王春艷，陳婧，蘇培培，王玉潯，史國(guó)輝

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 唐山)

0 引言

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)指各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙≧3個(gè)月。部分慢性腎臟病在疾病進(jìn)展過(guò)程中腎小球?yàn)V過(guò)率可逐漸下降，進(jìn)展至慢性腎衰竭(chronic renal failure，CRF)，可出現(xiàn)各種代謝紊亂，合并全身各系統(tǒng)癥狀。近年來(lái)，CKD發(fā)病率、患病率明顯上升，心血管疾病((cardiovasculardisease，CVD)是CKD患者死亡的主要原因，占總死亡率的45-60%。血管鈣化在心血管病變中起著重要的作用，近期大量研究證實(shí)血管鈣化是一個(gè)主動(dòng)的、可調(diào)節(jié)的、可治療和預(yù)防的過(guò)程。因此，對(duì)于CKD患者血管鈣化的防治，對(duì)于提高患者生存質(zhì)量，減少住院率及死亡率，具有可觀意義。

1 慢性腎臟病血管鈣化的認(rèn)識(shí)

血管鈣化是由于羥磷灰石結(jié)晶由骨組織中析出而沉積于血管壁形成，根據(jù)鈣化發(fā)生部位的不同可分為內(nèi)膜鈣化與中膜鈣化(M?nckeberg’s硬化)[1]。內(nèi)膜鈣化以動(dòng)脈粥樣硬化最為常見(jiàn)，其特征是血管壁中形成的纖維脂肪斑塊會(huì)導(dǎo)致管腔狹窄或者形成急性血栓，出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈及其分支周圍組織的缺血缺氧，重者可引起心肌梗塞。中膜鈣化常見(jiàn)于糖尿病、慢性腎臟病患者及衰老的血管中[2]，可單獨(dú)存在或與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊同時(shí)存在，常見(jiàn)于大、中動(dòng)脈，發(fā)生在血管平滑肌層[3]，導(dǎo)致血管壁僵硬度增加和脈壓增加，出現(xiàn)心肌疾病及心律失常，若全身小動(dòng)脈內(nèi)側(cè)發(fā)生鈣化，可導(dǎo)致皮膚缺血壞死綜合征，這是尿毒癥患者死亡的主要原因[1]。過(guò)去認(rèn)為血管鈣化是一個(gè)被動(dòng)的、衰老的過(guò)程，近期許多研究表明血管鈣化類似于骨形成的過(guò)程[4]，是一個(gè)主動(dòng)的、可調(diào)節(jié)、可預(yù)防的過(guò)程[5]，主要是在多種因素[6]作用下血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)凋亡和囊泡釋放引起細(xì)胞介導(dǎo)[7]，從而使血管鈣化抑制因子和促進(jìn)因子(表1)的平衡發(fā)生了變化[8]，VSMC從收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)楣擒浌切纬尚?，誘導(dǎo)血管鈣化。

2 慢性腎臟病血管鈣化的治療

血管鈣化一旦發(fā)生則很難逆轉(zhuǎn)，目前絕大多數(shù)治療方案均以早期預(yù)防為主。控制血磷水平是目前首要措施之一，此外，合理應(yīng)用活性維生素D 有效控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，減輕炎癥反應(yīng)及調(diào)脂也是防治血管鈣化的重要措施。

