馬于琪 梁明明 尹華發(fā)

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科（合肥230022）

發(fā)熱伴血小板減少綜合征（SFTS）是近十年來我國發(fā)現(xiàn)的一種新發(fā)傳染病，是由人感染新型布尼亞病毒（SFTSV）導(dǎo)致的［1］，主要以發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、全身中毒癥狀為臨床表現(xiàn)，重癥患者可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能受損、彌散性血管內(nèi)凝血、多臟器功能衰竭等［2］。實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為血小板、白細(xì)胞減少，AST、CK、LDH升高，尿蛋白陽性等［3］。2020年安徽地區(qū)疑似病例上報(bào)及確診病例數(shù)有上升趨勢且病死率升高，本研究對2019年1月至2020年6月我院收治80例確診病例的臨床特征及早期實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果分析，探討影響預(yù)后危險(xiǎn)因素，為早期鑒別診治、降低病死率提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源2019年1月至2020年6月于我院感染病科住院確診患者病歷資料。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照SFTS防治指南（2010版）［1］，確診需具備以下條件之一：①SFTSV核酸陽性；②SFTSV免疫球蛋白M抗體陽性、免疫球蛋白G抗體陽性或恢復(fù)期效價(jià)較急性期升高4倍以上；③分離到SFTSV［1］。（2）患者病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①僅有流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查，無病原學(xué)支持；②臨床資料不完整。SFTSV檢測由我院分子診斷實(shí)驗(yàn)室采用熒光PCR法檢測，檢測試劑盒為中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司，操作方法嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3 研究方法收集病歷資料，臨床特征行描述性分析，早期實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)行回顧性分析，比較兩組相關(guān)指標(biāo)，分析影響疾病預(yù)后因素。該研究獲患者知情同意和院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料行方差齊性及正態(tài)性分析，對于符合正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，否則則以M（P25，P75）表示。對于符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采取成組t檢驗(yàn)推斷是否存在差異，否則則采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果與預(yù)后的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。采用多因素二元logistic回歸分析探索與預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)，以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)特征

2.1.1 地區(qū)分布79例位于安徽省的11個(gè)市，1例位于河南省信陽市。安徽省三市病例集中，合肥市30例、六安市18例、安慶市13例。

2.1.2 季節(jié)分布2019年收集確診26例，多分布在6～9月。2020年暫收集確診54例，多分布在4～6月。

2.1.3 性別年齡分布男33人，女47人，男女比例1∶1.43。生存組與死亡組性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 0.03，P = 0.862）。生存組平均年齡（60.71±9.77）歲，死亡組平均年齡（63.14±8.50）歲，兩組年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.011，P=0.315）。

2.1.4 職業(yè)分布農(nóng)民58例（72.5%），個(gè)體業(yè)者12例，自由職業(yè)6例，工人2例，退休及專職人員各1例。

2.1.5 接觸史62例發(fā)病前兩周有野外作業(yè)史，其中共9例明確蜱蟲叮咬史，共11例有蟲咬史。密切接觸傳播4例，3例為家屬間傳播，1例為醫(yī)護(hù)人員工作時(shí)傳播。

2.1.6 臨床表現(xiàn)及體格檢查19例有淋巴結(jié)腫大，多為單側(cè)腋窩（3例）或單側(cè)腹股溝淋巴結(jié)（11例）腫大。頸抵抗5例、腦膜刺激征1例，均為死亡組患者。意識障礙共13例，死亡組占11例（84.62%），死亡組中有2例始終表現(xiàn)為嗜睡，余9例均表現(xiàn)為意識障礙程度逐漸加重至昏迷。見表1。

表1 兩組患者臨床表現(xiàn)Tab.1 Clinical manifestations of patients in both groups例（%）

2.1.7 合并癥患者合并高血壓15例；2型糖尿病11例；腦梗死7例；房顫2例。

2.1.8 并發(fā)癥生存組橫紋肌溶解1例。死亡組13例死于多臟衰，心源性休克、腦出血、病毒性腦炎各1例。生存組18例痰培養(yǎng)陽性，有14例為曲霉感染；光滑假絲酵母菌、大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌感染各1例。死亡組9例痰培養(yǎng)陽性，有4例曲霉感染；2例鮑曼不動桿菌感染；肺炎克雷伯菌、銅綠假單孢菌、陰溝腸桿菌感染各1例。見表2。

2.2 早期實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1 常規(guī)檢查59例白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，最低降至0.68×109/L，平均降至2.19×109/L。69例嗜酸性粒細(xì)胞絕對數(shù)0×109/L。72例血小板計(jì)數(shù)下降，最低降至7 × 109/L，平均降至37.14 × 109/L。紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血紅蛋白多正常，平均水平分別為3.49 ×1012/L、103 g/L。73例尿蛋白不同程度陽性；62例尿隱血陽性。5例糞便隱血陽性。

