古麗齊合熱·馬穆提，木妮熱·木沙江

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺放療科，新疆 烏魯木齊)

1 流行病學(xué)

乳腺癌是目前女性最常見(jiàn)的癌癥，也是中國(guó)女性第六大主要的癌癥死因[1]。三陰性乳 腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是免疫組化上具有雌激素受(ER)、孕激素受體(PR)以及人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)均陰性表達(dá)的乳腺癌亞型，發(fā)病率約占全部乳腺癌的10%-20%。TNBC是特異質(zhì)性疾病，多見(jiàn)于絕經(jīng)前年輕乳腺癌患者，具有高侵蝕性，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移率為30% ～ 50%[2]，故TNBC患者預(yù)后差及死亡率高。研究證實(shí)TNBC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間均比其他亞型早，可公認(rèn)為乳腺癌的三陰狀態(tài)視為發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。即使進(jìn)行放療，手術(shù)等局部治療，轉(zhuǎn)移病灶很快復(fù)發(fā)，迅速地影響神經(jīng)功能，預(yù)后差，一般中位總生存率大約為6個(gè)月 (3-9個(gè)月 )[4]。

2 腦轉(zhuǎn)移機(jī)制

腦轉(zhuǎn)移發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，腫瘤細(xì)胞從原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移性病變擴(kuò)散并定植于腦實(shí)質(zhì)，涉及幾個(gè)生物學(xué)過(guò)程：①細(xì)胞黏附特性的改變，使腫瘤細(xì)胞間黏附力減弱或缺失而易于從原發(fā)瘤脫落。涉及到腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的黏附分子包括鐵粘蛋白家族、整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族和透明質(zhì)酸受體家族等。②癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外間質(zhì)和基底膜的降解與破壞，并遷移和運(yùn)動(dòng)。目前研究較多的降解細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜的酶為基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPS)、組織蛋白酶和尿激酶型纖溶酶激活物(uPA和tPA)等幾種。③腫瘤細(xì)胞侵入血液循環(huán)后部分腫瘤細(xì)胞以及伴隨著腫瘤細(xì)胞的基質(zhì)細(xì)胞能通過(guò)釋放VEGF，MMP等物質(zhì)影響血腦屏障的緊密連接。Wu等[5]發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞能通過(guò)上調(diào)COX2表達(dá)促進(jìn) MMP2釋放，影響緊密連接促使腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。④能通過(guò)血腦屏障的癌細(xì)胞通過(guò)Wnt和 Notch 通路、EGFR和PTEN 等通路來(lái)在腦內(nèi)形成微環(huán)境來(lái)定居，增殖和遷移而參與乳腺癌腦轉(zhuǎn)移[6]。

目前乳腺癌腦轉(zhuǎn)移機(jī)制研究居多，其中TNBC患者在腦轉(zhuǎn)移機(jī)制上有以下特點(diǎn)：在TNBC蛋白質(zhì)組學(xué)方面顯示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)家族中VEGF-A在TNBC細(xì)胞系中高表達(dá)來(lái)介導(dǎo)促血管形成通路，組織缺氧及炎癥條件下尤甚[7,8]。TNBC信號(hào)通路方面STAT3是近期研究較多的一類(lèi)關(guān)鍵性的核轉(zhuǎn)錄因子，其表達(dá)程度與腫瘤生長(zhǎng)及侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子家族。在一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)在三陰乳腺癌中，STAT3的表達(dá)量顯著高于非三陰乳腺癌及正常組織。同時(shí)發(fā)現(xiàn)雌激素相關(guān)受體(ERRs)也相應(yīng)升高。此研究也驗(yàn)證了通JAK2-STAT3-ERRs信號(hào)通路促進(jìn)三陰性乳腺癌的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及提高其侵襲轉(zhuǎn)移能力[9]。另研究發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)因子顆粒素蛋白前體在淋巴結(jié)陰性的TNBC高表達(dá)特點(diǎn)來(lái)促血管形成及增腫瘤細(xì)胞參與高侵襲機(jī)制[10]。

