（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，沈陽 110001）

乳腺癌是威脅女性健康的常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率居全世界女性惡性腫瘤第一位［1］。乳腺癌一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移便不可治愈，我國乳腺癌死亡率居女性惡性腫瘤第二位［2］，嚴(yán)重威脅女性的健康。初始Ⅳ期乳腺癌約占晚期乳腺癌5%～9%［3］。相關(guān)研究［4］表明初始Ⅳ期乳腺癌患者中位生存期（mediansurvival time，MST）2.91年（0.11～11.76年），比晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者［2.28年（0.02～10.55年）］長，因此可能具有更好預(yù)后。目前，初始Ⅳ期乳腺癌人群以全身綜合治療為主，患者能否從切除原發(fā)病治療中獲益尚存爭議。一項來自土耳其的MF07-01前瞻性研究［5］結(jié)果顯示激素受體（hormone receptor，HR）陽性、人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor recptor-2，HER2）無擴(kuò)增型、單純骨轉(zhuǎn)移和年齡＜55歲的患者，更容易從先局部手術(shù)治療再綜合治療中獲益。而一項來自美國波士頓的TBCRC013的前瞻性研究［6］表明，在全身治療有效的狀況下，行乳腺癌原發(fā)病灶切除也許并不能提高晚期乳腺癌患者的預(yù)后。如何綜合評估患者預(yù)后因素，針對初始Ⅳ期乳腺癌患者制訂個體化綜合治療策略，仍是目前急需解決的醫(yī)學(xué)難題。

對影響初始Ⅳ期乳腺癌預(yù)后的因素的研究多數(shù)以臨床病理特征來判定患者的預(yù)后，但臨床預(yù)后指標(biāo)在初始Ⅳ期乳腺癌中的地位尚存爭論。WU等［7］分析了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后不利的獨立因素，其中肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移是影響總生存期（overall survival，OS）的獨立不良預(yù)后因素。LEONE等［8］研究表明在任何內(nèi)臟受累患者中，轉(zhuǎn)移器官的數(shù)量是初始Ⅳ期乳腺癌的預(yù)后因素。BERTAUT 等［9］證實了HR陽性的患者生存率比HR陰性患者高。OGIYA 等［10］研究表明初始Ⅳ期乳腺癌年輕患者（＜40歲）治療有效時間更長，因為可能存在與年齡相關(guān)的基因組或生物學(xué)差異。綜合各項研究可見，年齡、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、分子分型、手術(shù)狀態(tài)等因素可能與預(yù)后相關(guān)，但多數(shù)回顧性研究集中于分析單因素對患者預(yù)后的影響，現(xiàn)有多因素影響患者預(yù)后的研究尚不全面。利用多因素變量建立初始Ⅳ期乳腺癌的預(yù)后模型的諸多嘗試結(jié)果并不令人滿意。LIN等［11］針對原發(fā)灶手術(shù)對初始Ⅳ期乳腺癌患者的預(yù)后研究建立了Fine-Gray競爭風(fēng)險模型，該模型僅包含轉(zhuǎn)移部位分類的參數(shù)，無法準(zhǔn)確進(jìn)行預(yù)測。而一項針對驗證亞洲現(xiàn)有初始Ⅳ期乳腺癌預(yù)測模型的研究表明［12］，現(xiàn)有預(yù)測模型的區(qū)分性能不高，無法準(zhǔn)確、直觀預(yù)測。

