余江, 張潤(rùn)峰

1 西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川瀘州 646000；2西南醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院;3綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院

全世界高血壓患者已超過(guò)10億人，預(yù)計(jì)2025年將增加到15億[1]。長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致心、腎、腦等靶器官損害且預(yù)后極差。相關(guān)研究[2]發(fā)現(xiàn)，適度降低血壓可明顯降低心血管事件發(fā)生率。近十年來(lái)，隨著電生理及導(dǎo)管技術(shù)的發(fā)展，腎交感神經(jīng)消融術(shù)(RDN)成為一種新的治療難治性高血壓的方法,目前處于臨床試驗(yàn)期。多項(xiàng)研究[3～6]證明，RDN可以顯著降低難治性高血壓患者的血壓。隨著RDN臨床療效試驗(yàn)的深入探索，消融器械設(shè)計(jì)技術(shù)不斷改進(jìn)，研發(fā)了許多更加安全有效的新型消融器械系統(tǒng)。其中以Symplicity Spyral系統(tǒng)、EnligHTN系統(tǒng)、Iberis系統(tǒng)、Vessix V2 系統(tǒng)、超聲消融導(dǎo)管系統(tǒng)、Peregrine無(wú)水酒精化學(xué)消融系統(tǒng)研究為多。目前尚不清楚哪種消融設(shè)備最適用于RDN，本研究主要綜述了RDN中所用的各種消融器械特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展，為RDN臨床試驗(yàn)消融器械的選擇提供參考。

1 射頻消融器械

射頻消融器械直接接觸腎動(dòng)脈內(nèi)膜施加射頻能量逐點(diǎn)熱消融外膜交感神經(jīng)，實(shí)現(xiàn)有效的血壓降低。射頻消融能量來(lái)源于溫度損傷，僅能達(dá)到3～4 mm的損傷深度，存在交感神經(jīng)消融不徹底的可能。該類消融器械研究時(shí)間最長(zhǎng)，相關(guān)消融器械最多，臨床研究中應(yīng)用最普遍，總體趨勢(shì)是從單極線性向多極螺旋形或球囊環(huán)形方向發(fā)展，消融的效率和有效性大大提升。根據(jù)消融電極形狀分為射頻導(dǎo)管消融器械和射頻球囊消融器械。

1.1 射頻導(dǎo)管消融器械 目前,常見(jiàn)射頻導(dǎo)管消融器械主要有SymplicityTM系統(tǒng)、Symplicity Spyral系統(tǒng)、EnligHTN系統(tǒng)、FlashPiontTm系統(tǒng)、Iberis系統(tǒng)。