3 三陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展

TNBC是一個(gè)復(fù)雜的實(shí)體腫瘤，此類(lèi)腫瘤因缺乏有效的全身治療ER、PR、HER2 的表達(dá)無(wú)法從內(nèi)分泌治療及靶向治療中提高生存率。此外TNBC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后因血腦屏障的存在，大多數(shù)化療藥物難以進(jìn)入腦部發(fā)揮作用。目前治療TNBC腦轉(zhuǎn)移主要以局部治療為主，但隨著對(duì)TNBC分子病理學(xué)，生物學(xué)特征深入研究，近年來(lái)腦轉(zhuǎn)移的綜合性全身治療(包括化療，內(nèi)分泌治療，靶向治療，免疫治療)方案取得了很大的進(jìn)展。

3.1 局部治療

3.1.1 全腦放療(whole brain radiation therapy，WBRT)

WBRT是針對(duì)全腦治療已有多年歷史的經(jīng)典放射治療技術(shù)，目前仍然是多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)姑息治療。WBRT不僅能控制肉眼可見(jiàn)的轉(zhuǎn)移瘤，也可消除顱內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶，能緩解75%～85%乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，從而中位生存期提高至4～6個(gè)月。WBRT適用于腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量大于3個(gè)、瘤體＜3cm、腫瘤位于不能手術(shù)或SRS以及一般狀況尚可的患者。經(jīng)典的全腦照射的方法為采用兩水平對(duì)穿適形野照射，照射劑量為3000cGy/10次或36～40Gy/18～20次，分割劑量不宜大于3Gy/次，可依病情給予病灶局部加量[11]。盡管WBRT治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移能有效緩解患者神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀及提高生存率，但放療后出現(xiàn)一些列副反應(yīng)。對(duì)TNBC腦轉(zhuǎn)移患者單獨(dú)通過(guò)放射治療來(lái)控制腦轉(zhuǎn)移病灶效果不夠理想，這可能TNBC存在放射阻抗性有關(guān)，其機(jī)制尚未明確。臨床上依然建議多聯(lián)合予以靶向、化療等全身治療。

3.1.2 立體定向放射治療(stereotactic radiosurgery，SRS)

SRS因其高精確度、微創(chuàng)性等特點(diǎn)積極用于腦轉(zhuǎn)移瘤的局部治療。一般適用于一般狀況良好、腦轉(zhuǎn)移瘤直徑＜3.0cm的病灶、特殊情況下亦適用于直徑＞4.0cm病灶、也用于WBRT治療復(fù)發(fā)的1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶。立體定向放射治療以小野集束照射，劑量分布集特點(diǎn)來(lái)縮短了總治療時(shí)間和減少分次治療次數(shù)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤的大劑量照射的同時(shí)最大限度降低了腫瘤周?chē)＝M織接受的放射劑量[12]。腦轉(zhuǎn)移瘤SRS治療后急性毒性反應(yīng)通常是最小的，治療區(qū)可出現(xiàn)水腫，但顱內(nèi)高壓并不常見(jiàn)。20%-25%的患者在治療后約9-12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了放射性壞死，其中有癥狀的放射性壞死較少見(jiàn)(＜10%)[13]。

3.1.3 神經(jīng)外科手術(shù)

手術(shù)治療也是目前腦轉(zhuǎn)移瘤一線局部治療手段之一。該手段適用于淺表的轉(zhuǎn)移病灶、病灶多為1～2個(gè)、KPS評(píng)分較高、無(wú)腦外轉(zhuǎn)移灶及一般狀況好的腦轉(zhuǎn)移患者。用手術(shù)手段來(lái)切除單發(fā)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移病灶患者的中位生存期可達(dá)12個(gè)月[14]。其優(yōu)點(diǎn)在于可以快速緩解神經(jīng)系統(tǒng)壓迫癥狀，獲取病理標(biāo)本及提高局部控制率。不幸的是，臨床上僅有20%～30%的腦轉(zhuǎn)移患者適合手術(shù)治療，手術(shù)在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移中的地位尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)和結(jié)論。對(duì)于早期就發(fā)生遠(yuǎn)處腦轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌，病情進(jìn)展兇險(xiǎn)，任何外科手段的介入都不大可能起到改善預(yù)后的作用[15]。

3.1.4 局部治療互相聯(lián)合

WBRT聯(lián)合手術(shù)或SRS可以延長(zhǎng)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存期，可以降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，減少顱內(nèi)其他部位的新發(fā)轉(zhuǎn)移。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[16]顯示SRS聯(lián)合WBRT或手術(shù)聯(lián)合WBRT兩種治療方式下1年生存率無(wú)顯著差異，多因素分析發(fā)現(xiàn)兩組的局部控制率存在差異，SRS聯(lián)合WBRT具有無(wú)創(chuàng)性或者微創(chuàng)的特點(diǎn)，較手術(shù)聯(lián)合WBRT組能夠延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。因此在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中局部治療互相聯(lián)合越來(lái)越受到關(guān)注。