列線圖是應(yīng)用已知的預(yù)后因素構(gòu)建的圖形計算模型，用一組平行的線段展示多個獨立變量之間函數(shù)關(guān)系，可產(chǎn)生臨床事件的數(shù)值概率［13］。列線圖是能直觀地將預(yù)測結(jié)果以圖表形式展現(xiàn)的數(shù)學(xué)模型，具有較強(qiáng)優(yōu)勢。列線圖在預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面已被廣泛應(yīng)用，且具有明顯優(yōu)勢［14］。本研究分析影響初始Ⅳ期乳腺癌預(yù)后的危險因素，構(gòu)建直觀、簡潔、易普及的列線圖預(yù)后模型來量化初始Ⅳ期乳腺癌患者的生存率，旨在為初始Ⅳ期乳腺癌個體化治療策略的制定提供幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2003年1月1日至2019年1月1日于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科就診的216例初始診斷為Ⅳ期乳腺癌患者臨床資料。通過查閱患者電子病歷系統(tǒng)（HIS系統(tǒng)）、紙質(zhì)病史記錄及患者隨訪表，確認(rèn)患者門診及住院治療情況，并于2018年1月1日始每6個月進(jìn)行1次電話隨訪，末次隨訪時間為2019年8月31日。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初始診斷為Ⅳ期乳腺癌患者；（2）穿刺或術(shù)后病理證實為浸潤性乳腺癌；（3）影像學(xué)或體檢首次確診同時遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（cM1）和（或）組織學(xué)證實超過0.2 mm的轉(zhuǎn)移灶（pM1）；（4）美國東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology，ECOG）體能狀況評分［15］≤2分；（5）預(yù)計生存期≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次診斷時患有≥2種原發(fā)惡性腫瘤；（2）乳腺癌診斷前合并有其他惡性腫瘤；（3）臨床病理資料（一般資料、臨床病理特征等）不全；（4）隨訪信息（生存狀態(tài)、死亡時間及原因、失訪情況及時間）不完整；（5）存在嚴(yán)重的、不能控制的系統(tǒng)性疾病。最終204例患者納入本研究。

1.2 研究方法

患者臨床和病理特征數(shù)據(jù)來自于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科數(shù)據(jù)庫。收集患者姓名、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、ECOG體能狀況評分、診斷時月經(jīng)狀態(tài)、組織學(xué)分級，雌激素受體（estrogen receptor，ER），孕激素受體（progesterone receptor，PR），HER2，分子分型、原發(fā)腫瘤T分期、區(qū)域淋巴結(jié)N分期（臨床分期）、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移部位數(shù)量、是否接受乳腺手術(shù)及全身治療情況。

通過病理活檢或手術(shù)確定原發(fā)灶病理診斷，通過超聲或CT引導(dǎo)下穿刺活檢或影像學(xué)檢查確定疾病轉(zhuǎn)移以及轉(zhuǎn)移部位和數(shù)目。OS定義為初始Ⅳ期診斷日期至因疾病進(jìn)展或任何原因引起死亡的時間間隔，未死亡患者的截點為末次隨訪日期。HR陽性［16］：ER或PR≥1%。HER2陽性［17］：標(biāo)準(zhǔn)免疫組織化學(xué)檢測HER2為“3+”；標(biāo)準(zhǔn)免疫組織化學(xué)檢測HER2為“2+”時，需進(jìn)一步完善FISH檢測，根據(jù)2013版ASCO/CAP標(biāo) 準(zhǔn)［18］，HER2/CEP17≥2.0或HER2基因拷貝數(shù)≥6時HER2陽性。依據(jù)HR及HER2，分子分型分類為HR+HER2-；HR+HER2+；HR-HER2-；HRHER2+。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分率（%）表示；臨床病理特征與預(yù)后相關(guān)性分析采用Pearsonχ2檢驗及Fisher精確概率法。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；利用Cox風(fēng)險比例回歸模型分析OS的影響因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

采用The R Project for Statistical Computing 3.6.2軟件進(jìn)行列線圖模型建立及驗證，調(diào)用survival and rms程序包。將Cox風(fēng)險比例回歸模型多因素分析所得的獨立預(yù)后因素納入列線圖中［19］，列線圖中患者的存活概率通過將因素得分相加來假設(shè)，得分越高代表生存率越高。采用1 000次Bootstrap自抽樣法進(jìn)行內(nèi)部驗證及校準(zhǔn)，用一致性系數(shù)（Harrell’s concordance index，C-index）衡量本模型的預(yù)測精準(zhǔn)程度［20］。C-index：0.5～0.7，準(zhǔn)確度較低；0.7～0.9，準(zhǔn)確度較良好；0.9，準(zhǔn)確度高，C-index的95%置信區(qū)間用于量化歧視，范圍從0～1（＜0.5，絕對不一致；0.5，機(jī)會均等；1，最好的一致性）。使用校正曲線比較1年、3年和5年的實際生存概率和預(yù)測生存概率，校正曲線越靠近對角線，預(yù)測模型的符合度越高。

