孫盟朝，練宇飛，崔莉紅

我國(guó)是食管癌高發(fā)國(guó)家，發(fā)病率在全球排第五名，遠(yuǎn)高于亞洲和世界平均水平[1-2]。食管癌及癌前病變受到年齡、生活方式、飲食習(xí)慣、消化系統(tǒng)疾病患病情況等因素的共同影響[3]。對(duì)食管癌易感人群篩查發(fā)現(xiàn)，食管上皮輕、中度不典型增生，即低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（LGIN）是食管癌的早期病理改變，屬于食管癌前病變，表現(xiàn)出明顯的雙向發(fā)展特性，如果及早進(jìn)行預(yù)防或在發(fā)展過(guò)程中進(jìn)行干預(yù)，可有效降低食管癌的發(fā)病率甚至逆轉(zhuǎn)食管癌前病變[4-5]。因此，早期發(fā)現(xiàn)癌前病變，對(duì)存在食管LGIN的食管癌高危人群進(jìn)行早期阻斷治療是降低食管癌高發(fā)區(qū)發(fā)病率的重要措施。

由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所研制的中成藥“增生平”，能夠有效對(duì)抗上皮內(nèi)瘤變，阻斷細(xì)胞癌變的發(fā)展進(jìn)程。增生平對(duì)應(yīng)證型為熱瘀內(nèi)結(jié)，證見(jiàn)：腹脹，進(jìn)食吞咽不利，反酸、口干、口苦、便干結(jié)、舌暗、脈弦滑偏數(shù)者。本研究旨在研究增生平對(duì)天津地區(qū)臨床常見(jiàn)脾胃氣虛兼有熱瘀內(nèi)結(jié)患者臨床癥狀及食管黏膜不典型增生的改善情況，以期逆轉(zhuǎn)食管黏膜癌前病變并預(yù)防食管癌的發(fā)生。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 根據(jù)中華人民共和國(guó)藥品監(jiān)督管理局制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》（2002年版）[6]中醫(yī)癥候及其療效評(píng)價(jià)，參考中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定的《腫瘤科常見(jiàn)病診療指南·食管癌》（2008版）[7]中的癥候分型，參考《腫瘤病理規(guī)范化診斷標(biāo)準(zhǔn)·食管癌病理診斷標(biāo)準(zhǔn)》，選取天津市南開(kāi)醫(yī)院消化內(nèi)一科2017年10月—2019年3月收治的經(jīng)胃鏡活檢診斷為食管LGIN，且中醫(yī)辯證符合脾虛熱瘀型的患者105例。采用隨機(jī)、單盲對(duì)照試驗(yàn)，將105例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C三組，每組35例。試驗(yàn)期間A組1例、B組2例患者因出現(xiàn)肝損害而退出試驗(yàn)，故結(jié)果不記入試驗(yàn)中。A組34例患者中女17例，男17例，平均年齡(50.46±12.56)歲，平均病程為(22.5±16.2)月；B組33例患者中女17例，男16例，平均年齡(53.37±14.71)歲，平均病程(24.7±12.5)月；C組35例患者中女19例，男16例，平均年齡(55.54±14.56)歲，平均病程(27.3±18.1)月。三組患者的年齡、性別、病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。所有受試對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，本次研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 A組患者口服泮托拉唑+嗎丁啉+四君子（康仁堂免煎顆粒）+增生平；B組患者口服泮托拉唑+嗎丁啉+增生平；C組患者口服泮托拉唑+嗎丁啉。藥物具體劑量如下：泮托拉唑40 mg/d（治療3個(gè)月后減至維持劑量20 mg/d），嗎丁啉10 mg/次，3次/d（治療3個(gè)月后停藥），增生平 8片/次，2次/d，四君子（康仁堂免煎顆粒）：按黨參10 g，白術(shù)10 g，茯苓10 g，甘草10 g組方，水沖服，150 mL/次，2次/d。三組療程均為6個(gè)月，治療滿1個(gè)療程后復(fù)查內(nèi)鏡及病理，并在治療前后監(jiān)測(cè)患者肝腎功能和基礎(chǔ)生命指征。以上所列藥物均由南開(kāi)醫(yī)院藥房提供。

1.3 療效評(píng)價(jià)及觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)癥候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 參考國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)內(nèi)科病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定。按癥狀輕重分級(jí)正?；驘o(wú)、輕、中、重，其中主癥記為0、2、4、6分，次癥記為0、1、2、3分，見(jiàn)表1、表2。

表1 脾虛熱瘀型主證癥狀分級(jí)及評(píng)分

表2 脾虛熱瘀型次證癥狀分級(jí)及評(píng)分

1.3.2 臨床療效評(píng)價(jià)

1.3.2.1 主、次癥療效評(píng)定 臨床癥狀療效標(biāo)準(zhǔn)：參考《2014年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)意見(jiàn)》[8]。癥狀改善率=（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分×100%。癥狀消失為痊愈；癥狀改善率≥75%為顯效；50%≤癥狀改善率＜75%為進(jìn)步；癥狀改善率＜50%為無(wú)效；改善率負(fù)值時(shí)為惡化。根據(jù)痊愈、顯效和進(jìn)步的病例數(shù)之和計(jì)算總有效率。

