王守梅，張樹輝，胡旭東

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 生物教研室，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 病理科，上海 200437）

0 引言

半枝蓮（scutellaria barbata D.Don）為唇形科黃芩屬植物半枝蓮的干燥全草，始載于《藥鏡拾遺賦》。其性辛，苦，寒。歸肺、肝、腎經(jīng)。具有清熱解毒、消腫止痛，抗腫瘤等功效[1-3]。臨床上半枝蓮用于治療多種惡性腫瘤，包括原發(fā)性肝癌。肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發(fā)性肝癌的主要類型，據(jù)統(tǒng)計我國每年超過30 萬人死于肝細(xì)胞肝癌[4]，它是全球第五大常見癌癥，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[5]，其治愈率和生存率較低，術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡率極高。近年來研究表明半枝蓮在肝細(xì)胞癌治療中具有抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和分化、增強(qiáng)化療藥物毒性和減少耐藥等[6]作用，現(xiàn)對其抗肝細(xì)胞癌（HCC）的藥理效應(yīng)及分子機(jī)制作一綜述。

1 半枝蓮抑制肝細(xì)胞癌（HCC）的細(xì)胞增殖

半枝蓮可抑制不同肝癌細(xì)胞系的細(xì)胞增殖。王瑩等[7]實驗研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮多糖濃度在50μg/ mL、100μg/ mL、200 μg/ mL 時對肝癌Hep G2 細(xì)胞生長的抑制率分別為30.03%、33.36%、45.96%，抑制效果也較為明顯。黃新偉等[8]研究顯示半枝蓮水提液和去納米顆粒水提液體均對人肝癌SMMC-7721 細(xì)胞的增殖有顯著抑制作用。劉佳維等[6]的實驗發(fā)現(xiàn)半枝蓮多糖濃度在2. 5μg/ mL、5μg/ mL、10 μg/ mL 時對SMMC7721 細(xì)胞生長的抑制率分別為20.10%、20.77%、26.18%。

半枝蓮?fù)ㄟ^調(diào)控細(xì)胞增殖周期抑制HCC 的細(xì)胞增殖。Thao 等[9]實驗研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮scutebarbalactoneVN 可下調(diào)CDC25A 和AURKA 基因表達(dá)，以抑制細(xì)胞周期途徑，并使肝癌細(xì)胞和抗氧化途徑中HMOX1 和HSPA1A 基因再活化，還可有效阻斷NF-κB 通路以抑制腫瘤細(xì)胞生長。

此外，半枝蓮還可通過調(diào)控癌基因激活抑制HCC 的增殖。宋高臣等[10-12]研究發(fā)現(xiàn)，半枝蓮多糖可通過上調(diào)抑癌基因Rb、P16 蛋白表達(dá)，下調(diào)癌基因N-ras、C-myc mRNA及蛋白表達(dá)，并調(diào)節(jié)血清蛋白差異表達(dá)，抑制HepA 細(xì)胞增殖?？抵緩?qiáng)等[13]實驗研究將大鼠誘發(fā)原發(fā)性肝癌造模，分組分別給予半枝蓮和苦參堿灌胃治療，發(fā)現(xiàn)半枝蓮組較苦參堿組更能有效減少肝癌結(jié)節(jié)數(shù)，并且下調(diào)肝癌大鼠肝臟組織中ADMAM10 的表達(dá)更為明顯。

2 半枝蓮誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌（HCC）的細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡的一種自我調(diào)節(jié)機(jī)制，它是在基因調(diào)控下所發(fā)生的一系列細(xì)胞主動死亡的過程。Gao 等[14]實驗研究顯示半枝蓮中的TF-SB 可降低線粒體膜電位，同時DNA 片段顯著增多，上調(diào)線粒體凋亡相關(guān)因子Smac、Apaf-1、Cyt-C、Caspase-9 和Caspase-3 的水平，進(jìn)而誘導(dǎo)MHCC97-H 細(xì)胞凋亡。代志軍等[15]研究顯示ESB含藥血清作用下H22 細(xì)胞S 期細(xì)胞所占的比例明顯減少，G1 期細(xì)胞增多，其中空白對照、ESB 低、中、高劑量組、5-氟尿嘧啶組H22 細(xì)胞凋亡率分別為0.51%、1.07%、3.15%、7.83%、11.26%，半枝蓮可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長。

3 半枝蓮抑制肝細(xì)胞癌（HCC）的侵襲和轉(zhuǎn)移

腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移是多種因素綜合作用的結(jié)果，侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤細(xì)胞的另一個主要特征。李潔等[16]等建立了肝癌 H22 小鼠血道轉(zhuǎn)移模型，探討半枝蓮對肝癌 H22 腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用，結(jié)果顯示，半枝蓮可增強(qiáng)小鼠的免疫功能，減輕化療藥對其免疫器官的損害，同時能夠明顯降低小鼠肺質(zhì)量、肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及肺轉(zhuǎn)移瘤生長指數(shù)，表明半枝蓮對肝癌血道轉(zhuǎn)移確實有一定的抑制作用。Dai 等[17-18]研究顯示半枝蓮中TF-SB 可抑制HUVECs 和MHCC97H 細(xì)胞增殖和侵襲，通過TF-SB 下調(diào)VEGF、MMP，同時上調(diào)TIMP 表達(dá)，抑制腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

