陳玉，徐霏，陳毅飛

（桂林醫(yī)學院，廣西 桂林）

0 引言

類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種進行性全身性炎癥性疾病，其中自身抗體主要以類風濕因子(rheumatoid factor，RF)和 抗 環(huán) 瓜 氨 酸 肽 抗 體（anti-citrullinated protein antibody, ACPA），主要定位于滑膜。可導致關節(jié)軟骨和骨的不可逆的、侵蝕性損傷[1-2]。RA分布于世界各地，影響著全世界0.24%的人口，其中澳大利亞患病率最高，為0.46%。北非和中東地區(qū)患病率最低為0.16%。RA的發(fā)病過程尚未完全清楚，可能與遺傳因素、環(huán)境因素(如吸煙)和免疫因素共同作用而致病[3]。

1 RA的發(fā)病機制

1.1 遺傳因素

據(jù)報道，遺傳因素占RA病因?qū)W中約60%發(fā)病因素。目前發(fā)現(xiàn)RA 易感基因位點不止 100個[4]，其中染色體6p21.3上的MHC( major histocompatibility complex，MHC) 編碼基因和非MHC編碼 基 因(如 HLA-DRB1、PTPN22、TRAF1/C5、STAT4、PADI4、IRF5、FCGR、IL2RA、IL2RB、CD40、CCL21、CCR6)等在遺傳效應中發(fā)揮重要的作用。一項家族性研究發(fā)現(xiàn)，具有HLA相關遺傳背景（HLA-DRB1共有表位陽性）的男性患RA發(fā)展風險增加，而女性的RA發(fā)病年齡顯著降低[5]。

1.2 環(huán)境因素

環(huán)境因素在RA病因?qū)W中早已被證實[6]。吸煙是其中的一個重要危險因素[7]，一項薈萃分析顯示，男性和女性吸煙發(fā)生ACPA陽性的相對風險或比率比不吸煙人群高[8]。微生物菌群是RA發(fā)展的另一風險因素[9]，某些病毒和細菌感染機體后通過多肽片段介導RA患者自身免疫反應，引起免疫抑制損傷導致RA發(fā)病[10]。其他患RA的較重要風險因素包括低教育水平、較高的出生體重和肥胖。

1.3 自身免疫紊亂

RA的一個標志是持續(xù)性滑膜炎，這是由于免疫細胞持續(xù)浸潤關節(jié)所致。在這種情況下，效應T細胞與B細胞和其他先天效應細胞一起形成一個復雜的網(wǎng)絡，促進促炎細胞因子的過度表達，從而引發(fā)成纖維滑膜細胞的活化，并導致軟骨損傷和骨質(zhì)損傷,驅(qū)動炎癥的發(fā)生和破壞過程。

2 RA藥物治療

2.1 非甾體抗炎藥( nonsteroi dal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)

NSAIDs是治療RA的的一線基礎藥物，可以抑制環(huán)氧化酶（COX）活性，減少花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素，從而發(fā)揮止痛和抗炎作用[11]。長期使用NSAIDs可能導致胃腸道異常，如穿孔，潰瘍和出血[12]。近幾年來，研究人員主要集中于選擇性COX-2抑制劑，其副作用如穿孔、消化道出血，根據(jù)隨機臨床試驗（RCTs）報告，羅非考昔和塞來昔布的胃腸道副作用發(fā)生率較低。

2.2 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)

GC廣泛地應用于RA中，在RA的早期治療中發(fā)揮重要作用。治療過程中產(chǎn)生強有力的抗炎效果[13]，同時減少循環(huán)系統(tǒng)中單核-巨噬細胞的數(shù)量，致炎因子和前列腺素的合成，F(xiàn)c受體的表達等。GC的主要有益作用是減輕關節(jié)炎癥狀，例如疼痛和腫脹。盡管GC治療RA伴有許多副作用如骨質(zhì)疏松、糖尿病、腎上腺軸抑制等，但新的研究如GC的靶向治療為RA疾病的增效減毒提供了新的契機，內(nèi)源性GC信號通路、膜聯(lián)蛋白A1、類固醇皮質(zhì)結(jié)合蛋白在RA中的重要作用[14]，可能成為未來RA治療的重要靶點。

