李卓 薛沖 張亦智 劉瑩

隨著越來越多的人因居住、工作、旅游等接觸低氧環(huán)境,低氧所致相關疾病的發(fā)病率逐年上升,大量臨床實踐和研究顯示[1-3],低氧可導致呼吸、心血管、神經等多系統(tǒng)功能障礙,同時與炎癥、腫瘤的發(fā)生密切相關。線粒體作為能量代謝的主要場所,其在低氧環(huán)境下的改變對上述疾病的發(fā)生發(fā)展及轉歸至關重要,目前有大量研究旨在解釋其調控機制并探討如何應用于臨床疾病防治。

1 線粒體的結構與功能

1.1 線粒體的結構 線粒體是由雙層單位膜套疊形成的封閉性結構,包括外膜、膜間隙、內膜及基質。其中,線粒體外膜上整齊排列著孔蛋白,允許一些小分子和多肽通過;內膜向內折疊成嵴,對建立驅動ATP合成的電化學梯度有重要意義[4];膜間隙在蛋白質通過線粒體膜的傳遞和氧化磷酸化方面發(fā)揮著重要作用;線粒體基質是物質氧化代謝的重要場所,且含有線粒體DNA和核糖體,構成了線粒體獨立的遺傳體系。

1.2 線粒體的功能 線粒體是真核細胞生物氧化和能量代謝的主要場所,其氧化磷酸化過程產生大量ATP為機體活動直接供能[5]。由于氧化磷酸化比糖酵解產生ATP更高效,因此,生理條件下細胞能量代謝優(yōu)先通過氧化磷酸化完成。而在低氧環(huán)境中,細胞主要通過糖酵解獲取能量,高糖酵解率有利于細胞平衡能量需求[6],對細胞的生存具有重要意義。

2 低氧誘導線粒體能量代謝障礙的相關機制

外界低氧環(huán)境、機體攝氧不足、利用氧的功能障礙等均可導致細胞處于低氧狀態(tài)。低氧早期,線粒體通過改變其形態(tài)結構、蛋白組成,調整代謝效率以適應低氧環(huán)境;長期低氧時,線粒體嚴重損傷,細胞能量代謝障礙。低氧誘導線粒體能量代謝障礙的機制主要有以下幾個方面。

2.1 ROS與線粒體 線粒體是細胞中活性氧(reactive oxygen species,ROS)的主要來源,ROS參與眾多信號通路,通過激發(fā)免疫反應及抗氧化途徑,啟動DNA損傷反應,影響鐵的穩(wěn)態(tài),從而調節(jié)細胞的自噬或凋亡[7]。在呼吸鏈復合體上,ROS通過調節(jié)Fe2+、抗壞血酸及三羧酸循環(huán)的水平來抑制脯氨酸羥化酶的活性[8]。低氧情況下,氧化磷酸化過程缺乏充足的O2充當電子受體,大量自由電子游離導致ROS的蓄積,影響線粒體膜的通透性,引發(fā)細胞色素C的釋放并造成細胞損傷[7]。因此,為適應低氧環(huán)境,防止ROS過度產生,呼吸鏈復合體Ⅰ和Ⅳ也會發(fā)生變化,主要包括復合體內的亞基換位以及結構修改后引起的子單元損耗,最終促進電子向O2的轉移[9]。

2.2 低氧導致線粒體形態(tài)結構的改變及其機制 低氧情況下,線粒體數(shù)量減少、分裂與融合紊亂,此外還會發(fā)生腫脹、嵴消失等變化。在HepG2細胞的研究中發(fā)現(xiàn),線粒體嵴的形態(tài)變化與低氧適應相關[10]。此外,供氧不足會導致細胞能量代謝障礙,引發(fā)Ca2+大量內流,破壞線粒體內膜,同時細胞內Ca2+的異常升高會導致線粒體腫脹以及細胞色素C的釋放,觸發(fā)線粒體自噬或凋亡[11]。

3 線粒體能量代謝在低氧誘導相關疾病中的作用

3.1 心肌缺血/再灌注損傷 既往研究表明,線粒體損傷、線粒體自噬以及活性氧的產生是導致心肌缺血/再灌注損傷的重要因素[12]。心肌缺血/再灌注的詳細機制目前尚不明確,但有研究表明,通過藥物激活線粒體Akt/HIF-1α/VEGF信號通路對心肌缺血/再灌注損傷有改善作用[13],且抑制線粒體的ROS產生及線粒體自噬也有助于預防缺血/再灌注損傷[12,14]。

3.2 骨骼肌損傷 長期高海拔暴露可導致骨骼肌局部缺氧,從而導致骨骼肌線粒體體積和密度減少,并且以肌膜下池的線粒體減少最明顯[15]。骨骼肌可以通過增加葡萄糖攝入從而減輕低氧對蛋白質和嘌呤核苷酸分解代謝的影響,其中,線粒體通過提供更高的靜息磷酸化勢能和提高長鏈?；鈮A氧化的效率發(fā)揮核心作用[16],這一機制對運動性肌損傷及高原環(huán)境下的低氧適應有很大意義。

3.3 神經系統(tǒng)損傷 腦組織對能量的需求極大,因此低氧環(huán)境極易造成神經系統(tǒng)的損傷。以腦卒中為首的缺血缺氧性腦病是人口死亡的重要原因,在腦卒中期間,梗死灶周圍的半影區(qū)內ATP出現(xiàn)了大幅下降[17]。有研究表明,創(chuàng)傷前的重復應激增加了大腦線粒體電子呼吸鏈復合體蛋白的表達,從而加重創(chuàng)傷導致的腦損傷,這可能與腦供血不足情況下的耗氧增加有關[18]。線粒體自噬也與神經退行性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關[19]。

3.4 腫瘤 在肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤的早期發(fā)生中,缺氧發(fā)揮著重要的作用,適量ROS的產生有利于癌細胞的增殖和侵襲,而過量ROS的產生則可能會導致腫瘤細胞的凋亡[20,21]。此外,有研究結果表明,13-乙基小檗堿可以通過誘導線粒體ROS產生和激活線粒體凋亡途徑從而促進乳腺癌MDA-MB-231和MDA-MB-231細胞凋亡,為乳腺癌的治療提供潛在策略[22]。

4 小結

線粒體為應對低氧環(huán)境在形態(tài)結構、數(shù)量、功能等不同層面產生改變,這些改變與心血管系統(tǒng)、骨骼肌系統(tǒng)、神經系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤密切相關。目前線粒體能量代謝在低氧誘導相關疾病中的研究大多通過體外細胞實驗或者動物實驗進行分子機制研究,或者是通過臨床數(shù)據分析得出線粒體能量代謝對于這些疾病所發(fā)揮的作用,但是目前的研究成果較少能夠真正應用到臨床實踐,雖然一些動物及臨床研究在對其分子機制及靶向用藥等方面已取得一定進展,但如何轉化成果、如何應用臨床尚需進一步實驗與驗證,我們相信,通過對線粒體能量代謝的進一步研究,將對低氧誘導相關疾病的防治有重要參考意義。