余銳填 關(guān)佩玲

1.開平市中心醫(yī)院消化內(nèi)科 (廣東 江門， 529300) 2.開平市中心醫(yī)院兒內(nèi)科

失代償期肝硬化定義為肝硬化患者肝功能的急性惡化，其特征為黃疸、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征或靜脈曲張出血[1]。每年3%～7%的代償期肝硬化發(fā)展為失代償期肝硬化[2，3]。一旦失代償發(fā)生，肝硬化就成為一種全身性疾病，并伴有多器官多系統(tǒng)功能障礙[3]。因此，失代償期肝硬化患者病死率較高，生存期較短，其5年病死率為65%～86%[2]，中位生存期僅2年[3]。因此，準(zhǔn)確評估和預(yù)測失代償期肝硬化患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后具有重要的臨床意義。終末期肝病模型(MELD)評分是目前國際上通用的應(yīng)用血清膽紅素、凝血酶原標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)和血清肌酐指標(biāo)評估終末期肝病患者病情的一種評分模型，最初用于預(yù)測接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)分流術(shù)的肝硬化門脈高壓患者的生存預(yù)后情況，2002年開始在美國被作為確定肝移植器官分配優(yōu)先權(quán)的標(biāo)準(zhǔn)[4]。MELD評分還可用于預(yù)測失代償期肝硬化的預(yù)后，但該評分系統(tǒng)也有其局限性[4]。多項(xiàng)研究表明，血清前白蛋白(PA)含量低預(yù)示著失代償期肝硬化患者預(yù)后不佳，且血清PA聯(lián)合MELD評分對失代償期肝硬化患者死亡的預(yù)測效能要優(yōu)于MELD評分單獨(dú)預(yù)測效能[5-7]。本研究對107例失代償期肝硬化患者進(jìn)行回顧性分析，旨在探討血清PA、MELD評分及血清PA聯(lián)合MELD評分對失代償期肝硬化患者預(yù)后的預(yù)測能力，以進(jìn)一步明確血清PA聯(lián)合MELD評分在失代償期肝硬化患者臨床預(yù)后評價中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2016年1月至2018年6月收治的失代償期肝硬化患者107例，男78例，女29例；年齡35～72歲，平均(53±11)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的失代償期肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性肝功能衰竭，合并有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，合并有惡性腫瘤，長期營養(yǎng)不良，1個月內(nèi)用過血制品的患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 通過對107例失代償期肝硬化患者進(jìn)行回顧性研究，分析血清PA、MELD評分及血清PA聯(lián)合MELD評分對失代償期肝硬化患者預(yù)后評估的價值。制定失代償期肝硬化患者登記表，收集失代償期肝硬化患者入院確診后的首次實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，包括血清PA、血清膽紅素、INR、血清肌酐、肝硬化病因以及患者1年內(nèi)的生存情況。根據(jù)血清膽紅素、INR、血清肌酐以及肝硬化病因來計(jì)算MELD評分，計(jì)算公式為：MELD評分=3.8×ln(血清膽紅素mg/dl)+11.2×ln(INR)+9.6×ln(血清肌酐mg/dl)+6.4×(病因：膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，其他原因?yàn)?)[4]。

2 結(jié)果

2.1 存活組與死亡組的比較 在107例失代償期肝硬化患者中，有34例(31.8%)在1年內(nèi)死亡，男25例，女9例；年齡為(54±12)歲。存活73例，男53例，女20例；年齡為(52±10)歲。存活組和死亡組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但是，存活組和死亡組患者血清PA水平分別為(52.42±16.80)、(35.55±13.32)mg/L，MELD評分分別為(12.95±3.32)、(24.39±6.34)分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.2 血清PA、MELD評分及兩者聯(lián)合預(yù)測患者1年內(nèi)死亡的診斷價值 繪制血清PA、MELD評分單獨(dú)預(yù)測患者1年內(nèi)死亡的ROC曲線；同時，通過對血清PA、MELD評分進(jìn)行Logistic回歸分析(表1),并建立兩者聯(lián)合預(yù)測模型，y=EXP(-3.205+0.384×MELD評分-0.1×血清PA)/[1+ EXP(-3.205+0.384×MELD評分-0.1×血清PA)]，其中，EXP指以自然常數(shù)e為底的指數(shù)函數(shù)，再通過聯(lián)合預(yù)測模型y來擬合血清PA、MELD評分聯(lián)合預(yù)測患者1年內(nèi)死亡的ROC曲線。ROC曲線結(jié)果見圖1和表1。

表1 存活組與死亡組血清PA、MELD評分的Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 血清PA、MELD評分及兩者聯(lián)合預(yù)測患者1年內(nèi)死亡的ROC曲線