2.1 磷結(jié)合劑與血管鈣化

在臨床中CKD患者應(yīng)用最早的降磷藥物是含鋁的磷結(jié)合劑，但由于其不良反應(yīng)較大，故目前應(yīng)用極少。后來(lái)更換為含鈣的磷結(jié)合劑，例如：碳酸鈣，目前臨床應(yīng)用仍較為廣泛，它的優(yōu)勢(shì)為高效果及低成本。目前有研究[9]認(rèn)為，碳酸鈣與其他磷結(jié)合劑聯(lián)合使用，會(huì)增加其效用。例如當(dāng)碳酸鈣與PA21(羥基氧化鐵)共同施用時(shí)，隨著溶液的pH接近碳酸鈣具有最大功效的pH，碳酸鈣的磷酸鹽結(jié)合能力增強(qiáng)[9、10]。但是碳酸鈣在針對(duì)血管鈣化時(shí)的用藥劑量必須嚴(yán)格把握，因?yàn)樘妓徕}為含鈣的磷結(jié)合劑，再加之CKD患者自身尿鈣清除減少，導(dǎo)致血鈣增加，增快血管鈣化，雖然碳酸鈣可以降低血磷，但它的雙向作用，使它不能作為預(yù)防慢性腎衰竭患者血管鈣化的首選用藥?，F(xiàn)在臨床中應(yīng)用較為廣泛的還包括非含鈣的磷結(jié)合劑。本文主要探討碳酸司維拉姆：碳酸司維拉姆是不含金屬及鈣且不會(huì)被人體吸收的聚合物。它通過(guò)結(jié)合胃腸道中的磷，降低其吸收，達(dá)到降低血磷濃度的效果，阻止血管鈣化的進(jìn)展。除降磷這一主要作用外，司維拉姆還具有預(yù)防血管鈣化、降低總膽固醇和低密度脂蛋白的作用；使FGF-23減少(其升高與左心室肥大有關(guān))；減少循環(huán)中的炎癥和氧化分子、尿酸和尿毒癥毒素；并減少腸道對(duì)晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)和內(nèi)毒素的血液吸收等作用[11-14]。相對(duì)于含鈣的磷結(jié)合劑，司維拉姆不會(huì)引起鈣蓄積，避免了高鈣血癥引起的血管鈣化，可從多個(gè)方面改善血管鈣化。

2.2 維生素D受體激動(dòng)劑

在過(guò)去的幾十年中，維生素D受體激動(dòng)劑(VDRAs)主要集中在VDR在甲狀旁腺激素，腸道鈣/磷酸鹽吸收和骨代謝調(diào)節(jié)中的作用。維生素D除以往傳統(tǒng)作用外，對(duì)血管鈣化的發(fā)展也起到了至關(guān)重要的作用。新興證據(jù)表明，VDRA治療似乎在調(diào)節(jié)CVD危險(xiǎn)因素方面具有潛力[15]。維生素D缺乏與CKD患者的早期死亡率有關(guān)，VDRAs療法可改善長(zhǎng)期血液透析患者的生存率，其機(jī)制尚不明確。在慢性腎臟疾病的小鼠模型中，VDRA治療顯著降低了主動(dòng)脈鈣化[16]。在這項(xiàng)研究中，VDRA治療的效果與血清klotho(一種磷酸激素)和血管內(nèi)側(cè)骨橋蛋白(一種血管鈣化抑制劑)的表達(dá)增加有關(guān)[16]。Klotho是在其位點(diǎn)的偶然破壞導(dǎo)致過(guò)早的多器官變性和衰竭的表型時(shí)發(fā)現(xiàn)的。可溶性αKlotho可能通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF信號(hào)傳導(dǎo)，NO的產(chǎn)生以及中和促炎性細(xì)胞因子以及促纖維化因子而分別對(duì)內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞的調(diào)節(jié)產(chǎn)生潛在作用，從而抑制血管鈣化[17]。維生素D受體激動(dòng)劑也有可能是通過(guò)骨橋蛋白改善慢性腎臟病患者炎癥狀態(tài)而預(yù)防血管鈣化。

2.3 擬鈣劑

擬鈣劑是鈣敏感受體(CaSR)的合成變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。CaSR的激活通過(guò)抑制甲狀旁腺中PTH的分泌來(lái)調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，而在甲狀腺C細(xì)胞中，它會(huì)增加降鈣素的分泌。這兩種作用均導(dǎo)致血清鈣濃度降低[18,19]。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，擬鈣劑可以上調(diào)尿毒癥大鼠血管細(xì)胞中CaSR的表達(dá)[21]，從而逆轉(zhuǎn)CKD中CaSR缺乏的狀態(tài)。鹽酸Cinacalcet是首個(gè)變構(gòu)G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)劑，它降低PTH水平從而改善尿毒癥大鼠的主動(dòng)脈鈣化，可能通過(guò)抑制內(nèi)皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化來(lái)實(shí)現(xiàn)的[20]。一項(xiàng)涉及近400名CKD 3和4期患者的雙盲隨機(jī)研究最近證實(shí)了西塞卡那可以使血清PTH和鈣水平有效降低，但西那卡塞治療可使磷酸鹽水平增加[22]。也有研究認(rèn)為西那卡塞可降低PTH、鈣、磷水平，并且顯著降低了血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23(FGF23)，并且治療引起的血清FGF23降低與心血管發(fā)生率降低相關(guān)死亡和重大心血管事件[23]。西那卡塞的作用目前還未有一個(gè)統(tǒng)一的認(rèn)知，還需要大量的數(shù)據(jù)來(lái)支持。另一種新型的擬鈣劑為Etecalcetid，他相較于西那卡塞可類似地減弱SHPT的進(jìn)展，使血清鈣和磷含量顯著降低，但它改善了擬鈣劑療法的依從性[24]。也有研究認(rèn)為它直接激活已顯示在體內(nèi)和體外均可增加動(dòng)脈壁中基質(zhì)Gla蛋白(鈣化抑制劑)的表達(dá)[25]。擬鈣劑為我們治療血管鈣化提供了一個(gè)新思路，但其還需要大量研究來(lái)證實(shí)。

