朱美冬, 宋福晨, 袁佳沁, 王星皓, 張 磊

(1. 上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 血管外科, 上海, 200437;2. 上海中醫(yī)藥大學, 上海, 201203)

腸道微生物包括細菌、真菌、病毒、噬菌體顆粒等，而腸道菌群主要指腸道細菌，也包括真菌等。健康成人結(jié)腸中的細菌群體主要由厚壁菌門、擬桿菌及放線菌組成[1]。腸道菌群具有群體的高密度性、廣泛的多樣性和交互的復雜性[2], 在人類不同年齡階段表現(xiàn)出不同的調(diào)控特征。例如，新生兒早期腸道菌群主要由需氧菌(如葡萄球菌、鏈球菌等)組成; 新生兒晚期則調(diào)控為嚴格厭氧菌(如真細菌和梭菌)為主的菌群; 成年時期腸道內(nèi)桿菌屬增加，微生物種群表現(xiàn)出復雜性、多樣性和高密度性; 老年時期，微生物種群多樣性減少，菌群數(shù)量及比例改變，如擬桿菌門與厚壁菌門的比值升高，變形菌增加而雙歧桿菌減少[3]。腸道菌群可通過飲食、藥物及年齡發(fā)育[3]等因素的改變而維持動態(tài)平衡，一旦平衡打破，菌群失調(diào)，則影響消化力、體質(zhì)量、感染抵抗力和自身免疫力，甚至會引起多種疾病，如糖尿病[4]、肥胖[5]以及心血管疾病[6]等。

根據(jù)發(fā)病緩急的不同，糖尿病并發(fā)癥可分為糖尿病急性并發(fā)癥和糖尿病慢性并發(fā)癥2大類。急性并發(fā)癥主要包括糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)、乳酸性酸中毒等，主要表現(xiàn)為機體水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂; 慢性并發(fā)癥則表現(xiàn)為血管和神經(jīng)的病變，主要包括糖尿病心腦血管疾病、糖尿病腎病、糖尿病眼病、糖尿病神經(jīng)病變和糖尿病腸病等，是糖尿病患者致殘、致死的主要原因。由于目前臨床對真菌與糖尿病并發(fā)癥關(guān)系的研究不多，本研究主要綜述腸道細菌與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系。

1 腸道菌群與糖尿病心血管疾病

腸道菌群參與了人體代謝和非代謝的相關(guān)過程[7]。從代謝角度來說, BENNETT B J等[8]證實“膽堿、三甲胺氮氧化物(TMAO)和甜菜堿”是與人類心血管疾病有關(guān)的腸道菌群代謝產(chǎn)物，其均來自食物中的脂質(zhì)磷脂酰膽堿。WANG Z N等[9]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，食物膽堿或TMAO在胃腸道被消化吸收后，可改變動物膽固醇代謝，加速動脈粥樣硬化的形成，從而增加心血管疾病的發(fā)生風險[10], 間接反映腸道菌群通過代謝產(chǎn)物來影響血管粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展。腸道菌群穩(wěn)態(tài)變化影響機體的膽固醇、膽堿或TMAO代謝，導致巨噬細胞表面清道夫受體(CD36和SR-A1)表達增加，促使泡沫細胞形成，加快動脈粥樣硬化的病變過程。從非代謝方面來說，當腸道壁滲透性增強，菌群細胞壁產(chǎn)生的脂多糖(LPS)和肽聚糖可通過腸壁入血，激活巨噬細胞而發(fā)生血管炎癥，影響脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運，引起胰島素抵抗和高脂血癥[11], 從而影響冠心病的發(fā)生和發(fā)展。

2 腸道菌群與糖尿病腎病

在中國，糖尿病腎病是慢性腎衰竭的首要病因[12]。糖尿病腎病的發(fā)生與腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化有密切聯(lián)系，糖尿病腎病患者的腸道菌群較健康人員的腸道菌群有明顯改變，如致病菌比例明顯增加、益生菌比例降低，其中益生菌嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌能夠有效延緩糖尿病大鼠糖耐量不良、高血糖、高胰島素血癥、血脂異常和氧化應(yīng)激等的發(fā)生。小腸菌群結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為以真性厭氧菌為主的狀態(tài)，腸道菌群失調(diào)促進了機體微炎癥的發(fā)生。在糖尿病腎病終末期，腸道菌群比例顯著失調(diào)，如優(yōu)勢菌群雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬和糞桿菌屬細菌數(shù)量明顯減少，而致病菌群如腸桿菌科細菌、腸球菌屬等細菌數(shù)量明顯增加[13], 導致炎癥因子在機體循環(huán)中大量增加，加重了糖尿病患者原本的微炎癥狀態(tài)。益生菌減少、致病菌增加的腸道菌群狀態(tài)是導致糖尿病微炎癥狀態(tài)惡化的主要原因之一，推動了糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。

