譚 令 孫梓寬 王慶國

北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院 (北京， 100029)

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病[1]。乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個世界流行性疾病，統(tǒng)計研究表明，全球約1/3的人群感染過HBV，其人數(shù)近20億，其中慢性感染者約占2.4億[2]，且每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌[3]。在治療方面，現(xiàn)代醫(yī)學以抑制病毒復制為主，主要應用免疫調(diào)節(jié)劑和直接抗病毒藥物治療，取得了一定的臨床療效[4]，但存在臨床治愈率低、停藥復發(fā)率高、患者需終身服藥等問題[5]。中醫(yī)藥在治療CHB方面臨床療效確切，在免疫調(diào)節(jié)方面，可通過促進樹突狀細胞成熟和功能恢復、調(diào)節(jié)NK/NKT功能、調(diào)節(jié)肝臟巨噬細胞功能、雙向調(diào)節(jié)免疫功能調(diào)節(jié)T細胞功能等來提高CHB患者的免疫功能或恢復其平衡[6]。在抗病毒方面，現(xiàn)代研究表明中藥單體或中藥復方均有顯著抗病毒作用[7]。但中醫(yī)藥治療疾病主張辨證論治，處方用藥針對患同種疾病的不同個體亦有較大差異，故難以把握其遣方用藥規(guī)律，這也是影響中醫(yī)藥精髓傳承與發(fā)展的因素之一。本文通過搜索CNKI中所有關(guān)于臨床治療CHB的文獻，借助“中醫(yī)傳承輔助平臺”(V2.5)軟件建立數(shù)據(jù)庫，進而進行數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)處方用藥規(guī)律、挖掘常用藥對組合，并提煉新方，為進一步的臨床研究和應用奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 處方來源 文獻來自于中國期刊全文數(shù)據(jù)庫,選擇CNKI中“高級檢索”,檢索式設(shè)定為“主題=中醫(yī)”O(jiān)R“主題=中藥”O(jiān)R“主題=中醫(yī)藥”O(jiān)R“主題=中西醫(yī)”AND“主題=慢性乙型肝炎”O(jiān)R“主題=脅痛”O(jiān)R“主題=黃疸”，精確檢索，不設(shè)定年限，共檢索到文獻55 616條。

1.2 處方篩選

1.2.1 納入標準 所有運用中醫(yī)或中西結(jié)合辨證治療CHB的相關(guān)文獻全部納入，包括專家經(jīng)驗、學術(shù)思想、醫(yī)案醫(yī)話和臨床研究等。

1.2.2 排除標準 ①文獻中所載方劑藥物組成不明確者；②綜述類文獻；③動物實驗研究；④單味中藥的研究；⑤在多篇文獻中重復出現(xiàn)的處方；⑥以治療CHB的繼發(fā)性病變?yōu)橹鞯奶幏?；⑦無中藥成分的食療方；⑧少數(shù)民族醫(yī)藥治療CHB者。

1.3 處方藥名規(guī)范 為避免系統(tǒng)因所錄藥物炮制方法的不同、藥物別稱等影響藥物分析結(jié)果的準確性，在錄入過程中，參照《中國藥典》(2015年版) 的藥物名稱，將所錄藥名進行統(tǒng)一規(guī)范，如重樓、七葉一枝花、草河車統(tǒng)一為重樓；法半夏、姜半夏、清半夏統(tǒng)一錄為半夏；雙花、二花、金銀花統(tǒng)一為金銀花；仙靈脾、淫羊藿統(tǒng)一為淫羊藿；元胡、延胡索統(tǒng)一為延胡索等。

1.4 數(shù)據(jù)分析

1.4.1 分析軟件 “中醫(yī)傳承輔助平臺” (V2.5) 軟件由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供。

1.4.2 數(shù)據(jù)的錄入與核對 將整理出的281首方劑由專人錄入。選擇中醫(yī)傳承輔助平臺的“平臺管理”中的“方劑管理”模塊，將整理好的方劑逐一錄入。因錄入數(shù)據(jù)較多，單人操作難免有紕漏，因此，為保證錄入數(shù)據(jù)的準確性及統(tǒng)計結(jié)果的可靠性，待錄入完成后，由雙人負責錄入數(shù)據(jù)源的審核。