表2 兩組SFTS 患者并發(fā)癥情況Tab.2 Complications of SFTS patients in the two groups例（%）

2.2.2 生化指標(biāo)65例（81.3%）ALT升高；79例（98.8%）AST升高；78例（97.5%）LDH升高；18例肌酐升高；36例eGFR1降低；33例低鉀血癥；71低鈣血癥；54例空腹血糖升高。59例CK升高，最高15 911 U/L；60例肌紅蛋白升高，最高9 866 ng/mL；50例cTnI升高；26例CKMB升高；67例脂肪 酶升高；64例血淀粉酶升高。

2.2.3 凝血指標(biāo)69例APTT升高，其中1例大于正常上線3倍；33例TT升高；76例D二聚體升高；62例FDP升高。

2.2.4 布尼亞病毒核酸見表3。兩組SFTSV差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-4.281，P ＜0.001）。

表3 兩組核酸定量Tab.3 Nucleic acid quantitative of patients in both groups例（%）

2.3 治療均予利巴韋林（0.6 g qd ivgtt規(guī)格：1 mL：100 mg，上海禾豐制藥有限公司）抗病毒，視感染情況及藥敏結(jié)果抗感染，予丙種球蛋白（20 g qd ivgtt規(guī)格：2.5 g：50 mL同路生物制藥）沖擊，必要時(shí)行CRRT、血漿置換，余行對癥支持治療。

2.4 早期指標(biāo)比較比較患者一般情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，結(jié)果示：生存組住院時(shí)間長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；生存組eGFR1、Ca、PLT、CD4、CD8高于死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；生存組K、ALT、AST、ALP、GGT、LDH、CRE、CK、CKMB、空腹血糖、CRP、PCT、I1B、I6、I8、IL-10、IL-2R、TNA、APTT、TT、D-D、FDP低于死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

2.5 預(yù)后影響因素分析將布尼亞病毒載量轉(zhuǎn)化為以10為底的對數(shù)（Ig）分析，死亡組病毒載量高于生存組。Spearman相關(guān)性分析顯示：神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（意識障礙、腦膜刺激征陽性）、出血傾向、住院時(shí)間、病毒載量對數(shù)值（lgTCID 50/mL）、ALT、AST、ALP、GGT、LDH、CRE、eGFR、K、Ca、CK、CKMB、GLU、PLT、CRP、PCT、APTT、TT、FDP等與預(yù)后均有相關(guān)性（P ＜0.05）。以死亡預(yù)后為因變量，以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、病毒載量對數(shù)值、ALT、PLT、APTT 5個(gè)因素為自變量，建立logistic回歸模型，變量篩選采用“逐步法”，引入水平為0.05，剔除水平為0.10，結(jié)果顯示，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、病毒載量對數(shù)值、APTT水平是影響SFTS預(yù)后相關(guān)因素。見表5。logistic回歸方程對患者轉(zhuǎn)歸是否死亡進(jìn)行判別分類，以預(yù)測概率0.5為判別分界點(diǎn)，總判對率為92.5%。

3 討論

2010年5月，我國疾控中心啟動SFTS病例監(jiān)測，經(jīng)對患者血清分離病毒鑒定、基因組測序、抗體中和等檢查，初步認(rèn)定SFTS與新型布尼亞病毒（SFTSV）感染有關(guān)［1］。SFTS是布尼亞病毒科白蛉病毒屬，直徑約100 nm的球形RNA病毒，包括S、M、L段3個(gè)分段RNA，編碼RNA依賴RNA聚合酶、膜糖蛋白、核衣殼蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白［4］。病毒多以亞臨床狀態(tài)存在于多種蜱和哺乳動物之間，人類也可通過體液接觸感染［5］。本研究中4例通過接觸確診病例體液感染，既往文獻(xiàn)也有報(bào)道［6］，提醒醫(yī)務(wù)工作者及陪護(hù)人員加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)。

本研究患者多為中老年，兩組年齡比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2例患者入院時(shí)無發(fā)熱，與陳國勝等［7］的研究結(jié)果不同，提示醫(yī)生首診時(shí)不可盲目將體溫正?；颊吲懦谕?。

SFTS為新型布尼亞病毒感染；新型冠狀病毒肺炎為新型冠狀病毒感染；腎綜合征出血熱（EHF）為漢坦病毒感染所致。三種疾病均可以發(fā)熱為首發(fā)表現(xiàn)，多存在不同程度肝腎功能損傷，但SFTS多有胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，血檢多有白細(xì)胞及血小板下降［8］；新型冠狀病毒肺炎呼吸道表現(xiàn)多見，血檢以淋巴細(xì)胞絕對值降低為主，尚有CRP、血沉升高，胸部CT檢查可見磨玻璃樣改變［9］；EHF多有不同程度關(guān)節(jié)、眶周疼痛和水腫、低血壓，患者血紅蛋白、白細(xì)胞、異型淋巴細(xì)胞多有升高，彩超檢查多見肝脾腫大［10-11］，三種疾病確診均需病原學(xué)證據(jù)，均具有傳染性，臨床表現(xiàn)有交叉，需臨床醫(yī)生仔細(xì)鑒別。