2 結(jié)果

2.1 初始Ⅳ期乳腺癌患者的一般資料及臨床病理特征

截至2019年8月31日隨訪結(jié)束，中位隨訪時間34個月（4～171個月），患者中位年齡52歲（27～76歲），共發(fā)生OS事件147例（72.1%），1年、3年、5年OS分別為81.4%、51.5%、41.2%。

204例患者中39例患者BMI缺失（19.1%）；其中只行原發(fā)灶局部手術(shù)患者89例（43.6%），只行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)患者3例（1.5%），行原發(fā)灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)患者6例（2.9%），見表1。

2.2 影響初始Ⅳ期乳腺癌患者OS的因素

采用Kaplan-Meier法進(jìn)行OS生存分析，結(jié)果顯示，是否接受手術(shù)（P=0.000 2）、分子分型（P=0.021 7）、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（P=0.000 65）與初始Ⅳ期乳腺癌患者OS有關(guān)。Kaplan-Meier曲線顯示接受手術(shù)患者預(yù)后好于未接受手術(shù)患者，見圖1；分子分型為HR+HER2-患者預(yù)后最好；HR-HER2-患者預(yù)后最差，見圖2；無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者預(yù)后明顯好于有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者，見圖3。

表1 初始Ⅳ期乳腺癌患者一般資料及臨床病理特征Tab.1 General data and clinicopathological characteristics of patients with initial stage Ⅳ breast cancer

（續(xù)表）

圖1 手術(shù)對初始Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后OS影響Fig.1 Effect of surgery on overall survival in patients with initial stage Ⅳ breast cancer

圖2 分子分型對初始Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后OS影響Fig.2 Effect of molecular typing on overall survival in patients with initial stage Ⅳ breast cancer

2.3 Cox回歸分析初始Ⅳ期乳腺癌患者的預(yù)后影響因素

單因素分析結(jié)果顯示，患者是否接受乳腺局部手術(shù)（P＜0.001）、ECOG評分（P=0.038）、ER狀態(tài)（P=0.002）、分子分型（P=0.015）、有無骨轉(zhuǎn)移（P=0.013）、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（P=0.001）、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移部位數(shù)目（P=0.024）與初始Ⅳ期乳腺癌患者OS有關(guān)（P＜0.05）。本研究回顧性收集患者信息時，有87例（42.6%）患者組織學(xué)分級缺失，且考慮ER狀態(tài)與分子分型會產(chǎn)生交互作用，避免影響列線圖預(yù)后模型的準(zhǔn)確性及實用性，所以多因素分析時不納入組織學(xué)分級及ER狀態(tài)。多因素分析結(jié)果顯示，是否接受手術(shù)（P=0.001）、分子分型（P=0.009）及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（P=0.019）是影響OS的獨立因素，見表2。

2.4 建立OS列線圖預(yù)后模型

將多因素分析所得的影響預(yù)后因素（有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、分子分型、是否接受手術(shù)）帶入列線圖預(yù)后模型。根據(jù)列線圖模型得到積分、總分及1年、3年、5年總生存概率。建立預(yù)測初始Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后的列線圖模型，見圖4。1年、3年、5年預(yù)測值輸出變量的范圍分別為（0.9，0.4）、（0.7，0.1）、（0.6，0.1），總分值越小表示患者總生存概率越大。

圖3 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移對初始Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后OS影響Fig.3 Effect of visceral metastasis on overall survival in patients with initial stage Ⅳ breast cancer

圖4 預(yù)測初始Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后的列線圖模型Fig.4 Nomogram model for predicting prognosis in patients with initial stage Ⅳ breast cancer

表2 影響初始Ⅳ期乳腺癌患者OS的單因素及多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analysis of overall survival in patients with initial stage Ⅳ breast cancer

