張旖旎，田 輝，宗華鳳，趙婷婷，孔紀(jì)霞，張 健，路 杰，于香莉，王莉芬，邢呈娟

畸胎瘤是由來源于2個或3個胚層的體細胞構(gòu)成的生殖細胞腫瘤，可能來源于個體發(fā)育初期由卵黃囊向泌尿生殖嵴移動過程中，被遺留下來的全能性原始生殖細胞[1]，分為成熟性及未成熟性畸胎瘤，好發(fā)于性腺，少見于縱隔[2]。縱隔未成熟畸胎瘤臨床罕見，占縱隔腫物的6%[3]。本文現(xiàn)報道6例縱隔未成熟畸胎瘤，分析其臨床病理學(xué)特征、隨訪并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)，為縱隔未成熟畸胎瘤的臨床診療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料收集2000年1月～2020年5月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院及大連市友誼醫(yī)院病理科診斷的6例縱隔未成熟畸胎瘤，并收集患者的臨床病理資料。切片由2位主任醫(yī)師復(fù)閱，診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)腫瘤包含2～3個胚層成分；(2)腫瘤包含1種及以上未成熟成分；(3)腫瘤含或不含成熟成分。隨訪以手術(shù)之日始，截止為末次隨訪日或患者死亡。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色觀察并選取典型病變行免疫組化染色。免疫組化采用EnVision兩步法染色，抗體包括S-100、SALL4、Glypican-3、TTF-1、Napsin A、Syn、CgA、TG及Ki-67，均購自北京中杉金橋公司，具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行，用PBS代替一抗作陰性對照。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點6例患者中4例為男性，2例為女性，中位發(fā)病年齡25歲。腫瘤均位于前縱隔，平均最大徑10.6 cm。5例以咳嗽、胸痛、胸悶為首發(fā)癥狀，其中2例伴左肩放射痛，1例通過體檢偶然發(fā)現(xiàn)。術(shù)前CT示5例為胸腺瘤，1例為畸胎瘤(表1)。

2.2 組織學(xué)特征

2.2.1眼觀 腫物直徑5～20 cm，可有包膜，切面大部分實性，呈魚肉樣，較軟，灰白、灰黃色，局部可囊性，囊內(nèi)含渾濁液體，可伴壞死及出血。

2.2.2鏡檢 6例腫瘤均含成熟及未成熟成分，其中4例含有多種未成熟成分，包括原始神經(jīng)外胚層組織、高柱狀上皮細胞構(gòu)成的未成熟腺體、胎兒肺、未成熟軟骨等，另2例僅含單一未成熟成分，分別為原始神經(jīng)外胚層及胎兒肺組織。

原始神經(jīng)外胚層組織鏡下見神經(jīng)上皮細胞形成原始神經(jīng)管狀結(jié)構(gòu)、菊型團結(jié)構(gòu)或神經(jīng)母細胞瘤樣結(jié)構(gòu)。原始神經(jīng)管結(jié)構(gòu)由復(fù)層高柱狀細胞構(gòu)成，細胞排列擁擠，胞質(zhì)嗜堿性，細胞核致密濃染，核質(zhì)比增大，核分裂象可見于管壁全層，管腔內(nèi)面光滑，腔外緣不規(guī)則(圖1)。菊形團結(jié)構(gòu)由高柱狀嗜堿性細胞向心性排列呈花環(huán)狀，花環(huán)中央為空心腔，管腔內(nèi)外面均參差不齊，核分裂象見于全層。神經(jīng)母細胞瘤樣結(jié)構(gòu)由小藍圓細胞構(gòu)成，呈條索狀或巢團狀分布(圖2)。高柱狀上皮細胞構(gòu)成的未成熟腺體鏡下表現(xiàn)為假復(fù)層高柱狀細胞圍繞成腺管樣結(jié)構(gòu)，管腔較規(guī)則，細胞核拉長呈桿狀，可見核下空泡，形似增殖期子宮內(nèi)膜腺體(圖3)。胎兒肺組織鏡下表現(xiàn)與胎兒發(fā)育的假腺期(第7～16 周)肺組織類似，低倍鏡下可見許多腺泡樣的終蕾結(jié)構(gòu)，高倍鏡下可見終蕾結(jié)構(gòu)由低柱狀上皮細胞圍繞成小管狀，上皮細胞核較大，呈圓形或橢圓形，位于細胞近頂部，染色質(zhì)略深染，可見1～2個小核仁，核膜較光滑，細胞質(zhì)較少，可見少量糖原，細胞表面較光滑，無纖毛，肺間質(zhì)疏松，毛細血管較少(圖4)。未成熟軟骨鏡下表現(xiàn)為軟骨細胞質(zhì)較少，細胞核增大，軟骨陷窩不明顯。

圖1 原始神經(jīng)管結(jié)構(gòu)由復(fù)層高柱狀細胞構(gòu)成，細胞排列擁擠 圖2 神經(jīng)外胚瘤樣結(jié)構(gòu)由小藍圓細胞構(gòu)成，呈條索狀或巢團狀分布 圖3 高柱狀上皮構(gòu)成的未成熟腺體鏡下表現(xiàn)為假復(fù)層高柱狀細胞圍繞成腺管樣結(jié)構(gòu) 圖4 胎兒肺組織間質(zhì)疏松，毛細血管較少 圖5 原始神經(jīng)外胚層組織中SALL4呈陽性，EnVision兩步法 圖6 胎兒肺中TTF-1呈陽性，EnVision兩步法

