Lzd-Cfz-Trd-[Dlm或?qū)Π被畻钏?PAS)]；②<3歲：Lfx-Lzd-Cfz-Trd-[PAS 或Eto/hdINH(取決于INH突變基因)]。(2)對(duì)FQs耐藥：①3～6歲：Lzd-Cfz-Trd-Dlm-[PAS或Eto]；②<3歲：Lzd-Cfz-Trd-Dlm-[PAS和(或)Eto/hdINH(取決于INH突變基因)]。(3)CNS感染的RR-TB：Lfx-Lzd-Trd-Dlm-[Eto/hdINH(取決于INH突變基因)]-PZA。

“中國(guó)指南”長(zhǎng)療程方案藥品選擇更為個(gè)體化，并無年齡及病變部位區(qū)分：(1)對(duì)FQs敏感: ①6 Lfx(Mfx)-Bdq(Lzd)-Cfz-環(huán)絲氨酸(Cs)-Z(E，Pto)/12 ～14Lfx(Mfx)-Cfz-Cs-Z(E，Pto)；②6Mfx(Lfx)-Cfz-Cs-Am[卷曲霉素(Cm)]-Pto(EMB，PZA)/12 ～14Mfx(Lfx)-Cfz-Cs-Am(Cm)-Pto(EMB，PZA)。(2)對(duì)FQs耐藥：①6Bdq-Lzd-Cfz-Cs-PZA(Pto)/14～18Lzd-Cfz-Cs-PZA(Pto)；②6Lzd(Bdq)-Cfz-Cs-Am(Cm)-PZA-Pto/14～18Cfz-Cs-PZA-Pto。值得注意的是“中國(guó)指南”推薦方案中保留了針劑，但“南非指南”中明確強(qiáng)調(diào)了由于聽力損失等不良反應(yīng)，務(wù)必對(duì)兒童采取無針劑療法。雖然國(guó)際上認(rèn)為hdINH與治療MDR-TB患者治療成功率密切相關(guān)[9-10]，但我國(guó)學(xué)者認(rèn)為，hdINH與PZA、Pto長(zhǎng)期共用可能影響患者的依從性和安全性，故“中國(guó)指南”長(zhǎng)療程方案中并不推薦hdINH。另外，WHO推薦Dlm治療≥3歲兒童及成人，“南非指南”方案制訂中遵循了這一原則，但因Dlm在我國(guó)使用數(shù)據(jù)有限，該藥并未納入我國(guó)推薦方案。

三、RR-TB抗結(jié)核治療的選藥依據(jù)

“南非指南”和“中國(guó)指南”均根據(jù)WHO相關(guān)指南的原則結(jié)合本國(guó)實(shí)際情況進(jìn)行編寫，其推薦藥品類似，但在一些細(xì)節(jié)上仍有不同。