3.2 全身治療

3.2.1 化學(xué)治療

TNBC患者在輔助化療方案的選擇臨床上已對(duì)蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合紫杉類(lèi)方案達(dá)成共識(shí)。但三陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。近年來(lái)多項(xiàng)研究證明鉑類(lèi)藥物在TNBC中阻止NDA合成來(lái)抗腫瘤生長(zhǎng)。一項(xiàng)隨機(jī)的，開(kāi)放的，多中心的Ⅲ期CBCSG006[17]臨床研究對(duì)比吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案)與吉西他濱聯(lián)合紫杉醇(GT方案)一線治療轉(zhuǎn)移性TNBC中的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)順鉑聯(lián)合吉他西濱(GP)治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.73個(gè)月，紫杉醇聯(lián)合吉他西濱(GT)治療組為6.47個(gè)月。對(duì)于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，順鉑聯(lián)合吉西他濱可能是能替代的，甚至是首選的一線化療策略。國(guó)外TNT[18]研究是一項(xiàng)在TNBC或BRCA1/2突變的晚期乳腺癌中開(kāi)展的Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)，目的是比較多西他賽與卡鉑對(duì)特定乳腺癌亞組的療效，結(jié)果顯示在BRCA1/2胚系突變亞組中，應(yīng)用卡鉑的客觀緩解率優(yōu)于多西他賽(68.0% vs33.3%，P=0.03)，兩組的無(wú)進(jìn)展生存期亦存在相似而顯著的差異。關(guān)于鉑類(lèi)，隨機(jī)數(shù)據(jù)表明雖其的確在TNBC患者中有單藥活性，尤其在BRCA胚系突變TNBC更有效。伊沙匹隆(ixempra)是一種埃坡霉素類(lèi)抗腫瘤新型化療藥，根據(jù)回顧性研究顯示伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)、紫杉類(lèi)耐藥mTNBC 較卡培他濱單藥治療效果更佳[19]。

3.2.2 靶向治療

根據(jù)生物標(biāo)志物篩選TNBC靶向治療的優(yōu)勢(shì)人群成為目前研究熱點(diǎn)。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶 (Poly-ADP-ribose polymerase，PARP)是一種DNA修復(fù)有關(guān)的酶，在伴BRCA-1/2 胚系突變的晚期TNBC應(yīng)用PARP抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡來(lái)達(dá)到治療目的。在乳腺癌領(lǐng)域中研究最為廣泛的已在中國(guó)上市的PARP抑制劑為奧拉帕尼(olaparib)。OlympiAD[20]是一項(xiàng)III期、開(kāi)放的隨機(jī)對(duì)照研究，入組晚期gBRCA1/2突變的乳腺癌患者(其中 49.6%為T(mén)NBC)，對(duì)比單藥奧拉帕尼與TPC(卡培他濱，長(zhǎng)春瑞斌或艾日布林)的療效差異。奧拉帕尼組無(wú)進(jìn)展生存期為2.8個(gè)月(HR=0.58，P＜0.001)，且治療客觀反應(yīng)率提高31.1%。單藥奧拉帕尼組3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率低于TPC組(36.6% vs. 50.5%)，因副反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷奧拉帕尼組發(fā)生率為5%，TPC組發(fā)生率為8%，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。新型抗體偶聯(lián)藥物賽妥珠單抗Sacituzumab govitecan(IMMU-132)，它將針對(duì)人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2(trop-2)的人源化單克隆抗體與SN-38結(jié)合在一起，能夠?qū)⒏邼舛鹊腟N-38靶向傳輸至腫瘤細(xì)胞并刺激腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表一項(xiàng)I/II期臨床研究[21]探討賽妥珠單抗對(duì)于難治型轉(zhuǎn)移性TNBC的有效性。該研究入組既往治療失敗≥2次的轉(zhuǎn)移性TNBC 108例，應(yīng)用單藥IMMU-132，直至疾病進(jìn)展或毒性反應(yīng)無(wú)法耐受。結(jié)果顯示客觀緩解率為34.3%，緩解持續(xù)時(shí)間中位9. 1個(gè)月，臨床收益率為45.4%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月，總生存期為13.0個(gè)月。這是全球第1個(gè)針對(duì)晚期TNBC使用抗體藥物偶聯(lián)物單藥治療的前瞻性臨床研究，雖然沒(méi)有對(duì)照組，但單從治療結(jié)果看，治療效果還是很令人鼓舞的。

