趙巖 薛麗君 黃婧 郭新彪

鄰苯二甲酸酯(phthalate esters,PAEs)是一種常見的半揮發(fā)性有機物(semi-volatile organic compounds,SVOCs),也是典型的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物。PAEs在住宅、宿舍、商場等室內(nèi)環(huán)境及食品、飲料等日常用品中普遍存在[1],此外,在人體尿液、血液、汗液等樣本中也均有其代謝物檢出[2,3]。PAEs的健康危害受到了國內(nèi)外研究者日益廣泛的關(guān)注,本文將針對相關(guān)的流行病學(xué)研究進展進行綜述。

1 鄰苯二甲酸酯概述

PAEs是一系列人工合成的鄰苯二甲酸形成的酯類物質(zhì)統(tǒng)稱。通常為具有芳香氣味、無色透明的油狀液體。主要用作塑料的增塑劑,在聚氯乙烯(polyvinyl chloride,PVC)加工中起到關(guān)鍵作用,也在食品包裝材料、個人護理用品、辦公學(xué)習(xí)用品中大量應(yīng)用[4]。PAEs具有半揮發(fā)特性,其中小分子量的PAEs如鄰苯二甲酸二乙酯(diehtyl phthalate,DEP)等沸點低而揮發(fā)性高,常以氣相形式存在。隨著分子量的增加,PAEs的揮發(fā)性降低,吸附性增強,大分子量的PAEs如鄰苯二甲酸(2-乙基己基)酯[bis(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP]等在室內(nèi)空氣中常以顆粒相形式存在[5]。此外 PAEs在室內(nèi)灰塵及材料表面也有吸附[5]。室內(nèi)環(huán)境中的PAEs可以通過呼吸、皮膚及口入等途徑進入人體,對人體產(chǎn)生健康危害[6]。

2 鄰苯二甲酸酯健康危害

研究表明PAEs具有遺傳毒性、生殖發(fā)育毒性、神經(jīng)毒性、免疫毒性[7]。此外,PAEs還可影響人體的呼吸系統(tǒng)功能、生殖發(fā)育功能、甲狀腺功能,同時干擾人體正常糖脂代謝。孕期PAEs暴露還可能對后代健康造成不利影響,造成嚴(yán)重的后果。

2.1 鄰苯二甲酸酯與過敏性疾病 流行病學(xué)和毒理學(xué)研究表明,PAEs暴露可導(dǎo)致包括哮喘在內(nèi)的人體過敏性疾病的發(fā)生,其中流行病學(xué)研究的重點在探討人體PAEs內(nèi)暴露生物標(biāo)志物或PAEs外暴露水平,與兒童哮喘及其他過敏性疾病之間的關(guān)聯(lián)。

2.1.1 鄰苯二甲酸酯與兒童哮喘：Shu等[7]通過對瑞典3 228名兒童10年的隨訪,發(fā)現(xiàn)臥室中使用PVC地板的兒童其哮喘的風(fēng)險比未使用PVC地板的兒童高。而父母臥室中使用PVC地板的兒童,患病風(fēng)險也高于父母臥室中未使用PVC地板的兒童。這一研究結(jié)果表明孕期PAEs暴露可能在兒童哮喘發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用。Whyatt等[8]則分析了孕期母親尿液中4種典型PAEs代謝物濃度與兒童哮喘發(fā)病的關(guān)聯(lián),結(jié)果發(fā)現(xiàn)鄰苯二甲酸丁基芐酯(butyl benzyl phthalate,BBzP)與鄰苯二甲酸二丁酯(di-n-butyl phthalate,DnBP)代謝物濃度除與哮喘癥狀相關(guān)外,也與哮喘發(fā)病顯著相關(guān)。Bornehag等[9]利用巢式病例對照研究探索了兒童家庭灰塵中PAEs濃度與哮喘及其他過敏性癥狀之間的關(guān)聯(lián),結(jié)果顯示DEHP濃度與哮喘發(fā)生存在顯著性關(guān)聯(lián),且趨勢分析表明這種關(guān)聯(lián)具有劑量-反應(yīng)關(guān)系。而Callesen等[10]進行的病例對照研究則發(fā)現(xiàn)兒童家庭灰塵中DEHP濃度僅與哮喘癥狀相關(guān),而與哮喘疾病間的關(guān)聯(lián)沒有顯著性。近期發(fā)表的一篇Meta分析的結(jié)果表明灰塵中DEHP及BBzP濃度與兒童哮喘的發(fā)病顯著相關(guān)[11]。

2.1.2 鄰苯二甲酸酯與其他過敏性疾?。撼?研究者也發(fā)現(xiàn)PAEs暴露與其他過敏性疾病如過敏性鼻炎、濕疹、過敏性皮炎等之間的關(guān)聯(lián)。Bornehag等[9]進行的巢式病例對照研究中還發(fā)現(xiàn)灰塵中BBzP濃度與兒童過敏性鼻炎、濕疹之間存在顯著性關(guān)聯(lián)。Soomro等[12]研究評估了妊娠第24和28周之間,母親尿液中PAEs代謝物濃度與5歲以下男孩濕疹發(fā)生之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)兒童早期濕疹的發(fā)生可能與產(chǎn)前接觸某些PAEs有關(guān)。Callesen等[13]的另一項研究則發(fā)現(xiàn)兒童尿液中DEP代謝物鄰苯二甲酸單乙酯(monoethyl phthalate,MEP)濃度與過敏性皮炎之間的關(guān)聯(lián),最高四分位數(shù)段過敏性皮炎的風(fēng)險是最低四分位數(shù)段的2.27(95%CI：1.12-4.62)倍。

