王繼雪，趙 鋼，于文慧，楊稀瑞，高 原，張美君

動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans,ASO)主要是由于動脈粥樣硬化造成的動脈內(nèi)膜增厚、狹窄甚至閉塞，導(dǎo)致無法向病變肢體供應(yīng)血液，引起下肢間歇性跛行、疼痛、嚴(yán)重出現(xiàn)潰瘍、壞死等慢性進(jìn)展性疾病，ASO常為全身性動脈硬化血管病變在下肢動脈的具體表現(xiàn)[1]。其發(fā)病率與年齡的增長呈正相關(guān)，國外相關(guān)文獻(xiàn)報道[2]，70歲以上人群ASO患病率達(dá)到15%～33.8%，而且發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。藥物可以幫助約20%的下肢ASO患者免于手術(shù)治療[3-4]；抗血小板聚集藥物是治療急、慢性動脈疾病的主要方法，涉及冠狀動脈和周圍動脈疾病[5]。阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑、沙格雷酯均為指南推薦的主要血小板抑制劑，可有效緩解下肢缺血引起的靜息痛，促進(jìn)潰瘍愈合及輔助救肢等。本Meta分析從循證醫(yī)學(xué)的角度全面系統(tǒng)的評價雙抗血小板聚集藥物對照單抗治療下肢ASO的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對象：明確診斷為下肢ASO患者。干預(yù)措施：雙抗血小板聚集藥物(阿司匹林100 mg，1次/d，口服；西洛他唑100 mg，2次/d，口服；鹽酸沙格雷酯100 mg, 3次/d，口服；氯吡格雷75 mg, 1次/d, 口服)，或在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予雙抗血小板聚集藥物；對照措施：單抗血小板聚集藥物治療（阿司匹林100 mg，1次/d，口服；西洛他唑100 mg，2次/d，口服；氯吡格雷75 mg,1次/d, 口服）。研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)。結(jié)局指標(biāo)：臨床療效、踝肱指數(shù)(Ankle brachial index, ABI)、不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)綜述評論、系統(tǒng)評價、Meta分析及動物實(shí)驗(yàn)研究等，其他部位血管的動脈粥樣硬化疾病，無法獲取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)研究，研究內(nèi)容不吻合，干預(yù)措施或?qū)φ沾胧┡c納入標(biāo)準(zhǔn)不一致的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 檢索1950年1月1日—2019年7月4日發(fā)布和未公布的下肢ASO隨機(jī)對照試驗(yàn)。檢索語言為英文和漢語。英文檢索數(shù)據(jù) 庫：PubMed、Embase、Cocchrane Library，使用主題詞分別“Arteriosclerosis”、“l(fā)ower extremities”、“aspirin”、“Cilostazol”、“sarpogrelate”、“clopidogrel”,自由詞分別“Arterioscleroses”、”Extremities，Lower”、“Lower Extremities”、“Lower Limb”、“Limb, Lower”、“Limbs, Lower”、“Lower Limbs”、“Membrum inferius”、“Extremity, Lower”、“Acetylsalicylic Acid”、“Acid, Acetylsalicylic”、“2-(Acetyloxy)benzoic Acid”、“Acylpyrin”、“Aloxiprimum”、“Colfarit”、“Dispril”、“Easprin”、“Ecotrin”、“Endosprin”、“Magnecyl”、“Micristin”、“Polopirin”、“Polopiryna”、“Solprin”、“Solupsan”、“Zorprin”、“Acetysal”、“OPC 13013”、“OPC-13013”、“Pletal”、“MCI 9042”、“MCI-9042”、“SC 25989C”、“SC 25990C”、“SR 25989”、“Clopidogrel-Mepha”、“Clopidogrel Mepha”、“Clopidogrel Sandoz”、”Iscover”、”Clopidogrel Napadisilate”、“Clopidogrel Hydrochloride”、“PCR 4099”、“PCR-4099”、“Clopidogrel Besylate”、“Clopidogrel, (+)(S)-isomer”、“Clopidogrel Besilate”、“Plavix”、“Clopidogrel Bisulfate”。中文文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫：CNKI、Wanfang、CBM、VIP，以“下肢動脈粥樣硬化”為中文主題詞，自由詞為“下肢動脈粥樣硬化”、“下肢動脈硬化”、“下肢粥樣動脈硬化”、“下肢動脈硬化閉塞癥”、“間歇性跛行”、“周圍動脈疾病”，干預(yù)措施檢索詞為“阿司匹林”、“西洛他唑”、“沙格雷酯”、“氯吡格雷”。