1.4.3 統(tǒng)計分析 藥物基本信息統(tǒng)計：選擇“統(tǒng)計報表”模塊，在“西醫(yī)疾病”一欄輸入“慢性乙型肝炎”,提取出治療CHB的全部方劑，分別點擊“基本信息統(tǒng)計”模塊下的“四氣統(tǒng)計”、“五味統(tǒng)計”、“歸經(jīng)統(tǒng)計”，得到全部藥物四氣、五味、歸經(jīng)的統(tǒng)計結(jié)果。藥物頻次統(tǒng)計：選擇“數(shù)據(jù)分析”系統(tǒng)，提取全部方劑,點擊“頻次統(tǒng)計”，可獲得每味藥物使用頻次的降序排列。組方規(guī)律統(tǒng)計：選擇“組方規(guī)律”，設(shè)置“支持度”為40,“置信度”為0.80，然后點擊“用藥模式”，可得到常用藥對36個和三味藥組合10個，共包含中藥13味；選擇“規(guī)則分析”可得出基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析結(jié)果；點擊“網(wǎng)絡(luò)展示”按鈕，則能展示出核心藥對之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。

1.4.4 新方分析 選擇“新方分析”，設(shè)置“相關(guān)度”為7、“懲罰度”為5，點擊“聚類”，得到40類由三味藥組成的治療CHB的常用組合，選擇“提取組合”，則可獲得8個核心組合，并由此演化出4個新方。通過“網(wǎng)絡(luò)展示”可獲得新方的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。

2 結(jié)果

2.1 藥物基本信息 治療CHB的用藥以苦寒藥和甘溫藥為主。中藥四氣所占比例：寒性藥物使用次數(shù)最多，為1 535次，占45.52%；溫性藥物應用了992次，占29.42%；平性藥物709次，占21.03%；涼性藥物116次，占3.44%；熱性藥物20次，占0.59%。藥物五味所占比重：苦味藥應用頻次最高，為1 876次，占35.84%；其次是甘味藥，為1 794次，占34.27%；辛味藥為1 101次，占21.03%；酸味藥為269次，占5.14%；咸味藥147次，占2.81%；澀味藥48次，占0.92%。藥物多歸肝、脾、胃三經(jīng)，其中歸肝經(jīng)者最多，為1 866次，歸脾、胃經(jīng)者次之，分別為1 639次和1 267次，心經(jīng)1 070次，肺經(jīng)985次，腎經(jīng)745次，膽經(jīng)608次，大腸經(jīng)340，小腸經(jīng)210次，心包經(jīng)178次，膀胱經(jīng)170次，三焦經(jīng)41次。

2.2 藥物頻次 340首方劑中共使用中藥254味，其中使用頻次達50次以上者有16味。柴胡應用頻次最高，達150次，占44.12%，其次為甘草、白術(shù)、丹參、茯苓等，見圖1。

圖1 CHB方劑中使用頻次≥50的藥物

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 “關(guān)聯(lián)規(guī)則”即指中藥與中藥之間的聯(lián)系，主要通過“支持度”和“置信度”來體現(xiàn)。支持度是所有中藥處方中中藥A和中藥B同時出現(xiàn)的概率；置信度是指中藥處方中已經(jīng)包含有中藥A的情況下，還含有中藥B的概率。選擇中醫(yī)傳承輔助平臺的“用藥模式”，即可得到基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的常用藥物組合，主要是常用藥對和三味藥的組合。經(jīng)筆者研究發(fā)現(xiàn)，臨床治療CHB的中藥組合中支持度居于前三的是白術(shù)-茯苓、甘草-柴胡、白術(shù)-柴胡，藥對組合出現(xiàn)頻次在50次以上者有20個，見表1。結(jié)合置信度，則可得到常用藥物組合為黨參-茯苓-白術(shù)、白芍-茯苓-白術(shù)、柴胡-茯苓-白術(shù)、甘草-茯苓-白術(shù)、白術(shù)-甘草-茯苓、甘草-白芍-柴胡。見表2、圖2。