2.4 維生素K

維生素K是一組參與凝血及各種代謝途徑的輔助因子。基質(zhì)Gla蛋白(MGP)是一種小小的Gla維生素K依賴性蛋白，是人體內(nèi)最強(qiáng)大的自然鈣化抑制劑。這一說(shuō)法在1997年進(jìn)行的一項(xiàng)研究中被證實(shí)，研究者開(kāi)發(fā)了一種具有MGP遺傳缺陷(MGP-/-)的基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)雖然出生時(shí)具有正常的表型，但這些小鼠在6-8周后出現(xiàn)了嚴(yán)重的VC，并因主動(dòng)脈斑塊破裂和大量出血而死亡[27]。但只有非活性MGP轉(zhuǎn)化為活性MGP才能發(fā)揮其功能，若想其具有生物活性，必須經(jīng)歷維生素K依賴的羧化和磷酸化?；钚訫GP主要通過(guò)以下幾個(gè)方面[31]起著鈣化抑制劑的作用：(1)直接充當(dāng)鈣和鈣晶體的螯合劑；(2)結(jié)合骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP-2)，避免VSMC的成骨分化；(3)發(fā)揮抗凋亡作用；(4)通過(guò)CPP/MVs。而CKD患者通常缺乏維生素K，導(dǎo)致MGP羧化過(guò)程受阻，非活性MGP無(wú)法轉(zhuǎn)化為活性MGP，使CKD患者其他原因所致的血管鈣化可能惡化，因此維生素K含量不足會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥[26]。有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素K2會(huì)增加透析患者的羧基化MGP水平[28]，但有必要進(jìn)行進(jìn)一步研究以確定增加的此類活性MGP水平是否會(huì)起到預(yù)防人類血管鈣化的作用。

2.5 硫代硫酸鈉

硫代硫酸鈉(STS)是一種小分子，已知STS是陽(yáng)離子的螯合劑，直到幾年前才描述了其在預(yù)防鈣化中的用途，主要由于其可以與鈣結(jié)合形成硫代硫酸鈣，從體內(nèi)排出。因此它作為抗氧化劑和螯合劑的雙重作用使硫代硫酸鈉成為抗鈣化治療的極佳選擇。在大鼠和人類中的系統(tǒng)研究已經(jīng)證實(shí)了STS對(duì)主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈鈣化的影響。在患有慢性腎衰竭大鼠血管鈣化模型中，用STS治療可完全預(yù)防主動(dòng)脈鈣化，然而，這與被治療動(dòng)物的骨強(qiáng)度降低有關(guān)[29]。一項(xiàng)對(duì)血液透析患者進(jìn)行硫代硫酸鈉治療的先導(dǎo)研究表明，硫代硫酸鈉可以安全使用，治療5個(gè)月后幾乎沒(méi)有副作用[30]。這些研究支持了STS減慢甚至預(yù)防血管鈣化的觀點(diǎn)，但仍需要樣本量大的研究來(lái)確認(rèn)其療效。

除上述藥物外，近期也有研究表示鎂離子對(duì)血管鈣化有預(yù)防作用，但其具體效果及機(jī)制還尚未完全研究清楚，這將為我們治療慢性腎臟病患者血管鈣化提供一條新的道路。

總之，慢性腎臟病患者病殘率、住院率和死亡率居高不下的主要原因與其血管鈣化的存在有密切的關(guān)系，血管鈣化是一個(gè)在多種因素作用下由細(xì)胞調(diào)節(jié)的、有眾多基蛋白與基因參與的主動(dòng)過(guò)程。隨著研究的深入，血管鈣化的診斷與治療已經(jīng)應(yīng)用了一些新的檢測(cè)手段和新型藥物，并取得了可觀的效果。但我們應(yīng)該再接再歷，不斷的去探索及研究，去發(fā)掘更多血管鈣化防治的未知內(nèi)容。