4 半枝蓮抑制肝細(xì)胞癌（HCC）的血管生成

HCC 的生長及轉(zhuǎn)移具有血管依賴性，半枝蓮中的多種成分可抑制腫瘤血管生長，從而達(dá)到治療HCC 的效果。Dai 等[17-18]研究顯示半枝蓮中TF-SB 可抑制HUVECs 和MHCC97H 細(xì)胞增殖和侵襲，通過TF-SB 下調(diào)VEGF、MMP，同時上調(diào)TIMP 表達(dá)，抑制腫瘤血管生成。袁延強(qiáng)等[19]發(fā)現(xiàn)半枝蓮多糖通過下調(diào)VEGF 能抑制腫瘤血管的生成。Song 等[20]也發(fā)現(xiàn)半枝蓮中的漢黃芩素可降低腫瘤細(xì)胞中HIF-1α 表達(dá)并減少VEGF 分泌，通過降低血管生成因子活性，來發(fā)揮抗腫瘤作用。提示半枝蓮具有抗HCC 腫瘤血管生成的活性。

5 半枝蓮?fù)ㄟ^免疫調(diào)節(jié)抑制肝細(xì)胞癌（HCC）

半枝蓮中的半枝蓮多糖是其有效成分，葉華等[21]將H22 荷瘤小鼠分為模型組、CTX 組、半枝蓮多糖（50、100、200 mg/kg）組，CTX 組ip 給藥20 mg/kg，模型和半枝蓮多糖組分別ig 給藥，均連續(xù)給藥10d。發(fā)現(xiàn)半枝蓮多糖能抑制H22 肝癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的生長，在50-200 mg/（kg·d）量具有劑量相關(guān)性；能激活脾臟功能，使脾內(nèi)免疫細(xì)胞增殖、活化，促進(jìn)脾細(xì)胞分泌 TNF-和 IL-2，與模型組相比差異具有顯著性（P<0.01），因而增強(qiáng)體內(nèi)的免疫應(yīng)答。竇錦明等[22]證明，半枝蓮黃酮可顯著抑制HepA 等細(xì)胞生長，而使荷瘤小鼠胸腺、脾指數(shù)顯著升高。

6 半枝蓮在肝細(xì)胞癌（HCC）治療中的增效、增敏、減毒作用

宋高臣等[23-24]發(fā)現(xiàn)，半枝蓮多糖能顯著增強(qiáng)化療藥物環(huán)磷酰胺對H22 荷瘤小鼠的抗癌活性，增加免疫器官重量，增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞功能，提高IL-2、IL-12 和TNF-α 活性，同時可逆轉(zhuǎn)環(huán)磷酰胺所致外周血白細(xì)胞減少。孫敘秋等[25]研究結(jié)果顯示，半枝蓮乙醇提取物與順鉑單獨(dú)用藥時均可呈時間和濃度依賴性地抑制肝癌細(xì)胞增殖率，半枝蓮乙醇提取物與低劑量順鉑聯(lián)合應(yīng)用后對HepG2 和Bel7402 兩種肝癌細(xì)胞的抑制作用大于單獨(dú)用藥（P<0.05），且可產(chǎn)生協(xié)同抗癌作用（Q>1.15），說明半枝蓮乙醇提取物與低劑量的順鉑（0.5 μg/ mL）聯(lián)合應(yīng)用時可顯著增強(qiáng)順鉑對肝癌細(xì)胞增殖的抑制作用，產(chǎn)生協(xié)同抗肝癌作用。同時，牟衛(wèi)偉[26]等[27-28]研究也發(fā)現(xiàn)半枝蓮乙醇提取物與低劑量順鉑聯(lián)合應(yīng)用時，體外可顯著增強(qiáng)順鉑對肝癌細(xì)胞增殖的抑制作用，體內(nèi)能顯著提高順鉑對小鼠H22 肝癌移植瘤的抑瘤效果。

7 結(jié)論

半枝蓮作為一種傳統(tǒng)用于清熱解毒的中藥，主要通過抑制HCC 細(xì)胞生長、侵襲和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抗血管生成，調(diào)節(jié)免疫等機(jī)制起到抗HCC 的作用。半枝蓮在現(xiàn)代臨床抗腫瘤治療中應(yīng)用廣泛，療效確切，其抗腫瘤作用機(jī)制的研究已取得一系列成果。但由于其成分繁多，機(jī)制復(fù)雜，許多問題仍不明確[27]，還需要進(jìn)一步對半枝蓮抗肝癌的構(gòu)效關(guān)系和藥理作用深入研究和探討，以及與其他中藥材配伍使用的機(jī)理研究，以便將半枝蓮開發(fā)為成分明確、療效明確、質(zhì)量可控的現(xiàn)代植物藥，更好地、更有效的服務(wù)于臨床和患者。