表1 方劑中使用頻次>50的藥對組合

表2 方劑中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的核心藥味網(wǎng)絡(luò)展示

2.4 基于熵聚類的中醫(yī)治療CHB核心處方 聚類是將數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)劃分成具有一定意義的子類，使得同一子類中的數(shù)據(jù)盡可能相似，而不同子類的數(shù)據(jù)盡可能相異的過程。而熵聚類則是以信息熵值為標準來衡量聚類分析結(jié)果的一種聚類算法[8]。因此，聚類分析應用于組方規(guī)律的挖掘中，則是將所有中藥組方進行分類，使同一類別組方中的中藥盡可能相似，而不同類別組方的中藥盡可能相異的過程。基于復雜系統(tǒng)熵聚類分析，選擇“Result 3”，得到40個由3味藥組成的常用組合，見表3。在此基礎(chǔ)上，點擊“提取組合”，即可得到基于無監(jiān)督的熵層次聚類算法得出的8個核心組合，見表4。由此組合進一步聚類則得到4首新處方：①黨參、茯苓、白術(shù)、川芎、桃仁；②茵陳、黃芩、大黃、藿香、白豆蔻；③桑寄生、淫羊藿、巴戟天、菟絲子、肉蓯蓉；④菟絲子、柴胡、枸杞子、北沙參。通過網(wǎng)絡(luò)圖展示出核心組合及新方中各藥味之間的聯(lián)系，見圖3、4。

表3 基于復雜系統(tǒng)熵聚類分析的常用組合

表4 基于無監(jiān)督的熵層次聚類算法的核心組合

圖3 基于熵層次聚類算法的核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示

圖4 基于熵聚類的新方網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

CHB多歸于中醫(yī)學“脅痛”、“黃疸”等范疇。“黃疸”一詞最初見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·平人臟象論》曰：“溺黃赤安臥者，黃疸。……目黃者曰黃疸”，其高度概括了黃疸病目黃、尿黃、倦怠嗜臥的主要臨床表現(xiàn)。《靈樞·論疾診尺》亦強調(diào):“身痛，面色微黃，齒垢黃，爪甲上黃，黃疸也”。《金匱要略·黃疸病脈證并治》云：“病黃疸，發(fā)熱煩喘……然黃家所得，從濕得之”、“諸病黃家，當利其小便”，此則主要提出黃疸病的病因病機根于濕邪為患，故治療大法為利小便、祛濕邪。這一理論開啟了后世從祛濕論治CHB等辨病屬黃疸病的先河。當代醫(yī)家多認為CHB的基本病機為濕熱疫毒之邪內(nèi)伏于血分[1]，因外感濕熱疫毒之邪，阻滯氣機，致肝氣疏泄不暢而郁滯，肝氣郁則橫逆犯脾，且濕邪最易困脾，均可致脾氣虧虛，脾失健運，加重痰濕之邪內(nèi)阻，故濕熱內(nèi)蘊、痰濕內(nèi)阻和肝郁脾虛三者相輔相成，互為因果。久病必瘀，濕熱內(nèi)蘊日久則深入營血分，致血行不暢而瘀血內(nèi)阻。久病多虛，正如《素問·評熱病論》所言：“邪之所湊，其氣必虛”，邪氣積聚之處，必是正氣虧虛之所，如濕熱之邪內(nèi)蘊常易傷陰耗氣，致肝陰耗傷，脾氣虧虛，久病則累及腎之元陰元陽，故CHB患者病久多伴肝腎陰虛、脾腎陽虛之象。郭明星等[9]對CHB的證候研究亦證明，CHB主要包括肝郁脾虛、濕熱內(nèi)蘊、肝郁氣滯、脾虛濕阻、瘀血阻絡(luò)、肝腎陰虛和脾腎陽虛等證候類型，其中以肝郁脾虛證和濕熱蘊結(jié)證所占比重最大，分別為占53.41%、28.33%，其次是瘀血阻絡(luò)證，肝腎陰虛證、脾腎陽虛證所占比重較小，兩者共占3.16%。2018年發(fā)布的CHB的中醫(yī)診療指南仍體現(xiàn)了這一點[1]。