1.3.2.2 中醫(yī)證候療效評(píng)定 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。釆用積分法計(jì)算療效，證候積分差值=(治療前積分－治療后積分)/治療前積分×100%。臨床痊愈：原有癥狀消失或基本消失，證候積分差值≥95%;顯效：原有癥狀明顯改善，70%≤證候積分差值＜95%；有效：原有癥狀好轉(zhuǎn)，30%≤證候積分差值但＜70%；無(wú)效：原有癥狀不好轉(zhuǎn)或加重，證候積分差值＜30%。

1.3.3 內(nèi)鏡療效評(píng)價(jià) 所有患者均行電子胃鏡(型號(hào)：奧林巴斯CV-260)檢查，記錄內(nèi)鏡下黏膜表現(xiàn)，并在食管遠(yuǎn)端病變最明顯處或距齒狀線以上3～5 cm處取活檢組織2～4塊，觀察內(nèi)鏡下食管黏膜的恢復(fù)情況。痊愈：內(nèi)鏡下黏膜恢復(fù)正常，積分差值為3分；顯效：內(nèi)鏡下黏膜較前明顯好轉(zhuǎn)，積分差值為2分；有效：內(nèi)鏡下黏膜較前好轉(zhuǎn)，積分差值為1分；無(wú)效：內(nèi)鏡下黏膜炎性無(wú)變化或較前加重，積分差值為0分或?yàn)樨?fù)數(shù)。

1.3.4 病理評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 所有活檢標(biāo)本取得后立即予以10%福爾馬林液固定，石蠟包埋，并進(jìn)行切片備用。病理表現(xiàn)無(wú)非典型增生記0分，輕度非典型增生記1分，中度非典型增生記2分。

1.3.5 安全性評(píng)價(jià) 安全性指標(biāo)包括：(1)生命體征：脈搏、血壓、心率。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：肝、腎功能。安全性標(biāo)準(zhǔn)，1級(jí)：安全，無(wú)任何不良反應(yīng)；2級(jí)：較安全，較輕的不良反應(yīng)，不處理可繼續(xù)試驗(yàn)；3級(jí)：有安全性隱患，有不良反應(yīng)，但調(diào)整后可繼續(xù)試驗(yàn)；4級(jí)：因不良反應(yīng)終止試驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量數(shù)據(jù)以±s表示，分析使用單因素方差分析（ANOVA），兩兩比較用LSD-t法；定性數(shù)據(jù)以例（%）表示，分析使用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，單向有序資料使用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)價(jià)

2.1.1 主、次證療效比較 A、B、C三組患者的主癥治療有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。C組的次癥治療有效率低于A組及B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4）

表3 三組主癥療效比較

表4 次癥療效比較

2.1.2 中醫(yī)癥候療效比較 三組患者中醫(yī)癥候治療有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A、B兩組的療效相當(dāng)，且均顯著高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 5）。

表5 中醫(yī)癥候療效比較

2.2 內(nèi)鏡改善評(píng)分比較 三組治療前后內(nèi)鏡積分差值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A、B組均高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.018、0.027），但A、B組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表6）

表6 治療前后食管黏膜內(nèi)鏡改善評(píng)分比較

2.3 病理改變比較 三組間有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A、B兩組有效率均顯著高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但A、B組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表7）。

表7 食管黏膜病理改變

2.4 安全性比較 在試驗(yàn)期間有3例患者因肝損害而中斷治療，其余患者在整個(gè)臨床研究過(guò)程中，肝腎功能及基礎(chǔ)生命指征均未出現(xiàn)明顯異常，未出現(xiàn)與本研究相關(guān)的不良反應(yīng)，說(shuō)明本研究所用治療方法有較高的安全性。

3 討論

臨床普遍認(rèn)為，消化系統(tǒng)上皮腫瘤的發(fā)生遵從“正常黏膜-黏膜炎癥-單純?cè)錾?低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變-高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變-浸潤(rùn)癌-原位癌”的過(guò)程，食管LGIN是食管鱗癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要階段。在中國(guó)，食管癌的發(fā)病率及死亡率分別列全部惡性腫瘤的第六和第四位，一直是威脅我國(guó)居民健康的主要惡性腫瘤。經(jīng)臨床發(fā)現(xiàn)和治療的食管癌多為中晚期，其五年內(nèi)生存率不到1%，而早期食管癌的生存率能達(dá)到90%左右。因此，早期發(fā)現(xiàn)和早期治療阻斷早期食管癌發(fā)展成中晚期食管癌是提高食管癌生存率和保證患者生活質(zhì)量的根本途徑，而其中關(guān)于LGIN的診斷和治療更是阻斷食管上皮癌變的關(guān)鍵所在[9]。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)大樣本臨床觀察提出了早期食管癌及癌前病變較為規(guī)范的診療標(biāo)準(zhǔn)與共識(shí)意見(jiàn)[10]。目前臨床對(duì)食管癌前病變的阻斷治療主要以內(nèi)鏡下黏膜切除為主，缺乏安全有效的逆轉(zhuǎn)早期癌前病變的藥物。祖國(guó)醫(yī)學(xué)雖然沒(méi)有LGIN的概念，但通過(guò)歸納其疾病特點(diǎn)、典型臨床癥狀以及發(fā)展趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)其與中醫(yī)學(xué)“噎膈”相同[11]。因此，運(yùn)用中藥治療LGIN已成為現(xiàn)今治療食管癌前病變的熱點(diǎn)。