2.3 改善風濕病情的藥物DMARDs

DMARDs具有緩解類風濕疾病進展，改善身體機能，抑制關節(jié)損傷進展等一系列特點[15]。臨床較常使用的有MTX、柳氮磺吡啶等。MTX是活動期RA患者的主要治療藥物[16]。該藥物具有包括可靠性、有效性、持續(xù)的長期效果、低成本和高耐受性等優(yōu)點。有研究指出，與其他DMARDs相比，MTX可以降低死亡率，尤其是心血管相關死亡率[17]。MTX的潛在不利影響包括口腔潰瘍、肝硬化、肝炎、間質(zhì)性肺炎和血細胞減少癥[18]。

2.4 靶向小分子藥物

JAK抑制劑通過阻斷JAK信號傳導引起的一系列免疫學反應，從而發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)的藥理作用[19]。JAK抑制劑在RA中療效確切，具有可改善病情、安全性好、口服用藥便捷優(yōu)勢。根據(jù)RA的隨機對照試驗表明，JAK抑制劑具有安全有效性。目前已獲批上市的有抑制JAK3的托法替尼（Tofacitinib）和抑制JAK1/2為主的巴瑞克替尼（Baricitinib）等。多項隨機對照試驗表明托法替尼單獨用藥、聯(lián)合MTX對RA患者均有顯著效果。研究表明，JAK抑制劑不良反應包括感染發(fā)生率增加，膽固醇水平升高，血細胞減少等[20]。

2.5 RA的表觀遺傳治療

表觀遺傳學（epigenetics）涵義為基因表達水平發(fā)生變化，其中DNA序列產(chǎn)生一系列改變[21]。包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控等[22]。研究證實，這些機制中的一些異常最終導致特異性免疫學效應，參與RA的發(fā)生發(fā)展。目前組蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)抑制劑和DNA轉(zhuǎn)甲基酶(DNA methyl transferases，DNMT)抑制劑已經(jīng)上市。曲古抑菌素A為HDAC抑制劑，可干擾IL-6信使RNA穩(wěn)定性，從而阻止炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。由于與RA發(fā)病機制與異常表觀遺傳有關，需要進一步研究組織/細胞特異性表觀遺傳臨床標志物，以便早期診斷和新型藥物的設計。

2.6 個體化藥物治療

藥物基因組學是調(diào)查和應用患者的特定遺傳背景來評估藥物治療的效果[23]。臨床研究證明，單核苷酸多態(tài)性（SNP）導致藥物代謝的差異，從而達到藥物治療的藥理反應。薈萃分析證明了rs1051266 SNP與MTX治療反應的關聯(lián)[24]。盡管MTX導致個體間的療效差異的機制沒有完全清楚，但藥物代謝相關的遺傳因素和病情進展是導致個人差異的重要原因。

3 結(jié)語

RA是一類由多種免疫細胞和各自的炎癥因子參與，最終導致關節(jié)滑膜的慢性炎癥和關節(jié)畸形。藥物治療主要通過抑制免疫反應和炎癥介質(zhì)來達到臨床緩解，改善身體機能。隨著人們對RA病因和發(fā)病機制的不斷深入，通過表觀遺傳學和精準醫(yī)學研究，將生物標志物應用于患者來提高RA精準診治；采用更新的治療策略，例如細胞療法（MSC療法）和表觀遺傳療法。近年來，隨著靶向治療的發(fā)展，這一狀況得到較大改觀。然而關于特定靶向治療的安全性，劑量的調(diào)整，如何停藥以及它們在特定群體中的個體化規(guī)范治療，仍然值得我們關注。