王 姍 張露丹 劉修超 李志國 曹 旭 葉永安

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院消化內(nèi)科 (北京 100700)

肝性腦病(HE)是嚴(yán)重肝病常見的并發(fā)癥及死亡原因之一。由于血氨水平升高、炎癥反應(yīng)損傷，幽門螺旋桿菌(HP)感染可能促發(fā)HE[1]。一些研究表明，HP感染在HE患者中更為常見，并可顯著增加血氨水平，經(jīng)抗HP治療后，HE癥狀似乎有所改善[2，3]。但一些系統(tǒng)評價和前瞻性研究認(rèn)為，HP影響血氨升高及根除HP在降低血氨水平和改善HE方面證據(jù)不足，其獲益有待考量[4-6]。由于HP作為HE發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險因素的重要性尚不清楚，本文試圖對根除HP治療對HE的影響進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索時限自建庫起截至2019年9月31日。此外，手工追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞：肝性腦病、輕微型肝性腦病、亞臨床肝性腦病、肝腦、幽門螺桿菌、幽門螺旋桿菌；英文檢索詞：Hepatic Encephalopathies、Portal Systemic Encephalopathy、Hepatocerebral Encephalopathy、Portosystemic Encephalopathy、Hepatic Coma、Hepatic Stupor、Helicobacter pylori、Campylobacter pylori。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對象：符合HE、輕微型肝性腦病(MHE)、亞臨床肝性腦病(SHE)、門體分流性肝性腦病(PSE)、HP感染的診斷；干預(yù)措施：進(jìn)行抗HP的三聯(lián)或四聯(lián)治療；結(jié)局指標(biāo)：血氨水平、臨床癥狀、HE發(fā)生率、相關(guān)心理學(xué)測試結(jié)果如數(shù)字連接試驗(NCT)等；研究類型不限，不受語種和發(fā)表時間限制，病例資料完整。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 研究內(nèi)容未同時涉及HP和HE，或無抗HP治療；重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)相同的文獻(xiàn)僅取1篇；數(shù)據(jù)不完整或錯誤，無法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 兩位研究者獨(dú)立搜索和檢查相關(guān)研究，并通過與第三位研究者的討論解決分歧。資料提取的主要內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、診斷方法、治療方案、結(jié)局指標(biāo)、結(jié)果數(shù)據(jù)及與方法學(xué)質(zhì)量評價相關(guān)的信息。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評估 采用JBI循證中心類實驗性研究質(zhì)量評價工具(2016版)評價納入研究的總體質(zhì)量。包括9個條目[7,8]，從研究變量的因果關(guān)系、基線、對照、結(jié)局指標(biāo)的測量及資料分析等方面評價類實驗性研究的總體質(zhì)量，每個條目均采用是、否、不清楚及不適用進(jìn)行判定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，連續(xù)型數(shù)據(jù)采用均數(shù)差(MD)及其95%CI作為統(tǒng)計量；二分類數(shù)據(jù)采用相對危險度(RR)及其95%CI作為統(tǒng)計量。首先使用I2檢驗對各研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評估，若各研究結(jié)果間I2<50%，認(rèn)為研究結(jié)果間存在較小的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2≥50%，則認(rèn)為各研究結(jié)果間存在不可忽略的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，采用敏感性分析或亞組分析等方法進(jìn)行處理。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)580篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)112篇，閱讀文題、摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)308篇，進(jìn)一步根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文后排除144篇,最終納入文獻(xiàn)15篇[9-23]。

2.2 文獻(xiàn)基本特征 15篇文獻(xiàn)涉及1 250例HE患者(其中83例PSE患者)、353例MHE或SHE患者，單個研究樣本量12～321例，總體偏小。干預(yù)措施均為抗HP治療加基礎(chǔ)治療，基礎(chǔ)治療包括保肝、營養(yǎng)支持、通便等，抗HP治療方案有三聯(lián)、四聯(lián)，療程7～14 d。結(jié)局指標(biāo)包括血氨水平、HE發(fā)生率、心理學(xué)測試結(jié)果等。納入研究的基本特征見表1。

表1 Meta分析納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 15項研究各組基線具有可比性。3項研究[13,17,18]未標(biāo)明采取的基礎(chǔ)治療方案是否相同。2項研究[9,15]未設(shè)立對照組。4項研究[9,10,11,13]未標(biāo)明隨訪是否完整，1項研究[12]隨訪不完整，未采取處理措施。15項研究均未對結(jié)局指標(biāo)在干預(yù)前后進(jìn)行多維度測量，尤其存在前后自身對照的情況，干擾干預(yù)的效應(yīng)，影響結(jié)果的可信度。3項研究[12,15,19]因部分結(jié)局指標(biāo)的主觀性，其測量或判斷會受到前后學(xué)習(xí)效應(yīng)的影響。11項研究[12,14-23]在資料分析時僅采用單因素方差分析，未控制混雜因素。綜合考慮，15項納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低。納入研究的質(zhì)量評價見表2。

