孫盟朝,練宇飛,崔莉紅
我國(guó)是食管癌高發(fā)國(guó)家,發(fā)病率在全球排第五名,遠(yuǎn)高于亞洲和世界平均水平[1-2]。食管癌及癌前病變受到年齡、生活方式、飲食習(xí)慣、消化系統(tǒng)疾病患病情況等因素的共同影響[3]。對(duì)食管癌易感人群篩查發(fā)現(xiàn),食管上皮輕、中度不典型增生,即低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(LGIN)是食管癌的早期病理改變,屬于食管癌前病變,表現(xiàn)出明顯的雙向發(fā)展特性,如果及早進(jìn)行預(yù)防或在發(fā)展過(guò)程中進(jìn)行干預(yù),可有效降低食管癌的發(fā)病率甚至逆轉(zhuǎn)食管癌前病變[4-5]。因此,早期發(fā)現(xiàn)癌前病變,對(duì)存在食管LGIN的食管癌高危人群進(jìn)行早期阻斷治療是降低食管癌高發(fā)區(qū)發(fā)病率的重要措施。
由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所研制的中成藥“增生平”,能夠有效對(duì)抗上皮內(nèi)瘤變,阻斷細(xì)胞癌變的發(fā)展進(jìn)程。增生平對(duì)應(yīng)證型為熱瘀內(nèi)結(jié),證見(jiàn):腹脹,進(jìn)食吞咽不利,反酸、口干、口苦、便干結(jié)、舌暗、脈弦滑偏數(shù)者。本研究旨在研究增生平對(duì)天津地區(qū)臨床常見(jiàn)脾胃氣虛兼有熱瘀內(nèi)結(jié)患者臨床癥狀及食管黏膜不典型增生的改善情況,以期逆轉(zhuǎn)食管黏膜癌前病變并預(yù)防食管癌的發(fā)生。
1.1 研究對(duì)象 根據(jù)中華人民共和國(guó)藥品監(jiān)督管理局制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》(2002年版)[6]中醫(yī)癥候及其療效評(píng)價(jià),參考中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定的《腫瘤科常見(jiàn)病診療指南·食管癌》(2008版)[7]中的癥候分型,參考《腫瘤病理規(guī)范化診斷標(biāo)準(zhǔn)·食管癌病理診斷標(biāo)準(zhǔn)》,選取天津市南開(kāi)醫(yī)院消化內(nèi)一科2017年10月—2019年3月收治的經(jīng)胃鏡活檢診斷為食管LGIN,且中醫(yī)辯證符合脾虛熱瘀型的患者105例。采用隨機(jī)、單盲對(duì)照試驗(yàn),將105例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C三組,每組35例。試驗(yàn)期間A組1例、B組2例患者因出現(xiàn)肝損害而退出試驗(yàn),故結(jié)果不記入試驗(yàn)中。A組34例患者中女17例,男17例,平均年齡(50.46±12.56)歲,平均病程為(22.5±16.2)月;B組33例患者中女17例,男16例,平均年齡(53.37±14.71)歲,平均病程(24.7±12.5)月;C組35例患者中女19例,男16例,平均年齡(55.54±14.56)歲,平均病程(27.3±18.1)月。三組患者的年齡、性別、病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有受試對(duì)象均簽署知情同意書(shū),本次研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。
1.2 研究方法 A組患者口服泮托拉唑+嗎丁啉+四君子(康仁堂免煎顆粒)+增生平;B組患者口服泮托拉唑+嗎丁啉+增生平;C組患者口服泮托拉唑+嗎丁啉。藥物具體劑量如下:泮托拉唑40 mg/d(治療3個(gè)月后減至維持劑量20 mg/d),嗎丁啉10 mg/次,3次/d(治療3個(gè)月后停藥),增生平 8片/次,2次/d,四君子(康仁堂免煎顆粒):按黨參10 g,白術(shù)10 g,茯苓10 g,甘草10 g組方,水沖服,150 mL/次,2次/d。三組療程均為6個(gè)月,治療滿1個(gè)療程后復(fù)查內(nèi)鏡及病理,并在治療前后監(jiān)測(cè)患者肝腎功能和基礎(chǔ)生命指征。以上所列藥物均由南開(kāi)醫(yī)院藥房提供。
1.3 療效評(píng)價(jià)及觀察指標(biāo)
1.3.1 中醫(yī)癥候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 參考國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)內(nèi)科病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定。按癥狀輕重分級(jí)正?;驘o(wú)、輕、中、重,其中主癥記為0、2、4、6分,次癥記為0、1、2、3分,見(jiàn)表1、表2。
表1 脾虛熱瘀型主證癥狀分級(jí)及評(píng)分
表2 脾虛熱瘀型次證癥狀分級(jí)及評(píng)分
1.3.2 臨床療效評(píng)價(jià)
1.3.2.1 主、次癥療效評(píng)定 臨床癥狀療效標(biāo)準(zhǔn):參考《2014年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)意見(jiàn)》[8]。癥狀改善率=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。癥狀消失為痊愈;癥狀改善率≥75%為顯效;50%≤癥狀改善率<75%為進(jìn)步;癥狀改善率<50%為無(wú)效;改善率負(fù)值時(shí)為惡化。根據(jù)痊愈、顯效和進(jìn)步的病例數(shù)之和計(jì)算總有效率。
