劉唱 陳慧慧 陳宇峰 付養(yǎng)華 徐肖文 趙軍招

由于近年來人們生活節(jié)奏不斷加快，生活壓力不斷加大，我國不孕癥發(fā)病率已增長至14.2%，需要輔助生殖技術(shù)助孕的不孕家庭數(shù)量急劇攀升[1]。體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）的成功率與胚胎質(zhì)量及子宮內(nèi)膜環(huán)境密切相關(guān)。胚胎質(zhì)量主要取決于自身內(nèi)在因素，如年齡和基因[2]。子宮內(nèi)膜環(huán)境的評估常采用經(jīng)陰道超聲檢查，若發(fā)現(xiàn)異常，則可進(jìn)一步行宮腔鏡檢查和病理學(xué)檢查[3]。隨著宮腔鏡在輔助生殖技術(shù)中的廣泛應(yīng)用，越來越多的不孕癥患者被診斷患有子宮內(nèi)膜息肉。

宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉摘除術(shù)（hysteroscopic endometrial polypectomy，TCRP）通常在卵泡早期進(jìn)行，婦科醫(yī)生一般建議正常月經(jīng)周期且自然備孕的女性患者行TCRP后至少休息1個月再開始備孕。準(zhǔn)備首次IVF-ET的患者則通常在行TCRP后至少1個月再開始。本院生殖中心常規(guī)促排卵方案為早卵泡期超長方案，即在月經(jīng)周期的第1～5天皮下注射全劑量3.75 mg的促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-agonist，GnRH-a），32～38 d后開始肌肉注射促性腺激素（Gonadotropin，Gn）促排卵。因此，對于大多數(shù)需IVF-ET助孕且超聲檢查提示有必要行TCRP的女性，其從術(shù)后至胚胎移植的時間會比自然備孕的女性增加至少1個月。而若在行TCRP術(shù)前完成垂體降調(diào)節(jié)，則從TCRP至胚胎移植的間隔可與自然備孕的女性相似，因此，在垂體降調(diào)節(jié)后和Gn注射前行TCRP是可行的。有研究表明，妊娠結(jié)局與TCRP和IVF-ET治療起始的時間間隔無關(guān)[4-6]。此外，大多數(shù)不孕癥患者表現(xiàn)出不同程度的焦慮，因此縮短IVF-ET治療周期有可能幫助不孕夫婦緩解焦慮。然而，目前臨床上缺乏相關(guān)在垂體降調(diào)節(jié)后行TCRP對妊娠結(jié)局影響的研究。基于此，本研究旨在評估垂體降調(diào)節(jié)后行TCRP是否可以達(dá)到較滿意的妊娠結(jié)局，從而為臨床縮短不孕癥患者IVF-ET治療周期提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年6月至2017年12月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院生殖中心首次采用早卵泡期超長方案助孕，且在新鮮胚胎移植前曾行TCRP的不孕患者228例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）TCRP與新鮮胚胎移植時間間隔超過3個月；（2）合并其他宮腔疾病，如宮腔粘連、黏膜下肌瘤、子宮縱隔或其他畸形；（3）合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥或卵巢腫瘤；（4）合并其他全身性疾病等（如精神障礙性疾病，血液、免疫系統(tǒng)疾病，胰島素依賴性糖尿病等）。其中在垂體降調(diào)節(jié)后行TCRP患者117例為先行垂體降調(diào)節(jié)組（Ⅰ組），在垂體降調(diào)節(jié)前行TCRP患者111例為先行TCRP組（Ⅱ組，TCRP術(shù)后1個月行垂體降調(diào)節(jié)）。兩組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件號：L-2019-01），患者知情同意。

1.2 方法 兩組患者治療方法流程圖分別見圖1、2。

1.2.1 促排卵方案 所有患者在月經(jīng)周期的第1～5天皮下注射 3.75mg GnRH-a（商品名：貝依；3.75 mg/支；上海麗珠制藥有限公司）。32～38 d后測定卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）水平，超聲監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度和卵泡的數(shù)量及大小。當(dāng)垂體達(dá)到脫敏狀態(tài)，即 FSH＜5 mU/ml，LH＜5 mU/ml，E2＜50 pg/ml，超聲檢測無直徑＞10 mm卵泡，子宮內(nèi)膜＜5 mm，則使用Gn啟動促排卵。若垂體降調(diào)節(jié)后超聲檢查提示子宮內(nèi)膜5 mm以上，則查尿妊娠試驗(yàn)，排除妊娠后再用Gn促排卵。本院生殖中心采用注射用尿促卵泡素（商品名：麗申寶，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠），起始劑量為75～225 U/d。根據(jù)患者年齡和BMI可適當(dāng)調(diào)整Gn劑量。當(dāng)至少2個卵泡直徑≥17 mm或至少有1個卵泡的直徑≥18 mm時，注射人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠）5 000U或10 000U，34～36 h后陰道超聲引導(dǎo)下穿刺取卵。移植D3新鮮胚胎或D5的新鮮囊胚，每位患者胚胎移植個數(shù)不超過2枚。