從圖1和表1可知，血清PA、MELD評分及兩者聯(lián)合預(yù)測患者1年內(nèi)死亡的AUC分別為0.788、0.885和0.948，診斷均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。當(dāng)血清PA的cut-off值為40.54 mg/L時，血清PA預(yù)測患者1年內(nèi)死亡的敏感度、特異性和準(zhǔn)確度分別為73.5%、75.3%和74.8%。當(dāng)MELD評分的cut-off值為19時，MELD評分預(yù)測患者1年內(nèi)死亡的敏感度、特異性和準(zhǔn)確度分別為85.3%、94.5%和91.6%。當(dāng)聯(lián)合預(yù)測模型y的cut-off值取值為0.682 4時，血清PA聯(lián)合MELD評分預(yù)測患者1年內(nèi)死亡的敏感度、特異性和準(zhǔn)確度分別為79.4%、100.0%和93.5%。由此可見，血清PA、MELD評分及兩者聯(lián)合對于預(yù)測患者1年內(nèi)死亡均具有一定臨床價值，且血清PA聯(lián)合MELD評分的診斷效能最佳。

表2 血清PA、MELD評分及兩者聯(lián)合預(yù)測患者1年內(nèi)死亡的效能

2.3 血清PA、MELD評分及兩者聯(lián)合的Kaplan-Meier生存曲線

根據(jù)ROC曲線分析得出的血清PA、MELD評分及兩者聯(lián)合預(yù)測模型的cut-off值，繪制失代償期肝硬化患者1年內(nèi)的Kaplan-Meier生存曲線，見圖2。

圖2 失代償期肝硬化患者不同血清PA水平、不同MELD評分、聯(lián)合預(yù)測模型的Kaplan-Meier生存曲線

結(jié)果顯示，血清PA水平≤40.54 mg/L的患者的總生存率明顯低于血清PA水平>40.54 mg/L的患者(P<0.01)；MELD評分≤19的患者的總生存率明顯高于MELD評分>19的患者(P<0.01)；血清PA與MELD評分的聯(lián)合預(yù)測模型值≤0.682 4的患者的總生存率明顯高于聯(lián)合預(yù)測模型值>0.682 4的患者(P<0.01)。也就是說，血清PA水平與失代償期肝硬化患者1年內(nèi)總生存率呈正相關(guān)，而MELD評分及其與血清PA的聯(lián)合預(yù)測模型均與失代償期肝硬化患者1年內(nèi)總生存率呈負(fù)相關(guān)。

3 討論

失代償期肝硬化是患者入院接受急性內(nèi)科治療的常見原因，此類患者通常有復(fù)雜的醫(yī)療需求，住院死亡風(fēng)險很高[1]，其預(yù)后甚至比許多腫瘤疾病患者的預(yù)后差[8]。這就促使醫(yī)生探索更有效的治療方法，尋找更準(zhǔn)確的預(yù)后評分系統(tǒng)來識別和管理失代償期肝硬化患者。一方面，準(zhǔn)確的預(yù)后評分系統(tǒng)可以幫助臨床醫(yī)生更好地診斷，在較短的時間內(nèi)選定有效的治療方法，從而改善失代償期肝硬化患者的預(yù)后；另一方面，準(zhǔn)確的預(yù)后評分系統(tǒng)還可作為一種工具，更好地將捐贈器官分配給肝移植團(tuán)體中需要的接受者[9]。

PA是一種相對分子量為55kDa的急性相反應(yīng)蛋白。生理狀態(tài)下，PA主要存在于血清和腦脊液中，血清中的PA僅由肝臟合成，半衰期短(1.9 d)[5]。由于其半衰期短，預(yù)測敏感性高，故血清PA是肝臟合成功能的敏感指標(biāo)[5]，能反映肝臟功能受損度[10，11]。研究表明，檢測血清PA水平對各種肝臟疾病包括失代償期肝硬化的診斷、治療和預(yù)后判斷有重要臨床價值[10,11]。MELD評分是目前廣泛應(yīng)用的判斷終末期肝病嚴(yán)重程度和預(yù)后的評分系統(tǒng)。但是，影響終末期肝病預(yù)后的因素很多，如血清鈉、腹水等；使得MELD評分在某些情況下不能充分預(yù)測預(yù)后[4]。因此，聯(lián)合MELD評分和其他臨床指標(biāo)提高預(yù)測準(zhǔn)確性具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，與1年內(nèi)仍存活的失代償期肝硬化患者相比，死亡組患者血清PA水平明顯較低，MELD評分明顯較高，這與以前研究[5,6]報道的結(jié)果一致；提示血清PA低水平、MELD評分高可能預(yù)示著患者預(yù)后不良，說明血清PA水平和MELD評分可能對于預(yù)測失代償期肝硬化患者1年內(nèi)死亡有著重要的臨床意義。此外，死亡組患者血清PA水平較存活組更低也說明血清PA水平與肝功能程度有關(guān)。

