孔玉琴，唐志宇，張 密，沈夢(mèng)玥，曹文富

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)2018級(jí)碩士研究生，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川中醫(yī)院，重慶 402160；3.重慶醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，重慶 400016）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease）簡(jiǎn)稱慢阻肺（COPD），以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限以及不完全可逆為特點(diǎn)［1］。COPD 病程長(zhǎng)、病情復(fù)雜，主要累及呼吸系統(tǒng)，同時(shí)可伴全身炎癥反應(yīng)，后期可合并心肺功能進(jìn)行性減退［2］。目前COPD的發(fā)病機(jī)理尚未完全明確，為進(jìn)一步提高臨床治療COPD 的療效，發(fā)揮中西醫(yī)相互補(bǔ)充的優(yōu)勢(shì)，深化COPD發(fā)病機(jī)理的研究勢(shì)在必行。

1 中醫(yī)發(fā)病機(jī)制研究

中國古籍中并未有慢性阻塞性肺疾病的明確記載。中醫(yī)根據(jù)其發(fā)病特征及臨床特點(diǎn)將其歸屬于“肺脹”范疇［3］，同時(shí)中醫(yī)對(duì)肺脹的病機(jī)研究也經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的演變過程。

《靈樞·脹論》中首次提出了肺脹之名，其間言“肺脹者，虛滿而喘咳”，指出了肺脹以咳嗽、喘促、脹滿為主要癥狀，與西醫(yī)學(xué)上COPD的臨床表現(xiàn)較為一致。中醫(yī)古籍中對(duì)肺脹的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)主要分為3個(gè)時(shí)期：春秋戰(zhàn)國至唐朝、宋金元以及明清時(shí)期。

春秋戰(zhàn)國至唐朝時(shí)期。在春秋戰(zhàn)國至唐朝時(shí)期，中醫(yī)對(duì)肺脹病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)日趨完善，其中《靈樞·脹論》中論及肺脹發(fā)生的病因有寒熱之別［4］。漢代張仲景所著的《傷寒雜病論》對(duì)后世影響深遠(yuǎn)［5］，其中有關(guān)論述肺脹病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)、脈象等的相關(guān)內(nèi)容較豐富詳盡。文中提及使用越婢加半夏湯證治療肺脹病的情況，多為肺氣上逆夾飲邪而出現(xiàn)咳而喘滿，目如脫狀，脈浮大等癥時(shí)，這已歸納出肺脹主要癥狀為喘促。從脈象浮大及越婢加半夏湯的方藥組成方面分析，主要為外受寒邪、內(nèi)氣郁塞，氣機(jī)壅滯而致肺脹。書中還提及若咳氣上逆、水飲上泛而表現(xiàn)為煩躁喘滿、脈浮者，多用小青龍加石膏湯，從另一方面也提示肺脹病機(jī)還可因外邪內(nèi)飲相搏、挾有熱邪導(dǎo)致肺失肅降。分析可知仲景認(rèn)為肺脹的發(fā)生與內(nèi)外合邪關(guān)系密切，可有飲重?zé)彷p、熱重飲輕之別。隋代巢元方《諸病源候論》及唐代王熹《外臺(tái)秘要》二者認(rèn)為肺脹的病機(jī)主要為肺本虛而感受六淫，正邪相搏，集聚肺內(nèi)；或是肺氣有余，外邪侵襲，肺失宣降所致［6-7］。揭示肺脹發(fā)病機(jī)理與正虛或感邪有關(guān)。這一時(shí)期對(duì)肺脹病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)主要概況為以下幾點(diǎn)：①肺脹的發(fā)生與本虛相關(guān)；②肺脹發(fā)生的病因有寒熱之別；③肺脹的發(fā)生與內(nèi)外合邪關(guān)系密切；④肺脹有虛和實(shí)，其主要病機(jī)是肺臟本虛或感受六淫，正邪紛爭(zhēng)，集聚肺內(nèi)，導(dǎo)致肺失宣發(fā)、肅降。