表1 兩組患者基線資料比較

圖1 Ⅰ組患者治療方法流程圖（GnRH-a為促性腺激素釋放激素激動劑；TCRP為宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)；hCG為人絨毛膜促性腺激素；ET為胚胎移植）

圖2 Ⅱ組患者治療方法流程圖（GnRH-a為促性腺激素釋放激素激動劑；TCRP為宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)；hCG為人絨毛膜促性腺激素；ET為胚胎移植）

存在下列情況之一，則予取消周期：（1）促排卵第10天超聲監(jiān)測仍無卵泡生長發(fā)育，取消本周期促排卵；（2）對卵泡數(shù)≥20個或出現(xiàn)卵巢過度刺激癥（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）傾向癥狀如腹脹、少尿、惡心等的患者，取消本周期新鮮胚胎移植；（3）孕酮在hCG注射日前提前上升（孕酮＞1.4 ng/ml），則取消本周期新鮮胚移植；（4）個人社會因素。

1.2.2 TCRP 所有患者均入住本院婦科微創(chuàng)治療中心。Ⅰ組患者在垂體降調(diào)節(jié)后4～12 d行宮腔鏡檢查術(shù)。Ⅱ組患者在卵泡早期手術(shù)。操作過程使用由日本奧林巴斯公司生產(chǎn)的剛性宮腔鏡。手術(shù)過程：（1）患者膀胱排空后予膀胱截石位；（2）予全身麻醉，麻醉深度以無意識，宮頸擴(kuò)張時無感覺為宜；（3）在宮腔鏡下徹底評估宮腔情況，電刀切除子宮內(nèi)膜息肉并送病理學(xué)檢查。

1.3 妊娠結(jié)局評估 胚胎移植4周后行陰道超聲檢查，若觀察到宮內(nèi)孕囊，并且見心管搏動者診斷為臨床妊娠。若觀察到非宮內(nèi)孕囊，則診斷為異位妊娠。若HCG陽性或進(jìn)行性下降且陰道超聲下未見孕囊，則診斷為生化妊娠。妊娠于28周前終止，則診斷為流產(chǎn)。妊娠滿28周至不足37周間分娩者為早產(chǎn)。本研究主要評估指標(biāo)為臨床妊娠率和活產(chǎn)率。次要評估指標(biāo)包括胚胎著床率、自然流產(chǎn)率、異位妊娠率、生化妊娠率、雙胎妊娠率、新生兒出生體重、Gn天數(shù)、Gn使用量、獲卵數(shù)、移植日子宮內(nèi)膜厚度和周期取消率等。胚胎著床率（%）=著床胚胎總數(shù)/移植胚胎總數(shù)×100%；臨床妊娠率（%）=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；雙胎妊娠率（%）=雙胎妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；異位妊娠率（%）=異位妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；流產(chǎn)率（%）=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

Ⅰ組患者行TCRP術(shù)后大約（44.26±5.14）d行胚胎移植，Ⅱ組患者行TCRP術(shù)后（80.03±6.87）d行胚胎移植。兩組患者Gn天數(shù)、Gn劑量、獲卵數(shù)、移植日子宮內(nèi)膜厚度、胚胎移植數(shù)、胚胎移植類型、胚胎著床率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組患者臨床妊娠率、活產(chǎn)率、異位妊娠率、生化妊娠率、自然流產(chǎn)率、雙胎妊娠率、IVF-ET周期取消率比較差異亦均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組單胎新生兒和雙胎新生兒的出生體重和妊娠天數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組患者臨床指標(biāo)比較見表2。

3 討論

子宮內(nèi)膜息肉是存在于子宮腔內(nèi)的良性局灶性病變[7]，在一般人群中的患病率為7.8%～34.9%[8]。炎癥因子和異常的激素水平，特別是高雌激素水平被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜息肉的高危因素。子宮內(nèi)膜息肉導(dǎo)致不孕的機(jī)制仍尚未明確，研究表明可能與機(jī)械性干擾精子轉(zhuǎn)運(yùn)或改變子宮內(nèi)膜容受性因子的產(chǎn)生有關(guān)[9-10]。據(jù)報道，TCRP后子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)率為2.5%～43.6%[11]。因此，某些不孕癥患者由于自身內(nèi)分泌水平的異常，再加上促排卵過程中激素藥物替代治療，EP的復(fù)發(fā)率可能相對較高，這對妊娠結(jié)局均會產(chǎn)生不利影響。此外，我國不孕女性心理健康問題的患病率約為69%，其嚴(yán)重程度與不孕癥的持續(xù)時間成正比[12]。尤其在一些農(nóng)村地區(qū)，由于習(xí)俗的差異，長期不孕對女性會造成嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)?？紤]到上述因素，縮短不孕患者的治療周期，可以有效幫助減輕患者的心理壓力。