中醫(yī)無(wú)食管低級(jí)別瘤變的病名，食管低級(jí)別瘤變?cè)谥嗅t(yī)上屬于“噎膈”范疇中的“噎證”，以反食、燒心、脘腹脹痛、吞咽異常、胸骨后燒灼感等為主要臨床表現(xiàn)，病位在食管，屬胃所主，又與肝、脾、腎三臟有關(guān)，肝脾是人體氣機(jī)之樞紐，食管氣機(jī)亦為所主，而三臟之經(jīng)絡(luò)交通食管，從而影響食管的功能。

增生平是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所經(jīng)多年試驗(yàn)研制成功的防癌中成藥，其主要成分由山豆根、拳參、北敗醬、白鮮皮、夏枯草、黃藥子組成[12]。早在70年代，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所開(kāi)展的一項(xiàng)研究表明[13]，患者服用增生平3～5年后，食管重度增生的癌變率僅為其他患者的50%左右，增生平能夠有效抑制食管癌的發(fā)生，起到預(yù)防的作用。體外實(shí)驗(yàn)也表明[14]，增生平片具有明顯的抗突變和抗癌作用，并能抑制K562癌細(xì)胞的體外增殖，對(duì)于抑制癌前病變有明顯療效。近年來(lái)有諸多文獻(xiàn)報(bào)道表明[15-21]，增生平可明顯抑制消化道、盆腔等組織的上皮增生與癌變，能夠阻斷性治療癌前病變，對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤、肺癌、鼻咽癌、口腔癌和膀胱癌有輔助治療作用。

現(xiàn)代藥理學(xué)的研究證明四君子湯在治療噎膈以及防止癌變上有良好的療效。研究發(fā)現(xiàn)[22]，四君子湯等中醫(yī)藥可通過(guò)改善消化道微生態(tài)結(jié)構(gòu)、保護(hù)消化道黏膜屏障、防止菌群移位、增強(qiáng)消化道黏膜免疫功能等多途徑對(duì)消化道惡性腫瘤起到干預(yù)作用, 在改善癌前狀態(tài)及聯(lián)合抗腫瘤治療提高臨床療效等方面發(fā)揮重要作用。鄭國(guó)鈺等[23]發(fā)現(xiàn)，加味四君子湯具有保護(hù)食管黏膜的作用，在食管發(fā)生損傷時(shí)可通過(guò)減少各類炎性因子的釋放，提升抗炎因子水平，降低細(xì)胞黏附因子的表達(dá)，抑制炎性細(xì)胞向局部組織聚集。更有實(shí)驗(yàn)證明[24]，四君子湯具有較好的體內(nèi)抑瘤活性，能改善患瘤小鼠的肝腎功能，同時(shí)能夠明顯上調(diào)免疫相關(guān)的蛋白表達(dá)，增強(qiáng)小鼠的非特異性免疫功能。綜上可知，四君子湯對(duì)治療噎膈癥狀，保護(hù)食管黏膜及對(duì)抗癌前病變等方面起到很大作用。

本課題組認(rèn)為食管低級(jí)別瘤變脾虛熱瘀型是以脾氣虛弱為本，熱毒內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)，故選用四君子湯健脾益氣治其本，保護(hù)食管黏膜；增生平清熱解毒，化瘀散結(jié)治其標(biāo)，抑制食管黏膜異形增生，補(bǔ)虛瀉實(shí)，標(biāo)本同治，共湊健脾化瘀，清熱解毒之功。本研究結(jié)果表明，增生平在中醫(yī)癥候的改善上明顯優(yōu)于西藥；從內(nèi)鏡積分的改變中可見(jiàn)，中西藥結(jié)合治療對(duì)于食管黏膜的改善程度優(yōu)于單純西藥治療；病理改變結(jié)果說(shuō)明增生平對(duì)于LGIN具有一定逆轉(zhuǎn)作用，以上結(jié)果均與文獻(xiàn)報(bào)道一致。然而聯(lián)合四君子湯后的中醫(yī)癥候、食管黏膜內(nèi)鏡下及病理的改善情況與非聯(lián)合組相比，并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此在此項(xiàng)臨床觀察中，不能證明四君子湯對(duì)脾虛熱瘀型食管LGIN有治療作用，考慮與樣本量少等因素有關(guān)。

綜上所述，增生平對(duì)脾虛熱瘀型食管LGIN患者具有較好的治療效果，能夠有效改善臨床癥狀，抑制LGIN進(jìn)展，且對(duì)食管黏膜有一定保護(hù)作用，值得臨床推廣應(yīng)用。