宋金元時(shí)期。宋金元時(shí)期是歷史上經(jīng)濟(jì)、文化、政治發(fā)展繁榮的階段，當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)發(fā)展成就顯著，對(duì)于肺脹的病因病機(jī)也提出了一些新的觀點(diǎn)［8］。其中較為突出的有《太平圣惠方》、《儒門事親》、《丹溪心法》等?！短绞セ莘健分姓J(rèn)為肺脹發(fā)生主要與肺氣不足，加之風(fēng)冷寒邪侵襲有關(guān)，可致肺失宣降，正邪相爭(zhēng)，肺氣郁滯，痰飲實(shí)邪壅塞胸中，并進(jìn)而表現(xiàn)為咳嗽、喘促等肺脹癥狀［9］。肺脹患者在急性加重期多會(huì)出現(xiàn)喘促而不得睡臥的情況，在《太平圣惠方》中提出了氣機(jī)升降失常，肺氣上逆是導(dǎo)致肺脹患者出現(xiàn)上述癥狀的主要原因。隨著醫(yī)學(xué)的逐漸發(fā)展，醫(yī)者對(duì)肺脹理論的認(rèn)識(shí)也逐漸深入。例如《圣濟(jì)總錄》在引據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》、《傷寒雜病論》等經(jīng)典醫(yī)籍的基礎(chǔ)上，結(jié)合當(dāng)時(shí)各家學(xué)說對(duì)疾病理論作了進(jìn)一步闡述。文中提到實(shí)邪阻滯手太陰肺經(jīng)，致經(jīng)絡(luò)不暢，氣機(jī)受阻，肺失宣降，可表現(xiàn)為脹滿、喘、咳等癥。元代朱丹溪編著的《丹溪心法》在前人的基礎(chǔ)上首次提出了肺脹的病機(jī)為痰瘀阻滯致肺氣失宣。都為肺脹的治療提供了新的思路和治療方法［10］。不論是劉完素的《素問病機(jī)氣宜保命集》，還是張從正的《儒門事親·病機(jī)》皆認(rèn)為郁火滯肺是導(dǎo)致肺脹的主要原因之一。表明此時(shí)期有關(guān)肺脹的理論在逐步完善。總結(jié)這個(gè)時(shí)期對(duì)肺脹病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)主要為以下幾點(diǎn)：①肺氣不足，加被微風(fēng)，氣聚于內(nèi)，壅塞不通，表現(xiàn)為肺脹；②氣逆是導(dǎo)致喘息不得臥的主要原因；③肺脹發(fā)生機(jī)理多為實(shí)邪阻滯肺經(jīng)脈絡(luò)；④肺脹的病機(jī)可為痰挾瘀血，阻礙氣機(jī)；⑤郁火滯肺是肺脹的病機(jī)之一。

明清時(shí)期。明清時(shí)期雖然是歷史上經(jīng)濟(jì)、文化由鼎盛到衰落的轉(zhuǎn)變時(shí)期，但在此期間也涌現(xiàn)了大量珍貴的醫(yī)學(xué)著作，對(duì)肺脹發(fā)生機(jī)理闡述的相關(guān)著作也明顯增多，主要著作有《本草綱目》、《癥因脈治》、《脈癥治方》等［11］。明代吳昆《黃帝內(nèi)經(jīng)素問吳注·四氣調(diào)神大論》篇中提到肺脹發(fā)生與人類違背秋收冬藏的自然規(guī)律密切相關(guān)：秋燥傷肺，津虧肺燥，氣陰兩傷而致肺氣不足以息。明代李時(shí)珍所編著的《本草綱目》中認(rèn)為肺脹與氣機(jī)升降失常相關(guān)?！镀諠?jì)方·咳嗽門》篇提到肺氣不足，加之外邪侵襲，肺衛(wèi)失宣，邪聚于肺，而為肺脹。秦景明所寫的《癥因脈治》也認(rèn)為肺脹之因歸咎于自身正氣不足，復(fù)感外邪，肺氣郁閉，不得宣發(fā)［12］。上述二者都認(rèn)為肺脹本因?yàn)榉螝獠蛔?，或是肺氣郁結(jié)，復(fù)感外邪所致，為內(nèi)外因合而致之。吳正倫《脈癥治方·濕門·喘嗽》認(rèn)為火熱傷肺，肺氣郁遏而致脹滿?！稄埵厢t(yī)通·肺痞》提及肺脹多以實(shí)證居多?！蹲C治匯補(bǔ)·咳嗽》提出肺脹病機(jī)為虛實(shí)兼雜，當(dāng)分虛實(shí)辨證施治。《類證治裁》中認(rèn)為喘由外感者首治其肺，由內(nèi)傷者從腎治之。清代李用粹《證治匯補(bǔ)·胸隔門·咳嗽》篇對(duì)肺脹發(fā)病機(jī)理歸納較為完備［13］，認(rèn)為其病因病機(jī)虛實(shí)參雜，診治也應(yīng)參虛實(shí)。如痰瘀礙氣、風(fēng)寒襲肺、腎虛水枯等導(dǎo)致肺氣不能收斂、發(fā)越，可出現(xiàn)一系列的肺失宣降、腎不納氣的癥狀。這一時(shí)期對(duì)肺脹病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)主要為：①肺脹發(fā)生可因人類違背秋收冬藏的自然規(guī)律，秋燥傷肺，津虧肺燥，氣陰兩傷所致；②肺脹的發(fā)生多與氣機(jī)升降失常相關(guān)；③肺氣不足、或是肺氣郁結(jié)，復(fù)感外邪所致，為內(nèi)外因合而致肺脹；④肺脹病因病機(jī)虛實(shí)參雜，診治應(yīng)參虛實(shí)。如痰瘀礙氣、風(fēng)寒襲肺、腎虛水枯等導(dǎo)致肺氣不能收斂、發(fā)越失常。