“南非指南”認(rèn)為Bqd、Cfz、Mfx合用會(huì)加大心臟毒性，影響QT間期，所以選擇使用Lfx而不是Mfx。另外，認(rèn)為針劑發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是聽力損害和腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)大于改善治療效果的收益，所以棄用。Pto不良反應(yīng)較多，胃腸耐藥性差，且如果存在inhA突變，則使用Pto無法組成有效抗結(jié)核方案，故Pto也并未納入該國(guó)RR-TB治療推薦方案。但是，由于我國(guó)耐藥結(jié)核病治療在藥品可及性、患者耐藥譜、不良反應(yīng)等與南非不同，所以“南非指南”的選藥方案并不完全適合我國(guó)。我國(guó)社區(qū)活動(dòng)性肺炎將Lfx作為推薦藥品行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，應(yīng)用廣泛，在我國(guó)MDR-TB患者中Lfx耐藥率很高，所以如果選擇加用FQs，Mfx更有可能組成有效抗結(jié)核方案。Lzd不良反應(yīng)多，和Cfz均存在藥品生產(chǎn)和供應(yīng)問題。雖然南非有報(bào)道發(fā)現(xiàn)Bdq組12 個(gè)月療效優(yōu)于注射劑組，且未出現(xiàn)病亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)，已用于FQs耐藥MDR-TB長(zhǎng)療程方案治療，但是，Bdq在我國(guó)大多數(shù)地區(qū)仍難以獲得，而且Bqd使用超過6個(gè)月的安全性及有效性證據(jù)不足[11]，所以在我國(guó)并未得到廣泛使用。另外，國(guó)際上越來越多的證據(jù)不推薦使用注射劑，認(rèn)為其與治療失敗、復(fù)發(fā)及病亡率增高有關(guān)[12]，但在我國(guó)，兼顧藥品可及性、患者耐藥譜、治療過程中不良反應(yīng)及患者依從性等諸多因素，全口服方案尚需在臨床實(shí)施的條件下進(jìn)行密切觀察。此外，大部分注射劑價(jià)格便宜，醫(yī)療保險(xiǎn)可以報(bào)銷，且多年來在我國(guó)普遍使用，臨床醫(yī)生積累了較為豐富的監(jiān)測(cè)和應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn),所以針劑仍是耐藥結(jié)核病治療方案的重要組成部分[7]。因此，目前我國(guó)從A、B兩組中選擇4種確定有效的抗結(jié)核藥品在臨床實(shí)施中存在較大難度，為組成有效抗結(jié)核方案，可酌情使用PZA、EMB、Pto及針劑。

四、特殊人群RR-TB治療

“南非指南”認(rèn)為妊娠期女性，若符合短療程方案治療標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)選取短療程方案。而中國(guó)指南將妊娠作為短療程方案排除標(biāo)準(zhǔn)?！澳戏侵改稀闭J(rèn)為Bqd在妊娠RR-TB患者中較安全，應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)越來越多，故可選用，Lzd、FQs、Cfz、Trd、Dlm雖不安全，但由于其能改善治療效果，所以并不拒絕這些藥品使用。鑒于對(duì)胎兒有耳毒性，禁用Am，Eto影響神經(jīng)管發(fā)育，所以盡可能避免使用。而“中國(guó)指南”對(duì)藥品的選擇更加謹(jǐn)慎，更加嚴(yán)格：考慮到FQs抑制軟骨發(fā)育，Pto有致畸作用，在我國(guó)妊娠患者中屬禁用藥品，同時(shí)認(rèn)為Dlm、Bdq在妊娠患者中安全性有待評(píng)估。與“南非指南”不同，在我國(guó)，妊娠婦女可酌情使用藥品包括PZA、PAS、Cs、Pto、阿莫西林-克拉維酸(Amx-Clv)。并建議在分娩后應(yīng)加用一種注射類抗結(jié)核藥品和其他有效藥品，以確保方案中含有4種有效藥品，強(qiáng)化期和繼續(xù)期的順序可適當(dāng)模糊，保障注射用藥期限至少達(dá)到相關(guān)耐藥治療方案的基本要求。

對(duì)于兒童RR-TB患者，兩國(guó)指南均強(qiáng)調(diào)了參考密切接觸者的抗結(jié)核藥品使用史和藥物敏感性試驗(yàn)(drug susceptibility test，DST)結(jié)果的必要性?！爸袊?guó)指南”認(rèn)為FQs治療作用利大于弊，但原則上仍不推薦≤5歲及體質(zhì)量低于10 kg的兒童使用。Am、Cm由于耳毒性、腎毒性，在輕癥患者中不建議使用，推薦使用Pto、Cs，酌情選用Lzd、Cfz，由于缺少在中國(guó)兒童中有效性和安全性數(shù)據(jù)，所以“中國(guó)指南”不推薦使用Bdq、Dlm。不同的是“南非指南”提倡盡可能優(yōu)先考慮A組和B組藥品，即包括FQs、Lzd、Bdq(≤6歲患者不推薦)、Trd、Dlm。保證選取至少4種有效藥品，同樣,“南非指南”也提到Bdq在≤6歲兒童中的劑量和安全性數(shù)據(jù)尚未建立，所以對(duì)于3～5歲兒童，“南非指南”建議使用Dlm替代Bdq，對(duì)于≤3歲的患兒可選擇PAS替代。兒童是處于生長(zhǎng)發(fā)育期個(gè)體，在抗結(jié)核治療，尤其是耐藥結(jié)核病治療期間，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)。因此，亟需我國(guó)RR-TB患兒的抗結(jié)核藥品藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究，為制訂我國(guó)患兒有效抗結(jié)核治療方案提供依據(jù)。