SymplicityTM系統(tǒng)是最早使用的可控射頻導(dǎo)管消融器械，其可操作性和手術(shù)安全性已得到臨床驗(yàn)證。該消融器械由6F單極導(dǎo)管、電力電纜和射頻發(fā)生器構(gòu)成，已運(yùn)用于Symplicity系列臨床試驗(yàn)。由于其單極導(dǎo)管設(shè)計(jì)，每次僅能對(duì)一個(gè)部位消融，因此導(dǎo)致手術(shù)的耗時(shí)和接觸射線時(shí)間長(zhǎng)。對(duì)于腎動(dòng)脈彎曲部位，SymplicityTM系統(tǒng)頭端貼壁較難，難以實(shí)現(xiàn)腎動(dòng)脈壁全方位螺旋形消融。SymplicityTM系統(tǒng)射頻能量功率低，穿透深度受限，難以實(shí)現(xiàn)深部交感神經(jīng)的消融。相關(guān)研究人員推測(cè)SymplicityTM系統(tǒng)上述不足之處正是Symplicity-3試驗(yàn)陰性結(jié)果的重要原因之一[3]，因此目前臨床上已被Symplicity Spyral多極射頻導(dǎo)管器械所取代。Symplicity Spyral系統(tǒng)是美敦力公司為減少手術(shù)時(shí)間，在SymplicityTM系統(tǒng)基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的具有4個(gè)電極的第二代射頻消融導(dǎo)管系統(tǒng)，螺旋方式提供射頻能量，是目前已被證明有效的RDN消融器械，已用于Spyral HTN-OFF MED試驗(yàn)和Spyral HTN-ON MED試驗(yàn)。其獨(dú)特的4極導(dǎo)管設(shè)計(jì)可以在4個(gè)象限同時(shí)進(jìn)行消融，每次消融脈沖持續(xù)60 s，可以達(dá)到70～80個(gè)點(diǎn)的消融，并且柔軟導(dǎo)管可進(jìn)行分支消融，保證了消融靶點(diǎn)全方位進(jìn)行，克服了單極消融導(dǎo)管貼壁旋轉(zhuǎn)困難、受呼吸影響大、四象限消融不充分等缺點(diǎn)。Spyral HTN-OFF MED研究結(jié)果顯示，術(shù)后3個(gè)月,與假手術(shù)組相比，RDN組的24 h動(dòng)態(tài)收縮壓和舒張壓分別下降5 mmHg和4.4 mmHg，診室收縮壓和舒張壓下降7.7 mmHg和4.9 mmHg[4]。Spyral HTN-ON MED研究結(jié)果顯示，術(shù)后6個(gè)月，與假手術(shù)組相比，RDN組的24 h動(dòng)態(tài)血壓收縮壓和舒張壓分別下降7.4 mmHg和4.1 mmHg，平均診室收縮壓和舒張壓分別下降6.8 mmHg和3.5 mmHg[5]。未見(jiàn)報(bào)道顯示，Symplicity Spyral導(dǎo)管的任何相關(guān)不良事件，充分證明了Symplicity Spyral導(dǎo)管有效性及安全性。

EnligHTN系統(tǒng)為美國(guó)St.Jude醫(yī)療公司設(shè)計(jì)的具有4個(gè)獨(dú)特籃網(wǎng)狀電極的8F多電極消融導(dǎo)管器械，具有多個(gè)消融位點(diǎn)，可較好地提供熱消融和阻斷交感神經(jīng)纖維，因此可快速、有效、精準(zhǔn)進(jìn)行導(dǎo)管操作，同時(shí)減少透視時(shí)間和造影劑的用量[7]。目前已更新至第二代，相比第一代，其有效性及消融速度明顯提升[8]。EnligHTN Ⅲ研究顯示，術(shù)后1、3、6、12、18個(gè)月隨訪，平均診室血壓分別從基線下降9/7 mmHg、26/9 mmHg、25/7 mmHg、23/7 mmHg、27/9 mmHg，沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的設(shè)備或手術(shù)過(guò)程相關(guān)的影響腎動(dòng)脈或腎功能的不良事件，表明第二代Enlig HTN系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)安全有效的腎交感神經(jīng)消融[9]。目前研究[10]認(rèn)為，該消融器械有效性與Symplicity Spyral系統(tǒng)相似。

FlashPiontTm系統(tǒng)為國(guó)產(chǎn)的含有4對(duì)電極的多極消融導(dǎo)管器械，頭端呈螺旋形設(shè)計(jì)，具有形狀記憶恢復(fù)功能；鞘管輸送時(shí)，頭端可拉直以利于輸送，去除外力后可恢復(fù)至螺旋形，并有一定張力，使其在腎動(dòng)脈彎曲處可更好地與血管壁貼壁消融能量，且可減少內(nèi)膜損傷。其頭端采用多微孔設(shè)計(jì)，有利于冷鹽水灌注，使局部消融點(diǎn)有效降溫，在保持消融功率同時(shí)，提高消融灶深度和面積，達(dá)到充分消融效果;多個(gè)電極在空間上交叉排布，使其在腎動(dòng)脈內(nèi)能較大面積覆蓋動(dòng)脈內(nèi)壁，盡可能消融交感神經(jīng)。此外，該消融器械采用一鍵操作設(shè)計(jì)，消融前可將每一電極設(shè)置好所需消融參數(shù)，定位完畢后按消融鍵即可使每個(gè)電極按參數(shù)依次放電，無(wú)需調(diào)整電極具體位置，大大減少了手術(shù)時(shí)間又降低射線暴露時(shí)間。2016年，犬動(dòng)物試驗(yàn)術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果顯示，運(yùn)用FlashPiontTm射頻消融器械消融，腎交感神經(jīng)可得到有效損毀，造影未見(jiàn)腎動(dòng)脈管腔明顯狹窄、血栓形成及夾層等并發(fā)癥，可以實(shí)現(xiàn)安全、有效地消融犬腎交感神經(jīng)[11]。