現(xiàn)代醫(yī)家在總結(jié)古籍文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為肺脹可分為緩解期和急性加重期。急性加重期主要為本虛標(biāo)實(shí)，以實(shí)為主；緩解期主要以虛為主，兼實(shí)邪內(nèi)阻［14］。本虛主要是肺脾腎虧虛，發(fā)展后期以肺腎心三臟為主，發(fā)病之誘因?yàn)橥庑扒忠u、饑飽勞逸等；標(biāo)實(shí)主要為痰瘀等病理產(chǎn)物，并貫穿病程始終。

馬玉玲［7］通過收集近30余年有關(guān)慢阻肺的有關(guān)文獻(xiàn)，最終納入65篇文章，發(fā)現(xiàn)在慢性阻塞性肺病緩解期治療中，中藥使用多以補(bǔ)虛藥為主，另一方面也說明本虛為慢阻肺緩解期的主要特點(diǎn)。萬文蓉等［15］認(rèn)為外感風(fēng)寒是肺脹發(fā)病的主要誘因。此外，嗜食肥甘厚味、勞逸失調(diào)、情志不遂等均可誘發(fā)本病，這些誘因每多互相關(guān)聯(lián)，但仍以氣候變化時(shí)外感六淫為主［16］。張仕玉、孫子凱等［17-18］認(rèn)為慢阻肺反復(fù)發(fā)作，多因其肺脾腎虧虛，導(dǎo)致氣血、津液運(yùn)行障礙，聚而為痰、久而瘀結(jié)，終至肺氣壅塞而為肺脹。劉小虹等［19］納入126例COPD住院患者，通過分析臨床資料得出，慢阻肺的臨床辨證分型主要為痰熱蘊(yùn)肺、痰濁阻肺、陽虛水泛和氣陰兩虛四型。其中陽虛水泛證是通常為慢阻肺的終末期，該病程經(jīng)歷了肺氣虛、肺脾腎氣虛、肺脾腎心陽虛等病程，與“慢支炎-肺氣腫-慢阻肺-肺心病”這一鏈條具有高度一致性。

肺氣不足是肺脹發(fā)生的前提和基礎(chǔ)［20］，六淫是其主要外因，痰瘀內(nèi)阻既是肺脹發(fā)生、發(fā)展的病理產(chǎn)物，也是導(dǎo)致其遷延難愈的主要內(nèi)在原因［21］。慢阻肺的發(fā)生發(fā)展主要為平素肺脾腎虧虛，外邪引動(dòng)內(nèi)飲，一般為寒邪，導(dǎo)致痰瘀內(nèi)阻，肺氣失宣，腎不納氣，出現(xiàn)喘累、氣促加重。肺脹患者平素易感冒，在氣候變化、季節(jié)交替時(shí)易加重。綜其原因多為平素肺氣虛弱，肺為水之上源，肺氣不足，則津液疏布障礙，水飲阻肺，肺氣郁滯，則可出現(xiàn)一系列的肺失宣降的表現(xiàn)。若處南方地區(qū)，其氣候陰冷潮濕，濕邪氤氳，加之南方人嗜食肥甘厚味，濕熱焦灼于內(nèi)，綿延難去。素體虧虛，濕熱之邪更凝結(jié)不除，而困阻脾胃、中焦，而致痰飲內(nèi)聚。五臟六腑功能失調(diào)，久病多虛，多瘀。痰飲、濕熱內(nèi)阻，成為惡性循環(huán)。若發(fā)展至肺脹后期時(shí)，終致肺脾腎虧虛，心陽虧耗，腎水不暖，水飲凌心，出現(xiàn)咳嗽、喘累加重，心悸、雙下肢水腫等癥狀。