1.4 資料提取 兩位評價者(王繼雪、楊稀瑞)對文獻(xiàn)進(jìn)行管理，刪除重復(fù)文獻(xiàn)，完成文章初篩。由第三人(于文慧)詳細(xì)閱讀不確定的文獻(xiàn)，討論、評判是否納入。由另2名研究員(高原、張美君)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取的信息包括第一作者的姓名、發(fā)表年份、基線分析、療效標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)、樣本量、干預(yù)和對照措施、療程、隨訪、不良反應(yīng)。

1.5 質(zhì)量評價 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RCTs偏倚風(fēng)險評估工具對文獻(xiàn)的質(zhì)量評價和資料提取進(jìn)行評估。選擇偏倚、執(zhí)行風(fēng)險評估工具主要內(nèi)容有偏倚、檢測偏倚、失訪偏倚、報告偏倚和其他6個條目，每個條目的評價結(jié)果依次分為“高風(fēng)險”、“低風(fēng)險”和“不清楚”3個不同分級。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用Revman5.3軟件進(jìn)行分析，二分類變量采用比值比(Odds ratio, OR)，連續(xù)型變量采用均數(shù)差(Standard mean difference, SMD)，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均選用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩者的效應(yīng)量均用95%可信區(qū)間(CI)表示。采用I2檢驗(yàn)分析研究的異質(zhì)性，以I2＞50%表示具有顯著的異質(zhì)性，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到536篇文獻(xiàn)，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選剔除后，最終納入5篇文獻(xiàn)，共419例下肢ASO患者，其中治療組212例，對照組197例，具體文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本特征 納入的5篇[6-10]文獻(xiàn)的樣本量15～55例，均來自中國的研究，療程1～6個月，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評估 4項(xiàng)進(jìn)行了組間基線比較[6-7，9-10]；1項(xiàng)進(jìn)行了基本資料分析[8]；2項(xiàng)研究報告了具體的隨機(jī)方法[7，10]；1項(xiàng)為非隨機(jī)的臨床雙盲對照研究[6]；2項(xiàng)研究僅描述隨機(jī)但未明確具體隨機(jī)分組方法[8-9]；5項(xiàng)研究均未提及分配隱藏實(shí)施，詳見表2。

表2 研究質(zhì)量評估

2.4 結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 臨床總有效率 共4項(xiàng)研究報道了臨床療效[7-10]，包括224例下肢ASO患者，Meta分析結(jié)果表明雙抗血小板聚集藥物治療總有效率明顯優(yōu)于單抗[OR＝3.62(1.85,7.11), I2=0%,P＜0.01]，詳見圖2。

圖2 雙抗對比單抗治療下肢動脈硬化閉塞癥臨床療效森林圖

2.4.2 ABI指數(shù) 共4項(xiàng)研究比較了治療后的ABI指數(shù)[6，8-10]，包括 312例下肢 ASO 患者，Meta分析結(jié)果表明雙抗血小板聚集治療能夠明顯提高患者的ABI指數(shù)，優(yōu)于單抗血小板聚集藥物[SMD＝0.44(0.22,0.67), I2=0%,P＜0.01]，見圖3。

2.5 不良反應(yīng) 任師顏等[6]研究結(jié)果顯示兩組均未見出血等藥物不良反應(yīng)。王月碧等[8]報道安步樂克的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，對癥處理后可緩解。周白麗等[9]研究報道氯吡格雷聯(lián)合西洛他唑致使出血反應(yīng)1例；胃腸道不良反應(yīng)(腹痛、腹瀉、惡心)2例；神經(jīng)反應(yīng)(眩暈、頭痛)2例；粒細(xì)胞或血小板減少1例，單抗西洛他唑出現(xiàn)出血反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)反應(yīng)各1例。楊小軍等[10]未報道藥物不良反應(yīng)。

3 討論

圖3 雙抗對比單抗對下肢動脈硬化閉塞癥ABI指數(shù)影響的森林圖

隨著周圍動脈疾病發(fā)病機(jī)制及研究的不斷深入，下肢ASO的治療在整個周圍動脈系統(tǒng)疾病預(yù)防和控制中的作用逐漸受到臨床醫(yī)師的重視，由于下肢外周動脈疾病(Peripheral arterial disease，PAD)的負(fù)擔(dān)越來越大，需要在保證臨床獲益的同時，盡量降低治療成本緩解患者的經(jīng)濟(jì)壓力[12]。筆者在檢索過程中發(fā)現(xiàn)國外已有一篇[13]關(guān)于阿司匹林單藥與其他抗血小板聚集治療方案對PAD療效的系統(tǒng)評價，該研究結(jié)果顯示雙聯(lián)抗血小板聚集治療似乎有助于預(yù)防PAD血運(yùn)重建后的血栓形成，DAPT定義為阿司匹林加上血小板p2y12受體阻滯劑，優(yōu)先使用氯吡格雷。同年，為了使評論更準(zhǔn)確，一篇[14]有關(guān)“阿司匹林單藥治療與其他抗血小板聚集治療方案在PAD中的療效的系統(tǒng)評價”在期刊上發(fā)表，他們提出一些與作者不同的觀點(diǎn)。目前為止，本研究是第一篇運(yùn)用雙抗血小板聚集藥物對照單抗治療下肢ASO的系統(tǒng)評價。通過查找國內(nèi)外大量文獻(xiàn)，限于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)有臨床報道的數(shù)量和質(zhì)量水平，僅5篇文獻(xiàn)符合要求納入本次研究。