Iberis系統(tǒng)為我國(guó)自主研發(fā)的消融器械，術(shù)者通過(guò)單個(gè)電極向腎動(dòng)脈壁提供低水平的射頻能量以去除腎交感神經(jīng)，采用橈動(dòng)脈插入導(dǎo)管，可明顯減少血管并發(fā)癥。工作時(shí)，將Iberis系統(tǒng)置入靶動(dòng)脈，在適當(dāng)?shù)臏囟认律漕l消融120 s。當(dāng)溫度超過(guò)85 ℃時(shí)，發(fā)生器會(huì)自動(dòng)停止提供射頻能量。治療結(jié)束后，導(dǎo)管被重新定位以確定下一次治療目標(biāo)，前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已驗(yàn)證了該系統(tǒng)的安全性和有效性。最新臨床試驗(yàn)[12]結(jié)果顯示，采用Iberis系統(tǒng)消融16例患者獲得了24 h收縮壓和舒張壓的持續(xù)降低，因插管引起腎動(dòng)脈梗阻性?shī)A層而需植入常規(guī)支架的患者1例，相關(guān)研究人員認(rèn)為其可作為其他消融器械的一種替代解決方案。

1.2 射頻球囊消融器械 OneShot系統(tǒng)為科維迪恩公司生產(chǎn)的冷鹽水灌注球囊螺旋導(dǎo)管器械，灌注、冷卻射頻消融的鄰近區(qū)域，可以防止電極與組織黏連，減輕非靶目標(biāo)動(dòng)脈組織損傷。RHAS試驗(yàn)結(jié)果顯示，使用OneShot系統(tǒng)進(jìn)行RDN術(shù)后1、3、6、12個(gè)月血壓明顯降低[13]。2015年，Verheye等[14]RAPID試驗(yàn)，招募了50例診室收縮壓在160 mmHg以上且服用3種抗高血壓藥物(包含利尿劑)的高血壓患者，評(píng)估了使用OneShot系統(tǒng)進(jìn)行RDN術(shù)后6個(gè)月診室收縮壓變化、急性和慢性安全事件。隨訪結(jié)果顯示，與基線相比，術(shù)后6個(gè)月平均診室血壓下降20/8 mmHg，24 h平均動(dòng)態(tài)血壓下降11/6 mmHg，12個(gè)月時(shí)平均診室血壓下降22/8 mmHg，沒(méi)有發(fā)生腹股溝血管通路并發(fā)癥或腎動(dòng)脈損傷等與設(shè)備相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，進(jìn)一步驗(yàn)證了OneShot射頻消融球囊系統(tǒng)的安全性及有效性。

Vessix V2系統(tǒng)為Vessix公司將球囊技術(shù)和雙極射頻電極技術(shù)結(jié)合起來(lái)生產(chǎn)的新型球囊導(dǎo)管系統(tǒng)。每個(gè)消融電極都有溫度傳感器，可精確控制溫度，球囊充氣時(shí)能阻斷血管內(nèi)的血流，直接接觸血管壁時(shí)發(fā)出射頻能量，避免能量因通過(guò)血流過(guò)程而損耗。Vessix V2系統(tǒng)可極大地減少手術(shù)時(shí)間，減輕患者痛苦，縮短射線暴露時(shí)間。2015年，REDUCE-HTN研究中，對(duì)146例患者進(jìn)行6個(gè)月隨訪，發(fā)現(xiàn)其平均診室血壓降低24.7/10.3 mmHg，動(dòng)態(tài)血壓降低8.4/5.9 mmHg，觀察到腎動(dòng)脈狹窄4例，其中需要血管成形術(shù)和置入支架1例，平均腎小球?yàn)V過(guò)率保持穩(wěn)定，初步表明使用Vessix系統(tǒng)進(jìn)行RDN可安全有效地降低患者血壓[15]。2017年，REDUCE-HTN的2年隨訪結(jié)果顯示，12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)，診室收縮壓(159.0/89.7 mmHg)和舒張壓(154.2/88.8 mmHg)均顯著低于基線水平(182.4/100.2 mmHg)，術(shù)后6～24個(gè)月，共有可能與RDN或器械有關(guān)的嚴(yán)重不良事件8例[16]。提示使用Vessix V2系統(tǒng)行RDN可安全有效地降低血壓水平。