2 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制研究

目前西醫(yī)對(duì)COPD的病因及發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚，國際公認(rèn)的慢阻肺發(fā)病的三大關(guān)鍵機(jī)制為炎癥機(jī)制、蛋白酶—抗蛋白酶機(jī)制、氧化應(yīng)激機(jī)制，而吸煙、環(huán)境污染、粉塵以及化學(xué)物質(zhì)接觸等是導(dǎo)致COPD最主要的危險(xiǎn)因素［22］。當(dāng)前對(duì)COPD病因及發(fā)病機(jī)制的深入揭示，是COPD防治研究的基礎(chǔ)。

炎癥機(jī)制。在COPD急性加重期及終末期，炎癥因子在肺部活化、集聚是導(dǎo)致癥狀加重的內(nèi)在因素。COPD患者體內(nèi)的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等聚集會(huì)引起肺組織結(jié)構(gòu)破壞、肺部實(shí)質(zhì)慢性炎性改變，如白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子過度釋放，并以此為惡性循環(huán)導(dǎo)致疾病進(jìn)行性加重。其中TNF-α是由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌的一種重要的細(xì)胞因子，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬，而中性粒細(xì)胞通過釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等多種生物活性物質(zhì)，使細(xì)胞增殖和分化，聚集形成慢性粘液高分泌狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致肺部進(jìn)一步損傷。當(dāng)TNF-α大量釋放時(shí)，將成為炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因子及最重要的內(nèi)源性介質(zhì)，可導(dǎo)致IL-6、IL-10、IL-8等炎癥因子的合成及釋放，引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的進(jìn)一步放大，使人體出現(xiàn)病理損傷。白細(xì)胞介素在炎癥反應(yīng)中也起重要作用，如IL-1，IL-6，IL-8等炎癥因子，可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、機(jī)體代謝等，其中以IL-1β為主。有研究證實(shí)，白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素-17A（IL-17A）是流感引起的慢性肺部炎癥加重中的中性粒細(xì)胞炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，IL-1β誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞的增多，在肺功能障礙及病毒感染階段起到了驅(qū)動(dòng)作用［23］。促炎細(xì)胞因子TNF-α被認(rèn)為能夠誘導(dǎo)PMN（多形核白細(xì)胞）中IL-1β的基因表達(dá)［24］，而抑制IL-1β可以降低TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的含量［25］。以上分析可以看出TNF-α是參與慢阻肺炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵炎癥因子［26］，白細(xì)胞介素在炎癥反應(yīng)的中也起著重要的作用。

蛋白酶-抗蛋白酶失衡機(jī)制。目前研究認(rèn)為蛋白酶-抗蛋白酶失衡是引起COPD的經(jīng)典機(jī)制。其中細(xì)胞外基質(zhì)（Extral cellear memberma，ECM）是由細(xì)胞分泌到細(xì)胞外間質(zhì)的構(gòu)成肺泡壁的重要大分子物質(zhì)。正常狀態(tài)下可調(diào)節(jié)組織的發(fā)生和細(xì)胞的生理活動(dòng)。但當(dāng)?shù)鞍酌冈龆嗷蚩沟鞍酌覆蛔憔善茐腅CM，導(dǎo)致肺組織消融，肺泡間隔破壞，肺泡腔擴(kuò)大，而致肺氣腫［27］。蛋白酶主要分為外源性和內(nèi)源性蛋白酶，多數(shù)為內(nèi)源性蛋白酶。目前研究發(fā)現(xiàn)以中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶 （neutrophil elastase，NE）和巨噬細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）與COPD的發(fā)病密切相關(guān)［28］。抗蛋白酶主要以a1-抗胰蛋白酶（a 1-AT）為代表，其活性強(qiáng)，可抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶等多種絲氨酸內(nèi)切肽酶?？沟鞍酌缚赏ㄟ^對(duì)抗蛋白酶的水解、催化作用，抑制感染和炎癥的發(fā)展，從而延緩慢阻肺的發(fā)生［29］。有研究表明先天性a1-抗胰蛋白酶缺乏的患者，與肺氣腫的患病率呈正相關(guān)［30］。當(dāng)NE活性過度時(shí)，易誘發(fā)肺組織損傷、免疫功能下降，而a1-AT是NE的天然抑制劑，若a1抗膜蛋白酶分泌減少時(shí)，蛋白酶-抗蛋白酶機(jī)制失衡，則易誘發(fā)肺氣腫［31］。