同時，由于糖尿病腎病的發(fā)生，機體代謝產(chǎn)物不能自然排出而郁積體內(nèi)，滯留于腸道內(nèi)，影響菌群結(jié)構(gòu)，導致部分機體代謝產(chǎn)物透過腸壁血管進入腸腔，引起腸道菌群紊亂。同時，剩余的代謝產(chǎn)物“病原菌和毒素”進入腸系膜淋巴結(jié)，激活全身免疫系統(tǒng)，促進其釋放炎癥因子等有毒物質(zhì)，形成了以腸道菌群為中間載體的惡性循環(huán)，進一步惡化糖尿病腎病。糖尿病腎病的惡化伴隨著腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，腸道中190種腸道菌群比例、數(shù)量發(fā)生顯著改變，如糞球菌屬和腸桿菌科等細菌顯著增加，雙歧桿菌和乳桿菌顯著減少，大部分有益菌在腸道內(nèi)都受到了腎臟代謝廢物的損傷、毒害。因此，腸道菌群失調(diào)一定程度上加速了糖尿病腎病的發(fā)展，而糖尿病腎病的加重也導致腸道菌群失調(diào)的進一步惡化。由此可見，糖尿病腎病與腸道菌群相互影響、相互作用。

3 腸道菌群與糖尿病胃腸道病變

糖尿病胃腸道病變表現(xiàn)出不規(guī)律的腹瀉、便秘等胃腸功能紊亂癥狀。高血糖會誘導糖尿病小鼠模型腸壁屏障功能減弱，破壞小鼠腸道上皮細胞的連接緊密性和完整性，導致病原體成為條件致病菌，在腸腔內(nèi)滋生而誘發(fā)腸道感染，出現(xiàn)腹瀉、便秘等癥狀，此外病原體透過腸道屏障進入血液循環(huán)又可引起全身性炎癥[14]。國外研究[15]還發(fā)現(xiàn)，腸道菌群中部分梭菌能產(chǎn)生神經(jīng)毒素，當菌群紊亂時，該類梭菌過度生長而引起腸道功能紊亂; 同時，釋放的神經(jīng)毒素進入血液對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損傷作用，這種神經(jīng)系統(tǒng)損傷可能與糖尿病腦病有關(guān)。糖尿病患者胃腸道內(nèi)的病原體透過腸道屏障入血，關(guān)聯(lián)神經(jīng)系統(tǒng)，通過神經(jīng)系統(tǒng)與大腦中樞進行信息互換，因此糖尿病腸病與糖尿病腦病有一定相關(guān)性及相互調(diào)節(jié)性。

4 腸道菌群與糖尿病腦病

多項研究[16-17]表明，胃腸功能、腸道菌群及神經(jīng)系統(tǒng)三者關(guān)系密切。腸道內(nèi)乳酸桿菌作用于硝酸鹽和亞硝酸鹽，生成一氧化氮和硫化氫，與機體辣椒素敏感神經(jīng)纖維上的辣椒素受體結(jié)合而起到調(diào)節(jié)胃腸道動力的作用，影響胃腸功能。BLANDINO G等[18]認為，迷走神經(jīng)是連接胃腸道與大腦的橋梁，腸道微生物通過迷走神經(jīng)將腸腔的病理生理變化信息傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)。糖尿病患者胃腸道與大腦關(guān)系的建立通過腦腸軸系統(tǒng)實現(xiàn)，腦腸軸系統(tǒng)的改變可能是糖尿病患者出現(xiàn)糖尿病腸病、腦病的原因之一。BYTZER P等[19]發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過調(diào)節(jié)感覺傳入神經(jīng)的興奮性來調(diào)節(jié)腸道動力以及腸道屏障功能，并且腸道菌群通過產(chǎn)生氨基丁酸、5-羥色胺、組胺、乙酰膽堿和兒茶酚胺等神經(jīng)遞質(zhì)來影響腦腸軸系統(tǒng)。腦腸軸系統(tǒng)的協(xié)調(diào)改變一方面影響中樞神經(jīng)的生理、病理變化，患者表現(xiàn)出情緒、習性的改變; 另一方面影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)出糖尿病周圍神經(jīng)病變。迷走神經(jīng)和非迷走毒蕈堿神經(jīng)還能通過調(diào)節(jié)胃腸道激素的分泌來影響胰島素的分泌[20], 影響血糖的控制。另外，腸肽能神經(jīng)元是炎癥因子的靶點，腸道微生物可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能來促進炎癥因子的產(chǎn)生，產(chǎn)生的炎癥因子作用于腸肽能神經(jīng)元，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，進而導致神經(jīng)變性[21]。

5 討 論

腸道菌群在人體內(nèi)參與消化、吸收、合成及能量代謝等過程，其不僅能維護腸道屏障功能，還能促進上皮細胞的分化與成熟，調(diào)節(jié)腸道免疫功能[22], 同時參與人體腸上皮的生長、分化及炎癥反應(yīng)等[23], 在維持機體健康方面發(fā)揮著重要作用。腸道菌群在糖尿病心血管疾病、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變及糖尿病腸病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著“紐帶”作用，表現(xiàn)為“糖尿病-腸道菌群-炎癥因子-糖尿病并發(fā)癥”間的四角關(guān)系，四者間呈現(xiàn)相互作用、相互影響、相互發(fā)展的關(guān)系。目前，研究這四者關(guān)系的相關(guān)文獻并不豐富，或許，對四者相關(guān)性進行研究是具有戰(zhàn)略發(fā)展性以及臨床指導意義的。糖尿病足作為糖尿病的并發(fā)癥之一，是指糖尿病患者由于合并神經(jīng)病變及血管病變而導致下肢潰破、感染甚至深部組織破壞[24], 有關(guān)“腸道菌群-炎癥因子-糖尿病足”的發(fā)生發(fā)展過程及其在治療過程中的精確作用仍有待闡明。本研究歸納總結(jié)了腸道菌群與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系，或許臨床可以從調(diào)節(jié)腸道菌群入手來預(yù)防或治療糖尿病及其相關(guān)慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。