2 超聲消融器械

超聲消融器械是一種在不接觸腎動(dòng)脈內(nèi)膜情況下，通過(guò)發(fā)放高頻率的超聲波能量實(shí)現(xiàn)動(dòng)脈外膜交感神經(jīng)環(huán)狀消融的器械。超聲波的穿透深度約6 mm，可以輕易穿過(guò)血流和軟組織，很少被腎動(dòng)脈內(nèi)血流所吸收，同時(shí)借助血流達(dá)到自身冷卻作用減少能量損失，更深入滲透到動(dòng)脈外膜的腎交感神經(jīng)，即使定位主腎動(dòng)脈，消融交感神經(jīng)范圍也足夠，具有血管內(nèi)遠(yuǎn)距離傳送能量、交感神經(jīng)消融充分、保護(hù)腎動(dòng)脈內(nèi)膜等特點(diǎn)。目前該類型器械主要包括PARADISE 系統(tǒng)、TIVUS系統(tǒng)、Kona系統(tǒng)。

PARADISE 系統(tǒng)是美國(guó)ReCor Medical公司研發(fā)的血管內(nèi)超聲消融器械，通過(guò)6F消融導(dǎo)管探頭在不與血管壁直接接觸下進(jìn)行環(huán)狀消融，產(chǎn)生的消融能量環(huán)能夠阻斷交感神經(jīng)傳導(dǎo)，同時(shí)水循環(huán)球囊保護(hù)動(dòng)脈管壁。目前已更新至第二代，與第一代相比，克服了導(dǎo)管頂端的鹽水冷卻不足導(dǎo)致腎動(dòng)脈損傷問(wèn)題，明顯縮短了治療時(shí)間，進(jìn)一步保護(hù)了血管內(nèi)膜。 RADIANCE-HTN SOLO研究[6]6個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，超聲介導(dǎo)的RDN較假手術(shù)可更顯著降低診室收縮壓，未報(bào)道相關(guān)不良事件。2019年，Daemen等[17]進(jìn)行的ACHIEVE研究也評(píng)估了PARADISE系統(tǒng)的安全性及有效性，納入96例患者，結(jié)果顯示，術(shù)后12個(gè)月，平均24 h動(dòng)態(tài)血壓下降7.5/3.8 mmHg，無(wú)手術(shù)及器械相關(guān)的死亡事件。目前研究已證明，使用血管內(nèi)超聲消融器械PARADISE 系統(tǒng)行RDN安全有效。

TIVUS系統(tǒng)為以色列CardioSonic公司生產(chǎn)的血管內(nèi)超聲系統(tǒng)，具有超聲換能器，能自動(dòng)調(diào)節(jié)消融能量，與PARADISE 系統(tǒng)類似，不接觸內(nèi)膜的情況下消融分布在血管外膜的交感神經(jīng)，能達(dá)到充分消融神經(jīng)且最小損傷周圍組織的作用，適用于有較短主干或分叉較早的腎動(dòng)脈，也適用于植入支架后的腎動(dòng)脈。TIVUS Ⅰ和Ⅱ臨床研究評(píng)估了使用該消融器械治療難治性性高血壓的安全性和有效性[18]。最新研究[19]表明，采用TIVUS系統(tǒng)的RDN，術(shù)后血壓顯著降低，具有良好的安全性。