2.2 鄰苯二甲酸酯與甲狀腺功能異常 近年來有大量流行病學(xué)證據(jù)表明PAEs暴露可能對甲狀腺功能產(chǎn)生影響,其中尤其以對孕婦和兒童的影響最為受到研究者廣泛關(guān)注。Johns等[14]進行的一項出生隊列研究對波多黎各北部地區(qū)106名孕婦在孕26周隨訪數(shù)據(jù)的橫斷面分析發(fā)現(xiàn),鄰苯二甲酸單(3-羧基丙基)酯、鄰苯二甲酸單羧基辛基酯與游離三碘甲狀腺氨酸(free triiodothyronine,FT3)以及DEHP代謝物與游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)之間存在負關(guān)聯(lián)。研究者通過對另外一項包含439名孕婦的巢式病例對照研究的重復(fù)測量分析則發(fā)現(xiàn),多數(shù)PAEs代謝物與促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)呈負相關(guān),而與 FT3、總?cè)饧谞钕侔彼?total triiodothyronine,TT3)、總甲狀腺激素(total thyroxine,TT4)存在正關(guān)聯(lián)[15]。Yao等[16]通過對2 521名孕婦在孕10周時的數(shù)據(jù)進行分析,發(fā)現(xiàn)尿液中DEHP代謝產(chǎn)物濃度增加可導(dǎo)致孕婦血清中TT4濃度降低,此外DEHP代謝物水平還與孕婦FT4水平呈負相關(guān)而與TSH水平呈正相關(guān)。這些研究結(jié)果的差異表明PAEs暴露對孕婦甲狀腺功能的影響可能與妊娠周期的不同階段有關(guān)。

孕期PAEs暴露除影響孕婦甲狀腺功能外,其對后代兒童甲狀腺功能的影響也成為研究者關(guān)注的熱點。一項日本的研究沒有發(fā)現(xiàn)孕23～41周孕婦血樣中DEHP代謝產(chǎn)物濃度與新生兒FT4、TSH水平之間的關(guān)聯(lián)[17]。Morgenstern等[18]則研究了孕晚期孕婦尿液中PAEs代謝物濃度對學(xué)齡前兒童甲狀腺功能的影響,并對其中的性別差異進行了分析,研究發(fā)現(xiàn)鄰苯二甲酸二正丁酯(Di-butyl phthalate,DBP)、DEP、DEHP暴露可導(dǎo)致女孩FT4水平下降,而對男孩則沒影響。兒童PAEs暴露也會直接對其甲狀腺功能造成影響。Wu等[19]一項納入216名5～7歲兒童的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)城區(qū)兒童尿液中PAEs代謝物濃度高于郊區(qū)兒童,4種PAEs暴露均可導(dǎo)致兒童T3、T4水平升高。

除孕婦及兒童外,PAEs暴露還可對其他人群的甲狀腺功能產(chǎn)生不良影響。Meeker等[20]利用美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查的數(shù)據(jù)分析DEHP、DBP暴露對成年人(＞20歲)及青少年(12～19歲)甲狀腺功能的影響。發(fā)現(xiàn)成年人DEHP暴露與TT4、FT4、TT3等多項甲狀腺功能指標(biāo)呈負相關(guān),而與TSH水平呈正相關(guān),其中DEHP暴露與TT4水平具有單調(diào)的劑量-反應(yīng)關(guān)系。而青少年DEHP暴露與TT3水平呈正相關(guān)。

2.3 鄰苯二甲酸酯與糖尿病 近年來有大量流行病學(xué)研究證據(jù)表明了鄰苯二甲酸酯暴露與糖尿病發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)。Kim等[21]研究評估了尿液中DEHP代謝物的百分比與女孩胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)DEHP代謝產(chǎn)物鄰苯二甲酸單(2-乙基-5-羥己基)酯百分比與青春期前女孩的肥胖和IR存在正相關(guān)。Chen等[22]也在年輕成年人中發(fā)現(xiàn)DEHP暴露可導(dǎo)致胰島素及IR水平增高,而未在青少年中發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)。