1.3.2.2 中醫(yī)證候療效評(píng)定 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。釆用積分法計(jì)算療效,證候積分差值=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。臨床痊愈:原有癥狀消失或基本消失,證候積分差值≥95%;顯效:原有癥狀明顯改善,70%≤證候積分差值<95%;有效:原有癥狀好轉(zhuǎn),30%≤證候積分差值但<70%;無(wú)效:原有癥狀不好轉(zhuǎn)或加重,證候積分差值<30%。
1.3.3 內(nèi)鏡療效評(píng)價(jià) 所有患者均行電子胃鏡(型號(hào):奧林巴斯CV-260)檢查,記錄內(nèi)鏡下黏膜表現(xiàn),并在食管遠(yuǎn)端病變最明顯處或距齒狀線以上3~5 cm處取活檢組織2~4塊,觀察內(nèi)鏡下食管黏膜的恢復(fù)情況。痊愈:內(nèi)鏡下黏膜恢復(fù)正常,積分差值為3分;顯效:內(nèi)鏡下黏膜較前明顯好轉(zhuǎn),積分差值為2分;有效:內(nèi)鏡下黏膜較前好轉(zhuǎn),積分差值為1分;無(wú)效:內(nèi)鏡下黏膜炎性無(wú)變化或較前加重,積分差值為0分或?yàn)樨?fù)數(shù)。
1.3.4 病理評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 所有活檢標(biāo)本取得后立即予以10%福爾馬林液固定,石蠟包埋,并進(jìn)行切片備用。病理表現(xiàn)無(wú)非典型增生記0分,輕度非典型增生記1分,中度非典型增生記2分。
1.3.5 安全性評(píng)價(jià) 安全性指標(biāo)包括:(1)生命體征:脈搏、血壓、心率。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):肝、腎功能。安全性標(biāo)準(zhǔn),1級(jí):安全,無(wú)任何不良反應(yīng);2級(jí):較安全,較輕的不良反應(yīng),不處理可繼續(xù)試驗(yàn);3級(jí):有安全性隱患,有不良反應(yīng),但調(diào)整后可繼續(xù)試驗(yàn);4級(jí):因不良反應(yīng)終止試驗(yàn)。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量數(shù)據(jù)以±s表示,分析使用單因素方差分析(ANOVA),兩兩比較用LSD-t法;定性數(shù)據(jù)以例(%)表示,分析使用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法,單向有序資料使用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。
2.1 臨床療效評(píng)價(jià)
2.1.1 主、次證療效比較 A、B、C三組患者的主癥治療有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表3)。C組的次癥治療有效率低于A組及B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表4)
表3 三組主癥療效比較
表4 次癥療效比較
2.1.2 中醫(yī)癥候療效比較 三組患者中醫(yī)癥候治療有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,A、B兩組的療效相當(dāng),且均顯著高于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表 5)。
表5 中醫(yī)癥候療效比較
2.2 內(nèi)鏡改善評(píng)分比較 三組治療前后內(nèi)鏡積分差值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A、B組均高于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018、0.027),但A、B組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表6)
表6 治療前后食管黏膜內(nèi)鏡改善評(píng)分比較
2.3 病理改變比較 三組間有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A、B兩組有效率均顯著高于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但A、B組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表7)。
表7 食管黏膜病理改變
2.4 安全性比較 在試驗(yàn)期間有3例患者因肝損害而中斷治療,其余患者在整個(gè)臨床研究過(guò)程中,肝腎功能及基礎(chǔ)生命指征均未出現(xiàn)明顯異常,未出現(xiàn)與本研究相關(guān)的不良反應(yīng),說(shuō)明本研究所用治療方法有較高的安全性。