該列線圖模型經(jīng)1 000次 Bootstrap自抽樣內(nèi)部驗證，內(nèi)部驗證后的C-index為0.671（95%CI：0.647～0.695，P＜0.001），列線圖模型分辨度良好。根據(jù)比較Cox風(fēng)險比例模型計算出1年、3年5年預(yù)測生存概率和實際生存概率，分別繪制校正曲線，校正曲線與對角線貼合度較高，說明該預(yù)測模型與實際情況的符合度較高，見圖5～7。繪制時間依賴性受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線［21］，ROC曲線下面積（area under curve，AUC）0.5～0.7，模型效果較低；0.7～0.85，模型效果較好；0.85～0.95，模型效果好［22］。以隨訪時間為x軸，以AUC為y軸，可見該模型AUC=［0.7，0.8］，說明該預(yù)測模型真實性較高，見圖8。

圖5 患者1年OS的列線圖預(yù)測的校準(zhǔn)曲線Fig.5 Calibration curve of nomogram prediction for 1-year overall survival

圖6 患者3年OS的列線圖預(yù)測的校準(zhǔn)曲線Fig.6 Calibration curve of nomogram prediction for 3-year overall survival

圖7 患者5年OS的列線圖預(yù)測的校準(zhǔn)曲線Fig.7 Calibration curve of nomogram prediction for 5-year overall survival

2.5 列線圖模型的臨床應(yīng)用

圖8 列線圖模型的時間依賴性ROC曲線Fig.8 Time-dependent receiver operating characteristic curve of the nomogram model

圖9 列線圖模型的DCA曲線Fig.9 DCA curve of the nomogram model

采用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）來評估列線圖對患者OS的預(yù)測作用，見圖9。準(zhǔn)確判斷臨床和組織學(xué)特征對初始Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后的影響對于臨床決策有著很重要的作用［23］。相對于患者均無相關(guān)獨立因素影響（用None代表，即水平線）和均有相關(guān)獨立因素影響（用All代表，即斜線），采用本列線圖進(jìn)行決策的凈獲益更高。尤其在＜25%閾值概率區(qū)間，利用這一預(yù)測模型對于評估初始Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后具有較高應(yīng)用價值。

根據(jù)列線圖模型可知HR+HER2-為0分，HRHER2-為100 分，手術(shù)為0分，未手術(shù)為75分，無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移為0分，有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移為55分。根據(jù)是否接受手術(shù)、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、分子分型狀態(tài)排列組合所對應(yīng)的總分值，總分值的中位數(shù)為92.5，總分值＞92.5時為高危組，共92例（45.1%）；總分值＜92.5時為低危組，共112例（54.9%）。采用Kaplan-Meier法對低危組和高危組進(jìn)行OS生存分析結(jié)果顯示，該模型準(zhǔn)確性和實用性較高（P=0.006 5），見圖10。

3 討論

圖10 低危組和高危組對OS的影響Fig.10 Effects of low-risk and high-risk groups on overall survival

晚期乳腺癌的治療目的是緩解癥狀，提高患者生存質(zhì)量，治療原則應(yīng)該是以最小的毒性獲得最大的生存獲益。由于不同的個體腫瘤存在異質(zhì)性，臨床病理特征及腫瘤負(fù)荷相同的患者采用同類治療方案，其預(yù)后會有顯著不同。因此單個臨床病理因素難以預(yù)測患者的預(yù)后，需要對患者進(jìn)行綜合評估，制定包含多個預(yù)測因素的預(yù)后模型來預(yù)測患者死亡風(fēng)險，有利于實施個體化治療。本研究納入204例初始Ⅳ期乳腺癌患者，對影響患者預(yù)后的臨床病理因素及治療因素進(jìn)行了生存分析，單因素分析結(jié)果顯示ECOG評分、ER狀態(tài)、分子分型、有無骨轉(zhuǎn)移、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移部位數(shù)目以及是否接受乳腺局部手術(shù)與初始Ⅳ期乳腺癌患者OS有關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示有無乳腺局部手術(shù)、分子分型、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的獨立因素。因此，依靠單個臨床病理因素難以預(yù)測初始Ⅳ期乳腺癌患者的預(yù)后，臨床病理因素對患者預(yù)后的影響是綜合因素所致，在臨床決策中需要綜合分析、全面評估腫瘤負(fù)荷和分子分型及局部治療等因素。