Kona系統(tǒng)為美國(guó) Kona Medical公司生產(chǎn)的體外超聲消融器械，無(wú)創(chuàng)性治療是其最大亮點(diǎn)。術(shù)者借助多普勒超聲圖像，在體外聚焦超聲對(duì)腎交感神經(jīng)進(jìn)行消融。通過(guò)使用相控陣超聲換能器，在保證聚焦治療能量深度的同時(shí)，術(shù)者能夠邊定位邊治療。最初的臨床試驗(yàn)顯示了該器械的安全性和有效性，有望成為替代RDN侵入性技術(shù)的新型、有效、無(wú)創(chuàng)的治療器械，然而目前最新研究[20，21]報(bào)道結(jié)果并不支持以上試驗(yàn)結(jié)果。

3 冷凍消融器械

冷凍消融器械通過(guò)在消融靶點(diǎn)部位釋放制冷劑，利于氣化時(shí)帶走大量熱量使消融區(qū)域的溫度快速降低，導(dǎo)致組織深度冷凍，使局部神經(jīng)組織壞死，實(shí)現(xiàn)交感神經(jīng)傳導(dǎo)阻斷作用，具有操作簡(jiǎn)單、消融更徹底、內(nèi)皮損傷小等特點(diǎn)。目前主要代表器械有Cryofocus冷凍消融系統(tǒng)和Freezor Xtra 7Fr 冷凍消融導(dǎo)管系統(tǒng)。

Cryofocus冷凍消融系統(tǒng)是我國(guó)康灃生物公司自主研發(fā)的、具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)、全球首個(gè)專門用于腎動(dòng)脈深低溫冷凍消融的導(dǎo)管系統(tǒng)。該冷凍消融器械用液氮進(jìn)行傳導(dǎo)，最低溫在體內(nèi)控制在-60 ℃以下，與超聲消融類似，采用360度環(huán)面消融，消融更加徹底，同時(shí)通過(guò)冷凍消融的血管內(nèi)膜膠原組織完整保留，內(nèi)皮損傷小，血栓風(fēng)險(xiǎn)低，血管狹窄等并發(fā)癥少。2015年11月，葛均波院士團(tuán)隊(duì)實(shí)施了世界首例深低溫冷凍消融去腎動(dòng)脈交感神經(jīng)術(shù)，利用CryoFocus冷凍消融導(dǎo)管分別于左右腎動(dòng)脈主支中段行冷凍消融3 min，血壓從術(shù)前170/90 mmHg降至術(shù)終130/70 mmHg，術(shù)后雙側(cè)腎動(dòng)脈造影，血流通暢，無(wú)狹窄，未見(jiàn)血管夾層，初步顯示了使用CryoFocus系統(tǒng)行RDN術(shù)的可行性及安全性。目前我國(guó)正在進(jìn)行基于Cryofocus冷凍消融系統(tǒng)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，預(yù)計(jì)于2022年4月公布結(jié)果，可進(jìn)一步評(píng)估冷凍消融系統(tǒng)有效性及安全性(中國(guó)臨床注冊(cè)編號(hào)ChiCTR：1800017707)[22]，如能證明其有效性優(yōu)于傳統(tǒng)的射頻消融器械，將可能一舉成為新一代RDN消融器械的主力產(chǎn)品。

Freezor Xtra 7Fr冷凍消融導(dǎo)管系統(tǒng)由一根導(dǎo)管和雙線圈高效性制冷元件的球囊構(gòu)成。工作時(shí)，該消融器械在消融靶點(diǎn)部位釋放制冷劑，利用其蒸發(fā)吸熱作用，使消融部位溫度降低以達(dá)到消融目的，顯著縮短了消融時(shí)間，減少對(duì)腎臟的損害。2014年，Prochnau等[23]進(jìn)行的相關(guān)研究中，3、6、12個(gè)月隨訪結(jié)果表明使用Freezor Xtra 7Fr冷凍消融導(dǎo)管系統(tǒng)行RDN術(shù)能夠顯著降低難治性高血壓患者(經(jīng)射頻消融術(shù)無(wú)效)的血壓，且期間未發(fā)生并發(fā)癥，腎功能穩(wěn)定，認(rèn)為基于冷凍能量的RDN可作為對(duì)射頻消融術(shù)無(wú)反應(yīng)者有效的二線治療選擇。