氧化應(yīng)激機(jī)制。氧化-抗氧化失衡是目前公認(rèn)的導(dǎo)致COPD的三大發(fā)病機(jī)制之一，其已日益受到研究者重視。在正常情況下，氧化-抗氧化反應(yīng)可保持動(dòng)態(tài)平衡，不會(huì)引起機(jī)體損傷，但當(dāng)二者失衡時(shí)會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，廣泛參與機(jī)體的病理損傷過程，引起脂質(zhì)，蛋白質(zhì)和脫氧核糖核酸等一系列的損傷［32］。其原因是當(dāng)體內(nèi)有大量活性氧自由基產(chǎn)生并遠(yuǎn)超出機(jī)體抗氧化防御體系所能清除的能力時(shí)，會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生，引起細(xì)胞死亡和組織損傷，從而誘導(dǎo)COPD疾病的發(fā)生和加重。機(jī)體的肺部組織一直處于高氧狀態(tài)下，加之其擁有較大的呼吸膜面積及豐富的血供，極易受到內(nèi)源性氧化劑的損害［33］。氧化-抗氧化失衡引起機(jī)體的氧化應(yīng)激促進(jìn)COPD發(fā)生，而且也是導(dǎo)致COPD繼續(xù)發(fā)展的重要原因之一［34］。在COPD的急性發(fā)作中，氧化應(yīng)激所激發(fā)超氧離子及細(xì)胞因子在COPD的發(fā)病機(jī)理中起著重要作用。COPD患者氣道氧化應(yīng)激水平增加，氧化應(yīng)激促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子與其受體的結(jié)合，導(dǎo)致肺泡細(xì)胞調(diào)亡和肺氣腫的形成。大量的氧化劑可以影響粘液分泌和黏膜纖毛清除能力，加重COPD的損傷。Santos’等［35-36］研究認(rèn)為，氧化應(yīng)激反應(yīng)參與肺脹發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過程。在氧化和抗氧化反應(yīng)中，丙二醛（MDA）是脂質(zhì)過氧化代表產(chǎn)物之一，它可反映氧化應(yīng)激的嚴(yán)重程度，且間接反應(yīng)機(jī)體細(xì)胞受自由基攻擊的嚴(yán)重程度。超氧化物歧化酶（SOD）是機(jī)體內(nèi)重要的抗氧化劑，其氧化活性代表了體內(nèi)抗氧化能力的高低［37］。實(shí)驗(yàn)研究證明［38-39］，無論在COPD急性發(fā)作還是緩解期，血清MDA濃度均升高，而超氧化物歧化酶（SOD）活性均降低。治療后血清MDA濃度下降，而SOD活性顯著增高，提示COPD存在氧化-抗氧化失衡，氧化應(yīng)激會(huì)對(duì)氣道和肺組織造成直接損傷。

3 小 結(jié)

中醫(yī)認(rèn)為，肺脹發(fā)病機(jī)理主要誘因?yàn)橥飧辛皻?、飲食起居不?dāng)、情志失調(diào)等；主要病理產(chǎn)物為痰飲、瘀血。本虛為肺脹發(fā)病的內(nèi)在因素，即肺脾腎三臟虛弱，隨著病情進(jìn)展導(dǎo)致五臟俱損，后期以肺腎心三臟虛損為主。

西醫(yī)認(rèn)為，COPD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，有炎癥機(jī)制、蛋白酶-抗蛋白酶機(jī)制、氧化應(yīng)激機(jī)制及其他發(fā)病機(jī)制。慢阻肺相關(guān)的文章雖已不少，但就其發(fā)病機(jī)制論述仍不完整，尚須進(jìn)一步完善。