表2 評估納入Meta分析的15篇文獻(xiàn)的研究質(zhì)量

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 血氨水平 14項研究[9-11,13-23]報告了根除HP后血氨水平的變化。

總體異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性高(I2=91%，P<0.01)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量見圖1。結(jié)果顯示，對比基礎(chǔ)治療，根除HP可顯著降低血氨水平，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-22.83，95%CI(-29.71～-15.94)，P<0.01]。

圖1 根除HP治療與基礎(chǔ)治療相比血氨水平變化的Meta分析結(jié)果

由于統(tǒng)計異質(zhì)性較大，故進(jìn)行敏感性分析：1)逐一排除納入研究，對各研究結(jié)果間進(jìn)行敏感性分析，匯總結(jié)果顯示，剔除前與剔除后根除HP組與基礎(chǔ)治療組結(jié)果差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，[MD=-24.68～-20.79，95%(CI-32.13～-14.32)，I2= 89%～91%]。2)為了判斷有無發(fā)表偏倚，對納入的14篇文獻(xiàn)繪制漏斗圖進(jìn)行分析，結(jié)果顯示漏斗圖對稱性較好(見圖2)，認(rèn)為不存在潛在的發(fā)表偏倚。3)亞組分析(見圖3)：共4項研究[9,15,16,20]認(rèn)為對于MHE或SHE患者進(jìn)行根除HP后，血氨水平下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-30.59，95%CI(-55.29～-5.89)，I2=97%，P=0.02]；2項研究[19,23]報道了對于HE患者進(jìn)行根除HP治療后，血氨水平下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-12.43，95%CI(-27.64～-2.79)，I2=75%，P=0.11]；1項研究[21]報道了對于PSE患者進(jìn)行根除HP治療后，血氨水平下降[MD=-10.86，95%CI(-14.82～-6.90)，P<0.01]；7項研究[10,11,13,14,17,18,22]對象不統(tǒng)一，但進(jìn)行根除HP后血氨水平都比基礎(chǔ)治療組下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-23.08，95%CI(-29.71～-15.94),I2=3%，P<0.01]。提示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用抗HP治療可以降低血氨水平。

圖2 根除HP治療與基礎(chǔ)治療相比血氨水平變化發(fā)表偏倚漏斗圖分析

圖3 根除HP治療與基礎(chǔ)治療相比血氨水平變化的亞組分析

2.4.2 NCT時間 2項研究[9,15]報告在根除HP前后NCT時間的變化?？傮w異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性低(I2=0，P=0.86)，選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(見圖4)。結(jié)果顯示，對比基礎(chǔ)治療，聯(lián)用根除HP方案可改善NCT時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-10.42，95%CI(-15.78～-5.05)，P<0.01]。

圖4 根除HP治療與基礎(chǔ)治療相比NCT時間變化的Meta分析結(jié)果

2.4.3 HE發(fā)生率 4項研究[9,10,11,13]報告了根除HP前后HE發(fā)生率變化。異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性低(I2=0，P=0.98)，選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(見圖5)。結(jié)果顯示對比基礎(chǔ)治療，根除HP可減少HE的發(fā)生，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.56，95%CI(0.48～0.66)，P<0.01]。提示根除HP在減少HE發(fā)生率方面效果較好。

圖5 根除HP治療與基礎(chǔ)治療相比HE發(fā)生率變化的Meta分析結(jié)果

3 討論

氨在正常人體內(nèi)含量極低，主要由腸道分解蛋白質(zhì)產(chǎn)生，此外，血液循環(huán)中的尿素彌散至消化道黏膜，再經(jīng)細(xì)菌分泌的尿素酶使尿素分解成氨。肝臟可在多種酶的作用下將氨合成尿素或其他含氮化合物，并由腎臟排出。定植于胃黏膜的HP可以分泌大量具有高度活性的尿素酶，水解尿素產(chǎn)生胃液氨，并被迅速吸收[24-27]。肝硬化HE患者因肝臟細(xì)胞功能受損，對血氨的清除能力下降，并常伴低胃酸、胃腸排空異常等原因?qū)е掳睆纳舷罃U(kuò)散進(jìn)入體循環(huán)，引起血氨水平的升高[28]。有研究表明胃液氨合成的增加和血氨水平的升高與肝性腦病的頻繁惡化有關(guān)，且HP比其他細(xì)菌產(chǎn)生更多的尿素酶[1,29,30]。研究證實胃腸道細(xì)菌是胃腸道尿素酶活性的主要來源，在HP不存在的情況下，尿素酶的水解很少[31]。因此，HP由于其高效的尿素酶，可能對HE有潛在的作用，根除HP對HE會產(chǎn)生有益影響[9-23]。然而，研究表明HP產(chǎn)生的氨不足以影響大多數(shù)肝硬化HE患者的氨水平[5,32]，根除HP在降低血氨水平和改善HE方面的作用有待進(jìn)一步研究證明[4]。