4 化學(xué)消融器械

化學(xué)消融系統(tǒng)原理是通過(guò)應(yīng)用微導(dǎo)管向腎動(dòng)脈外膜間隙交感神經(jīng)分布部位注射神經(jīng)毒素物質(zhì)，如無(wú)水酒精、肉毒毒素、長(zhǎng)春新堿，使神經(jīng)壞死，起到交感神經(jīng)阻斷的作用。其器械分類主要有：Peregrine無(wú)水酒精化學(xué)消融系統(tǒng)、Bullfrog系統(tǒng)神經(jīng)毒素類消融系統(tǒng)、CT或MRI引導(dǎo)下的經(jīng)皮穿刺腎血管外藥物消融。

Peregrine 無(wú)水酒精化學(xué)消融系統(tǒng)通過(guò)3個(gè)細(xì)針向腎動(dòng)脈外膜注射無(wú)水乙醇實(shí)現(xiàn)腎交感神經(jīng)消融。Fischell等[24]研究發(fā)現(xiàn)，使用低劑量的乙醇直接注入外膜間隙介導(dǎo)的RDN治療高血壓后6個(gè)月，受試者平均降壓藥數(shù)量從3.4種(基線)降低到2.0種，平均診室收縮壓下降24 mmHg，無(wú)器械相關(guān)死亡事件，血管造影沒(méi)有觀察到腎動(dòng)脈狹窄、動(dòng)脈瘤或其他腎動(dòng)脈異常，初步證實(shí)了此療法的安全性及有效性，提出其可能作為基于導(dǎo)管RDN的替代器械手段。2017年，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[25]發(fā)現(xiàn)，在平均消融總面積上，乙醇組顯著大于單電極射頻消融組，表明化學(xué)神經(jīng)消融可能比單電極射頻消融更有效。Bullfrog系統(tǒng)神經(jīng)毒素類消融系統(tǒng)、CT或MRI引導(dǎo)下的經(jīng)皮穿刺腎血管外藥物消融、微波消融系統(tǒng)目前尚無(wú)最新相關(guān)報(bào)道。

綜上所述,射頻消融器械直接接觸腎動(dòng)脈內(nèi)膜施加射頻能量破壞外膜神經(jīng)功能，逐點(diǎn)消融，消融切面不完全，主要代表器械為Symplicity Spyral系統(tǒng)，是SymplicityTM系統(tǒng)基礎(chǔ)上的改進(jìn)器械。超聲消融器械通過(guò)發(fā)放高頻率聲波能量在不接觸腎動(dòng)脈內(nèi)膜情況下對(duì)外膜交感神經(jīng)進(jìn)行環(huán)狀消融，主要代表器械為PARADISE 系統(tǒng)。冷凍消融器械新穎性較高，通過(guò)釋放制冷劑，利用其氣化吸熱，使局部區(qū)域的溫度快速降低，破壞細(xì)胞，阻斷交感神經(jīng)，主要代表器械為國(guó)產(chǎn)的Cryofocus冷凍消融系統(tǒng)?；瘜W(xué)消融器械有效性研究相對(duì)較少，以Peregrine 無(wú)水酒精化學(xué)消融系統(tǒng)為主要代表器械。當(dāng)前RDN的消融器械種類繁多，并非所有器械能發(fā)揮腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融作用從而達(dá)到降壓作用，目前經(jīng)研究證實(shí)有效的消融器械包括Symplicity Spyral系統(tǒng)和PARADISE 系統(tǒng)，尚不清楚哪種消融器械最適合用于RDN。最近，RADIOSOUND-HTN研究比較了射頻消融器械和血管內(nèi)超聲器械實(shí)施RDN治療高血壓的臨床療效，結(jié)果提示使用超聲消融器械行RDN可能比射頻消融器械更能有效地降低頑固性高血壓患者的血壓，但該試驗(yàn)缺乏假手術(shù)組以及客觀的藥物依從性研究，需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論[26]。近年來(lái)RDN新器械仍在不斷研發(fā)，未來(lái)有望能更可靠地消融腎交感神經(jīng)。