五、RR-TB密切接觸者的管理

WHO于2018年發(fā)布的指導(dǎo)意見建議對(duì)經(jīng)病原學(xué)確診的肺結(jié)核患者的家庭密切接觸者進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防性治療。聯(lián)合國(guó)結(jié)核病問題高級(jí)別會(huì)議確定了 2018—2022年5年期間 3000萬人接受結(jié)核病預(yù)防性治療的目標(biāo)，其中包括2400萬名家庭密切接觸者(400萬名≤5歲兒童，2000萬名其他家庭密切接觸者)。總體而言，從 66 個(gè)有相關(guān)數(shù)據(jù)的國(guó)家來看，當(dāng)前結(jié)核病預(yù)防性治療的覆蓋率為49%[13]?！澳戏侵改稀苯ㄗh對(duì)RR-TB患者密切接觸的潛伏感染者,即無臨床癥狀和體征，但結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test，TST)或γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon gamma release assays，IGRAs)陽性者，進(jìn)行隨訪或預(yù)防性治療，是對(duì)WHO上述指南的更新及推進(jìn)。如果選擇隨訪，則應(yīng)在初次接觸2年內(nèi)，至少每6個(gè)月(兒童每2～3個(gè)月)評(píng)估接觸者體征和癥狀。RR-TB密切接觸者中，任何并發(fā)HIV感染的兒童和非HIV感染、但<5歲的兒童均應(yīng)接受預(yù)防性治療。而其他密切接觸者，如醫(yī)務(wù)工作者、≥5歲的兒童、并發(fā)HIV感染的成人可酌情選擇是否進(jìn)行預(yù)防性治療。如果選擇預(yù)防性治療，則以FQs為基礎(chǔ)，首選多藥治療方案：Lfx和hdINH或Lfx，hdINH和EMB。 對(duì)耐FQs的RR-TB密切接觸者可選用hdINH 或DLm。療程至少6個(gè)月。這對(duì)控制RR-TB的傳播具有重大意義。我國(guó)地域遼闊，地區(qū)間結(jié)核病疫情差異巨大，結(jié)核感染的預(yù)防性服藥在我國(guó)處于剛剛開啟的階段，同時(shí)，我國(guó)MDR-TB/RR-TB患者例數(shù)多[14]，且FQs耐藥率較高，耐藥患者的發(fā)現(xiàn)及有效治療尚存在較多困難，對(duì)耐藥結(jié)核病患者密切接觸者進(jìn)行預(yù)防性治療的研究極少，其可行性有待評(píng)估，所以“中國(guó)指南”并未提及RR-TB預(yù)防性治療的內(nèi)容。

總之，“南非指南”就該國(guó)RR-TB診斷、治療、預(yù)防、感染控制及管理等方面提出了推薦意見，內(nèi)容詳實(shí)，有很多值得我們學(xué)習(xí)和借鑒的地方，但由于國(guó)情不同，我們不可完全照搬，“中國(guó)指南”是對(duì)我國(guó)耐藥結(jié)核病防控實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和研究結(jié)果的更新，面對(duì)復(fù)雜的國(guó)情和疫情，應(yīng)充分利用我國(guó)的患者資源，開展針對(duì)性的基礎(chǔ)和臨床研究，獲得更多我國(guó)患者的科學(xué)依據(jù)，包括Bdq等新藥在我國(guó)應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，更好地服務(wù)于臨床防治工作，進(jìn)一步控制疫情。