血清PA聯(lián)合MELD評分可作為失代償期肝硬化患者更好的預(yù)后指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)在MELD評分的基礎(chǔ)上加入PA項(xiàng)評分，其預(yù)測失代償期肝硬化患者1年內(nèi)死亡的ROC曲線的AUC從0.853提高到0.868，敏感度從81.0%提高到89.0%，特異性從78.6%提高到80.7%[6]。為了進(jìn)一步確定血清PA聯(lián)合MELD評分在預(yù)測失代償期肝硬化患者1年內(nèi)死亡中的價值，本研究采用Logistic回歸分析建立了血清PA與 MELD評分的聯(lián)合預(yù)測模型，并采用ROC曲線評估血清PA、MELD評分及兩者的聯(lián)合預(yù)測模型預(yù)測失代償期肝硬化患者1年內(nèi)死亡的診斷價值。一般情況下，ROC曲線的AUC越大，說明診斷價值越大；AUC<0.7表示診斷價值較低，AUC 0.7～0.9表示診斷價值中等，AUC>0.9表示診斷價值較高[12]。本研究結(jié)果顯示，血清PA、MELD評分及兩者的聯(lián)合預(yù)測模型預(yù)測患者1年內(nèi)死亡的AUC分別為0.788、0.885和0.948，說明血清PA聯(lián)合MELD評分對于預(yù)測患者1年內(nèi)死亡的診斷價值較高，單項(xiàng)血清PA或MELD評分的診斷價值中等；當(dāng)以40.54 mg/L、19分和0.682 4分別作為血清PA、MELD評分和聯(lián)合預(yù)測模型的cut-off值時，血清PA、MELD評分和聯(lián)合預(yù)測模型的診斷敏感度分別為73.5%、85.3%和79.4%，特異性分別為75.3%、94.5%和100%，準(zhǔn)確度分別為74.8%、91.6%和93.5%，可見血清PA聯(lián)合MELD評分對于預(yù)測患者1年內(nèi)死亡的診斷準(zhǔn)確度最高，特異性最好，僅敏感度次于MELD評分。以上研究結(jié)果表明血清PA聯(lián)合MELD評分對于預(yù)測患者1年內(nèi)死亡的診斷效能最好，MELD評分次之，血清PA最差，這與以前的研究一致[6]。但是，不相符的是，本次研究中血清PA聯(lián)合MELD評分對于預(yù)測患者1年內(nèi)死亡的診斷敏感度要次于MELD評分，可能原因在于以前的研究是按照PA≤45時PA項(xiàng)得6分，4575時PA項(xiàng)得0分的原則在MELD評分的基礎(chǔ)上加上PA項(xiàng)評分作為兩者聯(lián)合預(yù)測模型來預(yù)測失代償期肝硬化患者1年內(nèi)死亡的診斷價值，而本次研究是通過Logistic回歸分析建立的血清PA與 MELD評分的聯(lián)合預(yù)測模型來預(yù)測失代償期肝硬化患者1年內(nèi)死亡的診斷價值。

研究表明，血清PA聯(lián)合MELD評分與失代償期肝硬化患者1年內(nèi)生存率有關(guān)，血清PA水平較高且MELD評分較低的患者1年內(nèi)生存率較高，而血清PA水平較低且MELD評分較高的患者1年內(nèi)生存率較低[5]。與以前研究結(jié)果[5]類似。本研究結(jié)果顯示，血清PA水平與失代償期肝硬化患者1年內(nèi)總生存率呈正相關(guān)，而MELD評分及其與血清PA的聯(lián)合預(yù)測模型均與失代償期肝硬化患者1年內(nèi)總生存率呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步證明血清PA、MELD評分及兩者聯(lián)合預(yù)測模型均能夠明確區(qū)分在1年內(nèi)存活或死亡的患者。

綜上所述，血清PA水平和MELD評分是預(yù)測失代償期肝硬化預(yù)后的兩個重要指標(biāo)，并且血清PA水平聯(lián)合MELD評分更有助于提高對失代償期肝硬化預(yù)后的預(yù)測能力。但本研究也存在一些局限性：① 本研究為回顧性研究，且納入樣本量比較小，研究結(jié)果需要進(jìn)一步用基于大樣本量的前瞻性研究來進(jìn)行驗(yàn)證；② 臨床上影響失代償期肝硬化臨床結(jié)局的因素很多，但本研究收集的臨床資料有限可能造成研究結(jié)果偏差；血清PA水平也可能受其他因素如患者飲食、活動和并發(fā)癥等的影響而使其結(jié)果出現(xiàn)誤差；這些問題都需要進(jìn)一步全面地研究。