表4 兩組患者早期指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of early indicators between the two groupsM（P25，P75）

表5 兩組預(yù)后影響因素Tab.5 Prognostic factors in both groups

兩組患者發(fā)病至入院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反應(yīng)公民就醫(yī)意識加強(qiáng)?；颊咦≡簳r(shí)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，生存組患者治療時(shí)間長，死亡組患者短期內(nèi)出現(xiàn)病情變化至死亡。

本研究中共27例痰培養(yǎng)陽性，多為霉菌或革蘭陰性桿菌感染，霉菌以煙曲霉、黃曲霉多見，與魏艷艷等［12］的研究一致。多數(shù)患者經(jīng)青霉素類、頭孢類、呼吸喹諾酮類、三唑類抗生素治療好轉(zhuǎn)。多數(shù)患者治療前有PLT和WBC下降，與既往報(bào)道一致［13］。兩組患者WBC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PLT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但白細(xì)胞計(jì)數(shù)與預(yù)后無相關(guān)性。死亡組患者ALT、AST、GGT、LDH、CK、CKMB、CRE、空腹血糖、APTT、TT、D二聚體、FDP水平均高于生存組，各參數(shù)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，上述指標(biāo)檢測結(jié)果與預(yù)后均有相關(guān)性，提示上述指標(biāo)升高患者預(yù)后較差。大部分患者入院既存在蛋白尿和血尿，與既往研究結(jié)果一致［14］，多數(shù)患者經(jīng)積極治療后可轉(zhuǎn)陰。

研究表明確診患者體內(nèi)IL-6、IL-10、IL-1RA、IL-1β和IL-8水平升高，其水平與病毒RNA水平相關(guān)。嚴(yán)重情況下TNFα和IFN-γ升高，且炎性細(xì)胞因子數(shù)量與嚴(yán)重程度相關(guān)［15］。本研究中兩組患者均有不同程度高細(xì)胞因子血癥，死亡組I1β、I6、I8、IL-10、IL-2R、TNA及病毒載量均高于生存組，兩組上述指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步分析提示上述細(xì)胞因子水平與病毒載量確有相關(guān)性，與既往研究基本保持一致。研究［16］表明高病毒載量可能導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，出現(xiàn)嗜血細(xì)胞綜合征，發(fā)生凝血功能障礙和DIC導(dǎo)致患者出血和多臟器功能衰竭。

影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素各文獻(xiàn)報(bào)道不一。日本的一項(xiàng)研究［5］表明神經(jīng)精神癥狀、出血、低鈉血癥等將致病情加重，而病毒載量高被認(rèn)為是決定預(yù)后的因素之一。尚有報(bào)道［17］提示高齡、病毒載量高、CK和APTT升高為決定預(yù)后不佳因素。也有報(bào)道表明，病毒載量是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［18］。本研究中死亡組患者血清病毒水平明顯高于生存組，提示病毒核酸載量對患者預(yù)后評估有較大意義，與上述研究基本一致。多因素二元logistic回歸分析顯示，患者神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、APTT水平及病毒載量對數(shù)值可能是疾病預(yù)后的影響因素。提示在疾病初期，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多，APTT水平高，病毒載量高的患者需引起重視。

SFTS目前以對癥支持治療為主。本研究中患者均予利巴韋林抗病毒，生存組中有7例患者復(fù)查SFTSV轉(zhuǎn)陰，但尚無證據(jù)表明此7例患者病毒轉(zhuǎn)陰為利巴韋林治療有效。利巴韋林是一種抗病毒藥物，現(xiàn)已應(yīng)用到SFTSV治療中，它被證明對體外SFTSV復(fù)制有抑制作用，在體內(nèi)具有部分作用。是否存在死亡率降低，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)還有爭議。還有報(bào)告說，隨著時(shí)間的推移，利巴韋林抗病毒治療前后效果并無差異［19］。中國的一項(xiàng)研究表明，利巴韋林的早期應(yīng)用，特別是在病毒載量低水平時(shí)效果最佳［20］。日本學(xué)者研究法匹拉韋抗病毒治療，報(bào)道稱法匹拉韋在動物中預(yù)防及防治SFTSV感染有效［5，21］，且經(jīng)基因工程改造小鼠模型中治療被證明有效［22］。韓國學(xué)者使用血漿置換成功救治患者，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究血漿置換并不能降低死亡率［23］。本研究中2例行血漿置換治療，最終因多臟衰死亡。類固醇療法是治療細(xì)胞吞噬的療法之一，必要時(shí)可輔助治療。由于SFTS并發(fā)真菌感染的病例并不少見，故可考慮采取措施應(yīng)對機(jī)會性感染。

綜上所述，對于SFTS診治，需早期完善病原學(xué)檢測，積極鑒別，警惕患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、APTT延長及病毒載量水平增加。盡早抗病毒及對癥治療，同時(shí)疫苗的研發(fā)仍有必要。