本Meta分析結(jié)果顯示，雙重抗血小板聚集藥物改善下肢缺血的有效率優(yōu)于單抗血小板聚集治療。相關(guān)研究報道[15]，在減少PAD患者的主要心血管不良事件及主要肢體不良事件方面，雙重抗血小板聚集治療優(yōu)于單抗血小板聚集治療，與本次的研究結(jié)果一致。ABI指數(shù)已被證明是一個有用的診斷測試，可識別占全部PAD患者50%以上的無癥狀患者?？梢杂糜谠u估下肢ASO程度，相關(guān)文獻(xiàn)根據(jù)ABI指數(shù)治療前后對比判定療效也具有重要的參考價值。在檢索過程中，筆者發(fā)現(xiàn)目前臨床上使用的抗血小板聚集類藥物種類繁多，因此筆者通過對藥物種類進(jìn)行亞組分析比較，進(jìn)一步明確具體雙抗及單抗藥物治療下肢ASO的臨床療效。亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)鹽酸沙格雷酯聯(lián)合阿司匹林組優(yōu)于其他對比組[SMD＝0.55(0.18,0.92),I2=55%,P＜0.05]，臨床評價指標(biāo)較為客觀，且具有較好異質(zhì)性。此外，在下肢ASO治療的過程中，無論選擇雙抗或單抗治療各別文獻(xiàn)均有不良反應(yīng)報道。遺憾的是，在所包括的研究中沒有一致的出血報告及嚴(yán)重心血管惡性事件，無法進(jìn)行比較分析。

阿司匹林和鹽酸沙格雷酯通過各自的藥物機(jī)制抑制血小板聚集。阿司匹林可通過抑制血小板環(huán)氧化酶達(dá)到抑制血小板功能，阻斷血栓素A2的合成。對于無相關(guān)禁忌的PAD患者，阿司匹林目前仍是應(yīng)用最廣泛的抗血小板聚集藥物。相關(guān)研究表明[16]，約40%的下肢ASO患者會合并出現(xiàn)冠狀動脈方面的病變，同時下肢ASO患者患有心腦血管疾病的人群高于正常人，且具有更高的死亡率[17]。由于下肢ASO患者主要死于重要臟器的相關(guān)缺血性意外，因此，抗血小板聚集具有重要意義[18]。鹽酸沙格雷酯是一種5-HT2受體阻滯劑，可選擇性與血管平滑肌和血小板上的5-羥色胺受體2A結(jié)合，抑制血小板凝聚和血管收縮，起到抗血栓、改善微循環(huán)以減輕下肢疼痛冷感等諸多癥狀[19]。相關(guān)研究表明，鹽酸沙格雷酯作用于側(cè)支血循環(huán)障礙模型中，臨床應(yīng)用其可使慢性動脈閉塞癥患者的透皮性組織氧分壓及皮膚表面溫度升高，阿司匹林與沙格雷酯的機(jī)制互補(bǔ)，因此兩種藥物聯(lián)合治療可能具有協(xié)同增效作用。

綜上所述，雙抗血小板聚集治療下肢ASO的療效及安全性較好，優(yōu)于單抗治療，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。但由于納入的部分研究在方法學(xué)上存在缺陷，譬如（1）由于原始文獻(xiàn)質(zhì)量較低、樣本量不足、干預(yù)措施不統(tǒng)一，仍需謹(jǐn)慎看待本Meta分析結(jié)果，并希望能通過更多的高質(zhì)量、客觀科學(xué)的多中心大樣本臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證本法的療效；（2）本Meta分析研究，缺少外文文獻(xiàn)支持，希望臨床工作者能夠合理地參照指南，合理運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法進(jìn)行研究與臨床工作；（3）納入文獻(xiàn)中均未檢出相關(guān)陰性結(jié)果，如何合理安全地聯(lián)合使用抗血小板聚集藥物治療周圍動脈疾病，是我們進(jìn)行更深入的研究方向。