2.3 免疫表型原始神經(jīng)外胚層組織中S-100、Syn、CgA、Glypican-3、SALL4(圖5)部分陽性，Ki-67增殖指數(shù)為60%～70%；胎兒肺組織TTF-1(圖6)、Napsin A均陽性，TG、Syn、CgA均陰性；未成熟軟骨組織S-100陽性。

2.4 治療及隨訪6例患者均行手術(shù)完整切除，術(shù)后行BEP方案化療，隨訪2個月～13年。其中4例未復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，均無瘤生存；1例隨訪4個月后死亡；另1例術(shù)前行放療1個月，隨訪7個月后患者死亡(表1)。

表1 6例縱隔未成熟畸胎瘤臨床及病理資料

3 討論

縱隔畸胎瘤是原發(fā)于縱隔的生殖細胞腫瘤，多發(fā)于卵巢、睪丸，縱隔少見，其余罕見部位有腹膜后、頸部、顱內(nèi)、胃、心臟、胸膜、咽、甲狀腺、顱底、上頜骨、肝、前列腺、陰道、軟組織和胎盤等。

3.1 臨床特征縱隔未成熟畸胎瘤好發(fā)于前縱隔及后縱隔，男性發(fā)病率高。臨床可表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽發(fā)熱、胸、背及肩部疼痛。腫瘤體積較大，平均直徑10 cm。

3.2 病理學(xué)特征縱隔未成熟畸胎瘤病理形態(tài)多樣，最常見的未成熟成分為神經(jīng)外胚層組織(神經(jīng)上皮細胞形成管狀結(jié)構(gòu)、菊型團結(jié)構(gòu))及視網(wǎng)膜原基，少見成分包括由高柱狀上皮細胞構(gòu)成的未成熟腺體、胎兒肺組織[5]、間葉組織、未成熟軟骨和骨組織、橫紋肌母細胞以及類胚基間質(zhì)細胞等。發(fā)生于縱隔的未成熟畸胎瘤與發(fā)生于性腺的未成熟畸胎瘤病理診斷標(biāo)準(zhǔn)不同：在縱隔所有未成熟、胚胎型或胎兒型組織均可作為診斷依據(jù)。本組6例縱隔未成熟畸胎瘤中有4例腫瘤含有多種未成熟成分，包括原始神經(jīng)外胚層組織、高柱狀上皮細胞構(gòu)成的未成熟腺體、胎兒肺組織、未成熟間葉組織、未成熟的軟骨和骨組織等，未成熟成分占比為20%～90%。1例腫瘤的未成熟成分僅為原始神經(jīng)外胚層組織，未成熟成分占比為90%，另1例腫瘤的未成熟成分僅為胎兒肺組織，未成熟成分占比為25%。可見腫瘤中未成熟組織類型可以是一種或幾種，未成熟成分所占比例多少不等。本組2例腫瘤包含多種未成熟成分，且未成熟成分比例分別為50%、90%，患者分別于術(shù)后4、7個月后死亡。

3.3 鑒別診斷縱隔未成熟畸胎瘤需與成熟性畸胎瘤鑒別，當(dāng)腫瘤主要由成熟組織構(gòu)成，僅出現(xiàn)形態(tài)溫和的未成熟成分時易導(dǎo)致誤診。本組1例僅以胎兒肺為未成熟成分時，應(yīng)充分取材并仔細閱片。縱隔未成熟畸胎瘤還需與混合性生殖細胞瘤、癌肉瘤等鑒別。本組2例死亡患者的組織標(biāo)本經(jīng)復(fù)閱未發(fā)現(xiàn)惡性成分，其中1例術(shù)前行放療，術(shù)后病理部分組織表現(xiàn)為細胞核濃染、細胞質(zhì)腫脹等，并無腫瘤性壞死以及浸潤性生長，不符合惡性成分的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但需與惡性成分鑒別。

3.4 治療及預(yù)后縱隔未成熟畸胎瘤治療以手術(shù)為主，輔以術(shù)后化療，若腫物有殘留，輔以放療[6-7]。本組2例死亡患者的腫物均較大，與周邊重要臟器關(guān)系密切，所含未成熟成分種類多，且占比大于50%，提示未成熟畸胎瘤的預(yù)后可能與未成熟成分的類型、比例、腫瘤的解剖位置以及是否完整切除等有關(guān)[8]。由于樣本量較少，影響其預(yù)后的獨立因素仍需積累更多病例進行統(tǒng)計。

綜上所述，縱隔未成熟畸胎瘤好發(fā)于前縱隔，臨床表現(xiàn)以胸痛、胸悶、左肩放射痛及咳嗽多見，好發(fā)于青壯年男性，目前無明確病理分級標(biāo)準(zhǔn)。本組認為縱隔未成熟畸胎瘤的病理報告應(yīng)標(biāo)明未成熟成分的比例及類型，為指導(dǎo)臨床治療及預(yù)測預(yù)后提供參考。