中藥藥性理論是中醫(yī)藥理論的重要組成部分，是根據(jù)藥物作用于機體之后出現(xiàn)的效應來確立的。肖斌等[10]研究表明中藥藥性與其主治功效是有明確對應關(guān)系的。因此，筆者首先分析了以藥物的四氣、五味及歸經(jīng)為代表的中藥藥性理論，為進一步闡明藥味功效奠定基礎(chǔ)。本研究統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)藥物性味以苦寒、甘溫為主，甘苦相合、寒溫并用，以平為期，既防過寒傷陽，又不致溫燥傷陰，這是中醫(yī)強調(diào)整體觀念的優(yōu)勢所在?？辔赌苄鼓茉铮c性寒者相合有清熱燥濕之功，且苦能堅陰，則濕熱之邪去，而陰液得存；甘味能補，與性溫者相伍，有溫補陽氣之功，且甘味能和，尤擅調(diào)和寒熱共用之劑?！端貑枴づK氣法時論》曰：“肝苦急，急食甘以緩之”，若由于各種原因?qū)е赂闻K拘急不舒時，予甘味之品，有緩肝急之用。因此，臨證見CHB以肝膽濕熱內(nèi)蘊為主證者，以苦寒藥與甘溫藥相伍為君，既可清熱燥濕，又可苦寒堅陰，防熱盛傷陰之虞，還可緩濕熱阻滯氣機所致的肝氣拘急不舒。在歸經(jīng)方面，當代醫(yī)家治療CHB的藥物多歸肝、脾和胃三經(jīng)，這與醫(yī)家所強調(diào)的CHB基本病機為濕熱內(nèi)蘊一致，濕熱之邪尤易內(nèi)困于脾胃、肝膽，因此治療CHB辨證屬濕熱內(nèi)蘊者，多從肝、脾、胃三臟論治。

繼而筆者分析了治療CHB的中藥應用頻次。藥用頻次居前13位為柴胡、甘草、白術(shù)、丹參、茯苓、黃芪、白芍、茵陳、當歸、郁金、赤芍、白花蛇舌草、黨參。以上藥味囊括了表1用藥模式中的常用藥對，因此，這13味藥即為圖5所展示的核心藥味，且此13味核心藥味構(gòu)成了逍遙散合補中益氣湯加減方，這體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)家從疏肝活血，健脾祛濕論治CHB的治療思路。其中柴胡首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“柴胡，主心腹，去腸胃中結(jié)氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新”[11]，飲食積聚于腸胃，日久不化則易致濕熱內(nèi)生，而柴胡能推陳致新，去結(jié)聚于脾胃的無形之氣與有形之食積、濕熱?，F(xiàn)代實驗研究表明濕熱內(nèi)蘊是炎癥的早期表現(xiàn)[12]，而柴胡的主要藥理作用之一即為解熱抗炎[13]。綜上可知，柴胡為治濕熱要藥，故醫(yī)家治濕熱內(nèi)蘊為主證之CHB皆首選柴胡為君。柴胡與白芍、當歸相伍，既可疏肝解郁，清利濕熱，又可養(yǎng)血柔肝，使?jié)駸嶂叭ザ侮幉粋Ｒ痍愇犊嘈院?，歸肝、膽、脾、胃經(jīng)，其清熱燥濕之功著，為治濕熱黃疸要藥?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》言茵陳：“主風、濕、寒、熱邪氣，熱結(jié)黃疸”[11，13]，茵陳與柴胡清利肝膽之濕熱效佳，且藥理研究表明茵陳還能利膽護肝，對肝炎病毒有直接抑制作用[14]。白花蛇舌草亦為苦寒之品，有清熱解毒除濕之效，能助柴胡、茵陳清利肝膽濕熱，巫朝倫等[15]研究還表明白花蛇舌草可明顯抑制轉(zhuǎn)氨酶升高，因而白花蛇舌草亦有直接護肝之功。現(xiàn)代多項實驗研究亦表明郁金保肝作用頗佳[16]，因郁金歸肝經(jīng)，可清利肝經(jīng)濕熱，故郁金與柴胡、茵陳、白花蛇舌草聯(lián)用旨在通過除肝膽濕熱內(nèi)蘊之基以治CHB?！缎滦薇静荨肥驾d郁金：“辛、苦、寒，主血積，下氣”[17]，強調(diào)郁金活血行氣之功，以郁金與丹參、赤芍同用又可養(yǎng)血活血，使伏于血分之濕熱阻滯氣機引起的瘀血內(nèi)阻得除?！督饏T要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》云：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”[18]，現(xiàn)代醫(yī)家均謹遵此理，治療肝系疾病，都強調(diào)佐以茯苓、黨參、陳皮、黃芪、甘草、白術(shù)等健脾益氣，一方面防脾受肝累，另一方面，脾氣健運，則水濕得去，熱無濕邪之黏滯，則熱自散，故濕熱搏結(jié)之癥可除，正如葉天士《外感溫熱篇》強調(diào)的治濕熱之法：“或滲濕于熱下，不與熱相搏，勢必孤矣”[19]。上述13味核心藥共奏疏肝健脾、清利濕熱、活血化瘀之效，這與CHB以肝郁脾虛、濕熱內(nèi)蘊、瘀血內(nèi)阻為主要病機是一致的。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，筆者得到了50個常用藥對組合，其所含藥物正是上文提及的13味核心藥物，其中白術(shù)與其余諸藥關(guān)聯(lián)最多，在使用頻次居前20位的藥對組合中，與白術(shù)相合者達7次之多，結(jié)合置信度得到的常用藥物組合中所含藥味為白術(shù)、茯苓、柴胡、黨參、甘草、白芍，這均體現(xiàn)了對CHB以疏肝養(yǎng)血、健脾利濕為主的治療特點。