3.2.3 AR抑制劑

轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌因內(nèi)分泌藥物結(jié)合靶點(diǎn)缺乏，一直認(rèn)為內(nèi)分泌治療的敏感性較低。目前多項(xiàng)研究表明雄激素受體( androgen receptor，AR) 在 TNBC 中廣泛表達(dá)。最近II期臨床試驗(yàn) MDV3100-11[22]評(píng)估了AR 抑制劑恩雜魯胺對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移的TNBC患者的抗腫瘤活性和安全性。此研究主要終點(diǎn)是16周時(shí)的臨床受益率(CBR)。次要終點(diǎn)包括24周時(shí)的CBR、無(wú)進(jìn)展生存期和安全性。結(jié)果顯示16周時(shí)的CBR在ITT人群中為25%，在可評(píng)估亞組中為33%。ITT人群的中位無(wú)進(jìn)展生存期為2.9個(gè)月(95%CI，1.9～3.7個(gè)月)，而可評(píng)估亞組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.3個(gè)月(95%CI，1.9～4.1個(gè)月)。ITT人群的中位總生存期為12.7個(gè)月(95%CI，尚未達(dá)到8.5個(gè)月)，而可評(píng)估亞組為17.6個(gè)月(95%CI，尚未達(dá)到11.6個(gè)月)。疲勞是唯一與治療相關(guān)的3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件，發(fā)生率為2%。這項(xiàng)研究支持恩雜魯胺在晚期TNBC中的額外開(kāi)發(fā)。張興洋等[23]的研究發(fā)現(xiàn)約74% 的患者可見(jiàn)促性激素釋放激素表達(dá)，這均可能成為三陰性乳腺癌治療新靶點(diǎn)。

3.2.4 免疫治療

TNBC的各種免疫治療策略目前正在臨床前和臨床環(huán)境中進(jìn)行測(cè)試，其中一些顯示出非常有希望的治療效果。在這些免疫治療方法中，使用免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體(如抗PD-1或抗PD-L1抗體)具有吸引力。程序性死亡配體1在腫瘤細(xì)胞上異常表達(dá)來(lái)發(fā)揮免疫逃逸作用。三陰性乳腺癌患者的PD-L1表達(dá)率高達(dá) 20%[24]。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲Ⅲ期IMpassion130研究[25]顯示，PD-L1陽(yáng)性的晚期TNBC患者用阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療的中位OS為25.0個(gè)月，而安慰劑+白蛋白紫杉醇治療的中位OS為15.5個(gè)月。根據(jù)這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)指南增加了阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉作為PD-L1陽(yáng)性的晚期TNBC患者的一種治療選擇。另外在Ⅱ期KEYNOTE-086臨床試驗(yàn)[26]評(píng)估了帕博利珠單抗作為轉(zhuǎn)移性TNBC患者的二線或更晚線，結(jié)果170名mTNBC的患者中約61.8%的PD-1表達(dá)陽(yáng)性，所有入選患者均接受≥1劑帕博利珠單抗，ORR達(dá)到5.3%中位OS為9.0個(gè)月。雖然5.3%的ORR低于單藥化療，但帕博利珠單抗避免了常見(jiàn)的化療毒性，并且反應(yīng)相當(dāng)持久。相信隨著研究不斷深入探索，將有更多的免疫治療法能夠完善晚期三陰性乳腺癌患者的預(yù)后。

4 結(jié)語(yǔ)

目前三陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療效果欠佳，尚未找到有針對(duì)性的治療計(jì)劃，當(dāng)前局部治療仍為首選治療方案，但是單純局部治療控制率較低，很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)或新發(fā)病灶，因此仍需要結(jié)合全身治療來(lái)進(jìn)一步提高局部控制率，從而改善生存率。我們相信在未來(lái)將會(huì)出現(xiàn)更多更好的新型藥物，為T(mén)NBC腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)新的希望。