從Meta分析的結(jié)果來看，在治療HE患者時，根除HP與單純西醫(yī)基礎(chǔ)治療相比，可降低患者的血氨水平、改善NCT時間、減少HE發(fā)生率，以上說明根除HP對HE患者具有良好的治療效果。對血氨水平進(jìn)行Meta分析時，納入14項研究的異質(zhì)性較高，以研究對象不同進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，根除HP對MHE、SHE、PSE患者均可改善其血氨水平。

由于臨床決策的復(fù)雜性，臨床醫(yī)生在對HE患者進(jìn)行根除HP治療時需要綜合考慮。HP產(chǎn)生的氨對HE的作用可能與細(xì)菌數(shù)量及其在胃內(nèi)的分布、胃內(nèi)pH值、胃黏膜對氨的通透性、肝臟損傷和門靜脈分支循環(huán)有關(guān)。嚴(yán)重肝病患者感染HP后是否表現(xiàn)為明顯的HE還受到宿主對疾病的易感性、細(xì)菌菌株的差異以及其他環(huán)境因素的影響[1]。根除HP方案常為三聯(lián)療法即質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+2種抗生素或四聯(lián)療法即PPI+鉍劑+2種抗生素[33]。在進(jìn)行HP根除時我們應(yīng)考慮以下問題：首先，患者的依從性，因需同時服用3或4種藥物，每日2～4次，共14 d，并可能產(chǎn)生胃部不適、惡心和腹瀉等問題，所以治療時需要患者有良好的依從性，然而大部分HE患者具有神經(jīng)系統(tǒng)損害，依從性較差；其次，需考慮抗生素的耐藥性以及對全身炎癥反應(yīng)、腸道菌群的影響，對于腹腔感染、并發(fā)自發(fā)性腹膜炎、免疫力低下的患者，多種抗生素的使用有增加耐藥性，進(jìn)一步加重感染的風(fēng)險；改變已有的腸道菌群，對患者的排便狀態(tài)、血氨的代謝是否產(chǎn)生正向的影響尚未可知；此外，HE的發(fā)生發(fā)展因素復(fù)雜，根除HP對HE的影響機(jī)制尚未闡明，有研究表明無論HP根除是否成功，血氨水平均明顯下降，可能是抗生素抑制了腸道細(xì)菌生長造成血氨下降，并非根除HP導(dǎo)致血氨下降[34]。因此，對HE患者進(jìn)行抗HP治療的獲益與藥物對患者的整體影響仍需謹(jǐn)慎權(quán)衡。

本研究具有一定的局限性：①納入研究的異質(zhì)性較高，考慮總體異質(zhì)性來源在于納入文獻(xiàn)的研究對象不同、基礎(chǔ)病因不同、病情輕重程度、基線水平存在差異；②其中2項研究[9,15]血氨單位為μg/ml，1項研究[21]血氨單位為μg/dl，為合并數(shù)據(jù)，統(tǒng)一轉(zhuǎn)換為μmol/L，可能是造成偏差的一個原因；③HP診斷時采用酶聯(lián)免疫吸附試驗不能區(qū)分是活動性還是慢性HP感染[1]，所以慢性HP感染或活動性HP感染者對HE發(fā)生發(fā)展的影響不能確定，也是造成偏差的一個原因；④納入研究的樣本量較小，缺乏多中心、大樣本的研究，可能會影響本研究結(jié)果的精確性；⑤由于現(xiàn)有資料有限，HE的基礎(chǔ)疾病病因、HP的數(shù)量及其在胃內(nèi)的分布、胃pH值、胃黏膜對氨的通透性以及門靜脈分支循環(huán)等因素均不包括在我們的分析之內(nèi)，因此HP感染和HE之間的明確關(guān)系無法建立；⑥本研究納入研究的結(jié)局指標(biāo)存在不一致，除以上分析的指標(biāo)外，還有胃液氨、軌跡描繪試驗、構(gòu)建能力測試、NCT分級、臨床癥狀等，結(jié)局指標(biāo)差異大，無法進(jìn)行合并分析，研究資源利用率低。

總之，本研究表明根除HP可改善HE基礎(chǔ)治療的療效，抗HP感染可能是HE潛在治療方法之一。結(jié)合本研究的結(jié)果和局限性，建議在今后的研究中應(yīng)注意方案設(shè)計，開展更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行摹⑶罢靶?、大樣本研究，并考慮不同HE基礎(chǔ)疾病病因、肝功能分級、HP測定方法、胃pH值、門靜脈分支循環(huán)等因素的影響，以便確定根除HP是否可以作為HE常規(guī)治療之外的一種治療措施在臨床使用。