既往有關(guān)分子分型影響初始Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后的研究，多傾向于明確HR狀態(tài)與HER2狀態(tài)分別的影響，以及HER2+患者應(yīng)用靶向藥后對預(yù)后的影響［9］。而本研究通過將患者詳細(xì)分類，分析了4種分子分型對患者預(yù)后影響，其中HR+HER2-患者預(yù)后最好，HR-HER2-患者預(yù)后最差。有關(guān)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移對患者預(yù)后的影響［7-8］，本研究與既往研究結(jié)果一致，表明遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響初始Ⅳ期乳腺癌的獨立且不利因素，且轉(zhuǎn)移器官的數(shù)量也是影響預(yù)后的因素。目前初始Ⅳ期乳腺癌人群以全身綜合治療為主，各大國際指南缺乏原發(fā)病灶手術(shù)在這部分人群的明確推薦。本研究回顧性分析結(jié)果顯示乳腺局部手術(shù)治療只是影響預(yù)后的因素之一。原發(fā)灶手術(shù)主要目的在于減輕腫瘤負(fù)荷，在未獲得前瞻性生存獲益證據(jù)及相關(guān)指南出臺前，初始Ⅳ期乳腺癌患者乳腺局部手術(shù)應(yīng)該慎重考慮。

現(xiàn)有利用多因素變量所建立的大量初始Ⅳ期乳腺癌預(yù)后模型存在區(qū)分性能低，無法準(zhǔn)確直觀地進(jìn)行預(yù)測等缺陷，其結(jié)果并不滿意［24］。盡管一些臨床病理和組織學(xué)特征對初始Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后的影響在臨床治療中取得一些共識，但尚無公認(rèn)診斷指南明確指出。就我國而言，檢測標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)規(guī)范以及專家共識仍存在大量爭議，針對我國患者的數(shù)據(jù)也很少。列線圖已被成功地用于至少十年來預(yù)測基于臨床和實驗室數(shù)據(jù)組合的臨床結(jié)果。與傳統(tǒng)的分類預(yù)測變量比較，列線圖以簡單的圖形方式顯示了影響患者預(yù)后的因素，使臨床醫(yī)生和患者直觀了解臨床病理特征及其在預(yù)后的影響，并且在給定一組已知協(xié)變量的情況下，可以直接計算患者生存率，能更真實地反映疾病發(fā)展過程。本研究構(gòu)造了包括手術(shù)狀態(tài)、分子分型和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的列線圖。通過C-index、校正曲線及時間依賴性ROC曲線驗證了列線圖的準(zhǔn)確性及穩(wěn)定性，DCA曲線及危險因素對OS生存分析證明該列線圖具有較高臨床應(yīng)用價值。根據(jù)列線圖可知，HR+、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移且接受手術(shù)患者預(yù)后較好；分子分型為HR-HER2-、有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、未接受手術(shù)患者預(yù)后最差。統(tǒng)一綜合化的預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)是為初始Ⅳ期乳腺癌患者提供獲益更高的系統(tǒng)治療方案選擇的關(guān)鍵，而系統(tǒng)治療前采取局部手術(shù)治療是否能提高患者預(yù)后尚無定論。本研究認(rèn)為，在明確患者分子分型及有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的情況下，患者接受手術(shù)較不接受手術(shù)會有更好的預(yù)后。

當(dāng)前的研究有一些局限性。本研究為單中心回顧性研究，納入的樣本數(shù)量有限，且隨訪時間較長，存在患者臨床信息和隨訪信息不完善等情況，其中少數(shù)患者初診有腦轉(zhuǎn)移，患者手術(shù)信息及患者治療具體情況缺失較多，可能對結(jié)果造成一定影響，因此仍需進(jìn)行大樣本、多中心的外部驗證，并從多方面多角度進(jìn)一步探討初始Ⅳ期乳腺癌預(yù)后的因素。

綜上所述，是否接受乳腺局部手術(shù)、分子分型和有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是影響初始Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后的臨床病理因素；利用本研究所建立的列線圖可預(yù)測初始Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后，能夠為患者制定個體化治療策略提供幫助。