性別對PAEs暴露與糖尿病之間關(guān)聯(lián)的影響一直是研究者關(guān)注的熱點內(nèi)容。James-Todd等[23]研究發(fā)現(xiàn)DBP、DEHP、BBzP暴露可顯著增加成年女性糖尿病患病風(fēng)險,部分PAEs代謝物濃度與血糖及IR水平相關(guān)。近期一項韓國的研究表明PAEs可能通過影響育齡女性血清脂肪因子的水平,從而進一步導(dǎo)致血糖及IR水平改變[24]。Sun等[25]利用兩期護士健康研究(Nurses’Health Study,NHS)數(shù)據(jù)進一步分析年齡差異對PAEs與糖尿病關(guān)聯(lián)的影響。結(jié)果僅在平均年齡為45.6歲的NHS二期隊列中發(fā)現(xiàn),總PAEs代謝物濃度最高四分位數(shù)段糖尿病風(fēng)險為最低四分位數(shù)段的2.14(95%CI：1.19-3.85)倍;而在平均年齡為65.6歲的NHS一期隊列中則未發(fā)現(xiàn)顯著性關(guān)聯(lián)。此外該研究也僅在NHS二期隊列發(fā)現(xiàn)DEHP、DBP暴露可導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險增加。這表明PAEs暴露所致的糖尿病風(fēng)險可能僅存在于中年女性而非老年女性之中,研究者認為是否絕經(jīng)可能是影響研究結(jié)果的重要因素。Dong等[26]進行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),在全部研究人群中DEHP代謝物濃度與糖尿病呈正相關(guān),而根據(jù)性別分組后則僅在成年男性中發(fā)現(xiàn)了DEHP暴露與糖尿病的關(guān)聯(lián)。與PAEs導(dǎo)致的其他健康危害相同,孕婦仍然是研究者所關(guān)注的特殊人群。Robledo等[27]分析了孕婦參加妊娠期糖尿病篩查時的血糖水平與PAEs暴露之間的關(guān)聯(lián),發(fā)現(xiàn)孕期BBzP及DBP暴露與血糖水平呈負相關(guān)。這一改變可能影響母體對胎兒的營養(yǎng)供應(yīng)并進一步影響胎兒發(fā)育。

2.4 鄰苯二甲酸酯與生殖發(fā)育異常 PAEs作為一類典型的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物,其暴露可能會影響女性生殖系統(tǒng)健康、導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局甚至對后代發(fā)育產(chǎn)生不利影響。Cao等[28]發(fā)現(xiàn)尿液中鄰苯二甲酸單異丁酯(mono-isobutyl phthalate,MiBP)濃度升高可導(dǎo)致女性卵巢早衰風(fēng)險增加,此外在對照組女性中,雌二醇/卵泡刺激素比值與尿液中多數(shù)鄰苯二甲酸酯代謝物濃度呈顯著負相關(guān)。在早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局方面,Ferguson等[29]研究發(fā)現(xiàn)在早產(chǎn)病例中DEHP及DBP代謝濃度顯著高于對照組,其中DEHP暴露可導(dǎo)致早產(chǎn)的風(fēng)險增加。此外PAEs暴露還可能影響后代的生長發(fā)育。墨西哥一項隊列研究發(fā)現(xiàn)孕期DEHP暴露可導(dǎo)致女嬰智力發(fā)展指數(shù)水平下降,而對男嬰則沒有影響;男嬰運動發(fā)展指數(shù)水平則與孕期鄰苯二甲酸單芐基酯暴露呈正相關(guān),而女嬰中則沒有發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)[30]。Daniel等[31]也發(fā)現(xiàn)孕期非DEHP類PAEs暴露與11歲女童精細運動能力呈負相關(guān)。

3 小結(jié)與展望

目前,PAEs的流行病學(xué)研究主要利用環(huán)境介質(zhì)中PAEs濃度以及尿液中PAEs代謝物濃度兩種指標(biāo)評估PAEs環(huán)境暴露水平。前者能夠精準(zhǔn)地識別出某種污染來源的PAEs暴露所導(dǎo)致的健康危害,這也將有助于采取針對性措施降低PAEs對人群的健康危害。然而PAEs的暴露來源與途徑較為復(fù)雜,這種外暴露評估結(jié)果可能與人體實際暴露水平存在偏倚。PAEs單體代謝物能夠反映人體整體暴露水平,在流行病學(xué)研究中也得到了更為廣泛的應(yīng)用。然而這種評價方法無法識別具體的PAEs暴露途徑。因此綜合應(yīng)用兩種暴露評價方法,定量確定不同污染來源、不同暴露途徑對人體PAEs暴露的貢獻率及其健康危害,對推動相關(guān)領(lǐng)域的研究發(fā)展具有重要意義。

已有的研究證據(jù)表明年齡與性別可能會對PAEs的健康效應(yīng)產(chǎn)生影響。今后的研究中應(yīng)當(dāng)關(guān)注并且準(zhǔn)確識別這種影響,這對尋找PAEs暴露的敏感人群具有重要意義。目前,國外依托大規(guī)模的隊列研究以及全國范圍內(nèi)的橫斷面調(diào)查研究,已經(jīng)積累了大量PAEs暴露與健康影響數(shù)據(jù)。然而我國在這方面的數(shù)據(jù)仍然相對缺乏,有必要開展大范圍橫斷面調(diào)查甚至是隊列研究,積累PAEs環(huán)境污染數(shù)據(jù)與人體暴露數(shù)據(jù)。研究結(jié)果有利于深入了解PAEs的健康危害,并開展有效的控制措施降低PAEs污染的暴露水平與健康危害。