筆者基于無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到了8個核心組合及其演化的4首新處方，其中方一由黨參、茯苓、白術(shù)、川芎和桃仁五味藥組成，乃四君子湯加減方，CHB早期臨床表現(xiàn)多以腹痛、腹脹、厭食油膩等脾胃虛弱癥狀為主[20]，脾虛最易致濕邪內(nèi)生，因而本方以四君子湯為基，重在健脾實脾以防濕邪內(nèi)生。此外，氣為血之帥，中焦脾胃之氣既虛，則無力推動血行，故佐川芎、桃仁活血防瘀。方二的組成為茵陳、黃芩、大黃、藿香和白豆蔻，適用于CHB中期濕熱內(nèi)蘊明顯者，以藿香、白豆蔻芳香化濕，茵陳、黃芩清熱利濕，使?jié)駨男”愣撸簏S蕩滌腸道內(nèi)蘊之濕，使?jié)裥半S大便而去，全方共奏化濕、利濕、燥濕之功。方三共桑寄生、淫羊藿、巴戟天、肉蓯蓉和菟絲子五味。由于CHB后期，病程較長，久病及腎，患者多有面色晦暗不華，甚則黧黑，形寒肢冷，腰膝酸冷，肝區(qū)疼痛喜暖，小便不利或清長，下肢沉重或浮腫，大便稀溏或五更泄等腎陽不足之證，則當溫補腎陽，此方以肉蓯蓉、巴戟天和淫羊藿溫補腎陽為君，另配伍菟絲子和桑寄生滋補腎陰，旨在“陰中求陽”，使“陽得陰助，而生化無窮”。方四是由菟絲子、柴胡、枸杞子和北沙參組成的疏肝養(yǎng)陰之劑，肝體陰而用陽，CHB日久，尤易耗損肝陰，且濕熱之邪內(nèi)蘊日久也易耗傷肝陰，常表現(xiàn)為肝區(qū)隱痛、頭目昏花、視物模糊、兩眼干澀、口干舌燥、失眠多夢，女子月經(jīng)不調(diào)、男子精室不固等肝陰不足之象，故以柴胡疏肝柔肝配伍菟絲子、枸杞子和北沙參涵養(yǎng)肝陰。綜觀四首新方，其藥味少而精，實則概括了治療CHB各期之法。早期防變，以健脾實脾為主，既防肝病傳脾，又防濕邪、瘀血等實邪內(nèi)生；中期尤以濕熱內(nèi)蘊為主，當以祛濕為大法；后期肝腎虧虛，正氣不足，則以補為主，或溫補腎陽，或滋養(yǎng)肝陰。