臨床普遍認(rèn)為,消化系統(tǒng)上皮腫瘤的發(fā)生遵從“正常黏膜-黏膜炎癥-單純?cè)錾?低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變-高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變-浸潤(rùn)癌-原位癌”的過(guò)程,食管LGIN是食管鱗癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要階段。在中國(guó),食管癌的發(fā)病率及死亡率分別列全部惡性腫瘤的第六和第四位,一直是威脅我國(guó)居民健康的主要惡性腫瘤。經(jīng)臨床發(fā)現(xiàn)和治療的食管癌多為中晚期,其五年內(nèi)生存率不到1%,而早期食管癌的生存率能達(dá)到90%左右。因此,早期發(fā)現(xiàn)和早期治療阻斷早期食管癌發(fā)展成中晚期食管癌是提高食管癌生存率和保證患者生活質(zhì)量的根本途徑,而其中關(guān)于LGIN的診斷和治療更是阻斷食管上皮癌變的關(guān)鍵所在[9]。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)大樣本臨床觀察提出了早期食管癌及癌前病變較為規(guī)范的診療標(biāo)準(zhǔn)與共識(shí)意見(jiàn)[10]。目前臨床對(duì)食管癌前病變的阻斷治療主要以內(nèi)鏡下黏膜切除為主,缺乏安全有效的逆轉(zhuǎn)早期癌前病變的藥物。祖國(guó)醫(yī)學(xué)雖然沒(méi)有LGIN的概念,但通過(guò)歸納其疾病特點(diǎn)、典型臨床癥狀以及發(fā)展趨勢(shì),發(fā)現(xiàn)其與中醫(yī)學(xué)“噎膈”相同[11]。因此,運(yùn)用中藥治療LGIN已成為現(xiàn)今治療食管癌前病變的熱點(diǎn)。
中醫(yī)無(wú)食管低級(jí)別瘤變的病名,食管低級(jí)別瘤變?cè)谥嗅t(yī)上屬于“噎膈”范疇中的“噎證”,以反食、燒心、脘腹脹痛、吞咽異常、胸骨后燒灼感等為主要臨床表現(xiàn),病位在食管,屬胃所主,又與肝、脾、腎三臟有關(guān),肝脾是人體氣機(jī)之樞紐,食管氣機(jī)亦為所主,而三臟之經(jīng)絡(luò)交通食管,從而影響食管的功能。
增生平是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所經(jīng)多年試驗(yàn)研制成功的防癌中成藥,其主要成分由山豆根、拳參、北敗醬、白鮮皮、夏枯草、黃藥子組成[12]。早在70年代,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所開(kāi)展的一項(xiàng)研究表明[13],患者服用增生平3~5年后,食管重度增生的癌變率僅為其他患者的50%左右,增生平能夠有效抑制食管癌的發(fā)生,起到預(yù)防的作用。體外實(shí)驗(yàn)也表明[14],增生平片具有明顯的抗突變和抗癌作用,并能抑制K562癌細(xì)胞的體外增殖,對(duì)于抑制癌前病變有明顯療效。近年來(lái)有諸多文獻(xiàn)報(bào)道表明[15-21],增生平可明顯抑制消化道、盆腔等組織的上皮增生與癌變,能夠阻斷性治療癌前病變,對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤、肺癌、鼻咽癌、口腔癌和膀胱癌有輔助治療作用。
現(xiàn)代藥理學(xué)的研究證明四君子湯在治療噎膈以及防止癌變上有良好的療效。研究發(fā)現(xiàn)[22],四君子湯等中醫(yī)藥可通過(guò)改善消化道微生態(tài)結(jié)構(gòu)、保護(hù)消化道黏膜屏障、防止菌群移位、增強(qiáng)消化道黏膜免疫功能等多途徑對(duì)消化道惡性腫瘤起到干預(yù)作用, 在改善癌前狀態(tài)及聯(lián)合抗腫瘤治療提高臨床療效等方面發(fā)揮重要作用。鄭國(guó)鈺等[23]發(fā)現(xiàn),加味四君子湯具有保護(hù)食管黏膜的作用,在食管發(fā)生損傷時(shí)可通過(guò)減少各類炎性因子的釋放,提升抗炎因子水平,降低細(xì)胞黏附因子的表達(dá),抑制炎性細(xì)胞向局部組織聚集。更有實(shí)驗(yàn)證明[24],四君子湯具有較好的體內(nèi)抑瘤活性,能改善患瘤小鼠的肝腎功能,同時(shí)能夠明顯上調(diào)免疫相關(guān)的蛋白表達(dá),增強(qiáng)小鼠的非特異性免疫功能。綜上可知,四君子湯對(duì)治療噎膈癥狀,保護(hù)食管黏膜及對(duì)抗癌前病變等方面起到很大作用。
本課題組認(rèn)為食管低級(jí)別瘤變脾虛熱瘀型是以脾氣虛弱為本,熱毒內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo),故選用四君子湯健脾益氣治其本,保護(hù)食管黏膜;增生平清熱解毒,化瘀散結(jié)治其標(biāo),抑制食管黏膜異形增生,補(bǔ)虛瀉實(shí),標(biāo)本同治,共湊健脾化瘀,清熱解毒之功。本研究結(jié)果表明,增生平在中醫(yī)癥候的改善上明顯優(yōu)于西藥;從內(nèi)鏡積分的改變中可見(jiàn),中西藥結(jié)合治療對(duì)于食管黏膜的改善程度優(yōu)于單純西藥治療;病理改變結(jié)果說(shuō)明增生平對(duì)于LGIN具有一定逆轉(zhuǎn)作用,以上結(jié)果均與文獻(xiàn)報(bào)道一致。然而聯(lián)合四君子湯后的中醫(yī)癥候、食管黏膜內(nèi)鏡下及病理的改善情況與非聯(lián)合組相比,并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,因此在此項(xiàng)臨床觀察中,不能證明四君子湯對(duì)脾虛熱瘀型食管LGIN有治療作用,考慮與樣本量少等因素有關(guān)。
綜上所述,增生平對(duì)脾虛熱瘀型食管LGIN患者具有較好的治療效果,能夠有效改善臨床癥狀,抑制LGIN進(jìn)展,且對(duì)食管黏膜有一定保護(hù)作用,值得臨床推廣應(yīng)用。
中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志2020年6期