表2 兩組患者臨床指標(biāo)比較

對經(jīng)陰道超聲檢查高度懷疑子宮內(nèi)膜息肉的患者行宮腔鏡檢查術(shù)及病理學(xué)檢查被認(rèn)為是確診子宮內(nèi)膜息肉的金標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，經(jīng)陰道超聲檢查診斷子宮內(nèi)膜息肉的準(zhǔn)確率為89.4%～96.6%[13-14]。為了盡量確保陰道超聲檢查診斷的準(zhǔn)確性，患者應(yīng)在月經(jīng)的第5～7天行陰道超聲檢查，對于既往月經(jīng)不規(guī)律的患者，可在藥物激素撤退后行經(jīng)陰道超聲檢查，以充分地評估子宮內(nèi)膜條件。然而最終診斷還需依靠宮腔鏡檢查+病理學(xué)活檢，若患者在術(shù)后診斷為正常宮腔或子宮內(nèi)膜炎，則可繼續(xù)按照原周期計(jì)劃行促排卵和移植。對于術(shù)后診斷為子宮黏膜下肌瘤的患者，在促排卵過程中或者移植前陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)宮腔有缺損則不移植。對于宮腔粘連的患者，需根據(jù)術(shù)中粘連情況決定是否繼續(xù)原周期促排卵計(jì)劃或行宮腔鏡第二次探查。

應(yīng)該在何時對首次行IVF-ET治療且經(jīng)陰道超聲檢查下高度懷疑子宮內(nèi)膜息肉的不孕患者行宮腔鏡檢查術(shù)？宮腔鏡檢查術(shù)作為一種對子宮內(nèi)膜的局部創(chuàng)傷性操作，在術(shù)后需要時間增殖和再生。一些研究學(xué)者認(rèn)為，行宮腔鏡檢查術(shù)和胚胎移植術(shù)的間隔時間長短可能會影響IVF-ET結(jié)局及妊娠結(jié)局。Karimzade等[15]在取卵后當(dāng)天行子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)及子宮內(nèi)膜活檢，并在取卵后2 d行新鮮胚胎移植。通過觀察IVF-ET結(jié)局，他們得出結(jié)論認(rèn)為子宮內(nèi)膜局部損傷對胚胎植入及IVF-ET結(jié)局有負(fù)面影響。然而，非直視視野下的宮腔搔刮及內(nèi)膜活檢可能造成內(nèi)膜過度搔刮和取材。Madani等[16]在9例患者的IVF-ET促排卵過程中行TCRP。TCRP和胚胎移植的時間間隔在2～16 d。9例患者中有2例單胎妊娠，2例雙胎妊娠，1例患者獲卵失敗，4例患者移植后未妊娠。獲得臨床妊娠的患者其行TCRP到胚胎移植的平均時間間隔為10.5 d，而未獲得臨床妊娠患者的時間間隔為7.2 d。因此，可以推斷，在Karimzade等[15]的研究中，2 d的時間間隔可能太短且不足以讓子宮內(nèi)膜修復(fù)至適合胚胎移植的水平。Guven等[17]認(rèn)為在IVF-ET前行宮腔鏡檢查術(shù)并能獲得正面結(jié)局的最短時間間隔為2～3周。此外，Li等[18]在動物模型實(shí)驗(yàn)中表明子宮內(nèi)膜受損后至完全修復(fù)需要大約2周。Karayalc，in等[19]表明在胚胎移植前50 d或更短時間進(jìn)行宮腔鏡檢查時子宮內(nèi)膜效應(yīng)最高，這與本研究Ⅰ組的時間間隔一致。

在本研究中，Ⅰ組患者大約在行TCRP術(shù)后（44.26±5.14）d進(jìn)行胚胎移植，而Ⅱ組在（80.03±6.87）d后。Ⅰ組的胚胎著床率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率均稍高于Ⅱ組，盡管無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，兩組的新生兒結(jié)局也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這一發(fā)現(xiàn)表明，在早卵泡期超長方案中，垂體降調(diào)節(jié)后行TCRP似乎不會影響妊娠結(jié)局，且兩組患者IVF-ET周期取消率相似，提示子宮內(nèi)膜并非修復(fù)時間越長對胚胎移植效果越好。因此，在垂體降調(diào)節(jié)后行TCRP可以有效縮短不孕患者的治療周期且不影響妊娠結(jié)局。本中心對于術(shù)后再次因子宮內(nèi)膜條件欠佳而取消周期的患者，若子宮內(nèi)膜過薄，則予激素替代周期治療后行下周期凍融胚胎移植；若子宮內(nèi)膜回聲不均，則在凍融胚胎移植周期的月經(jīng)第4～5天行子宮內(nèi)膜淺搔刮，一般將整個治療周期控制在TCRP后3個月內(nèi)以防止子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)。

綜上所述，臨床對擬行首次IVF-ET治療且經(jīng)陰道超聲檢查提示可疑子宮內(nèi)膜息肉的患者，使用早卵泡期超長方案并在垂體降調(diào)節(jié)后行TCRP是可行的。因此，對因心理因素迫切希望縮短治療周期或在短時間內(nèi)高度懷疑子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)的患者，可建議使用該方案。