張棟，林娜

1.右江民族醫(yī)學院臨床學院，廣西百色 533000;2.右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒科，廣西百色 533000

支氣管哮喘是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，多種炎性細胞、結(jié)構(gòu)細胞、細胞因子等參與其中，免疫因素不可忽視，目前認為Th1/Th2失衡為主要因素，細胞因子作用關(guān)鍵。隨著研究深入，與哮喘有關(guān)的細胞因子逐漸被發(fā)現(xiàn)并闡述。目前，國內(nèi)外對IL-6R與哮喘的相關(guān)性研究較少，但亦取得一定成果。該文對IL-6R及與哮喘關(guān)系作簡單介紹。

IL-6于1980年被發(fā)現(xiàn)，1986年被命名，是常見炎性細胞因子，可被多種細胞分泌，參與多種疾病過程，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、變態(tài)反應性疾病、風濕、腫瘤等。IL-6作用廣泛，通過與受體結(jié)合發(fā)揮作用，因此，認識IL-6R也具有重要的意義。

1 IL-6R的結(jié)構(gòu)

IL-6R基因位于1q21，大約61kb，包括10個外顯子，9個內(nèi)含子，產(chǎn)生3.3kbmRNA，468個氨基酸由其編碼產(chǎn)生。339個組成膜外區(qū)，82個膜內(nèi)區(qū)，28個跨膜區(qū)，19個負責信號傳導[1]。IL-6R由2個跨膜糖蛋白組成，其分子量不同。mIL-6R為膜鏈接白介素6受體，分子量80 kDa，為α鏈，分布有限，只在少數(shù)細胞膜表達（如肝細胞、白細胞亞群），可表達數(shù)百至上萬不等。gp130，信號轉(zhuǎn)導作用，分子量130kDa，為β鏈，分布廣泛，絕大多數(shù)細胞膜均有g(shù)p130表達，包括肺組織。由于gp130分布廣泛，它被發(fā)現(xiàn)是一個同樣可以被用于其他細胞因子轉(zhuǎn)導信號的蛋白，其可以介導包括IL-6在內(nèi)的多種細胞因子信號，如IL-11，CNTF，LIF 等[2]。IL-6/mIL-6R/gp130 以 4或 6聚體形式存在，比例為 1∶1∶2 或者 2∶2∶2。

sIL-6R的介紹：mIL-6R即IL-6R的膜結(jié)合形式。sIL-6R即可溶性白細胞介素6受體，存在于人體血液中，產(chǎn)生機制有2種：①蛋白酶水解mIL-6R的胞外部分，水解位點為Gln357/Asp358。②控制IL-6R的mRNA經(jīng)過一系列剪切、加工、翻譯后由細胞分泌sIL-6R。（這兩種方式均受位點rs2228145影響）。巨噬細胞、中性粒細胞可以產(chǎn)生sIL-6R，最近研究發(fā)現(xiàn)激活的CD4+T細胞也可以分泌。不同疾病可有不同的產(chǎn)生sIL-6R形式，sIL-6和mIL-6R對IL-6R的結(jié)合力并無明顯區(qū)別。sIL-6R作用廣泛：①結(jié)合IL-6；②轉(zhuǎn)運功能：保護IL-6，延長其半衰期；③誘導全身性應答，如細胞增殖、分化、炎癥反應[3]。

sgp130的介紹：處于外周血中，與外周血中IL-6/sIL-6R復合體結(jié)阻斷反式信號傳導。mIL-6R傳導信號不受影響。這種形式同樣存在于其他因子信號傳遞，如LIF。

2 信號通路

gp130不能直接與IL-6結(jié)合。首先IL-6與mIL-6R結(jié)合，結(jié)合2分子gp130，然后通過兩種信號途徑進行傳導，JAK/STAT和RAS/MAPK途徑。

JAK/STAT：二聚體gp130：gp130→磷酸化、活化JAK激酶（包括 JAK1、2，TYK2。 JAK1為主要）→2分子 gp130中6個酪氨酸磷酸化→募集有SH-2結(jié)構(gòu)的分子 （以STAT1、3為主）→再次形成二聚體→從結(jié)和位點脫離（JAK1為主）→進入細胞核→DNA序列，表達RAS/MAPK：gp130激活→促進Shc與Grb2復合物形成→與soc結(jié)合→促進Ras蛋白激活→MAPK級聯(lián)磷酸化。

轉(zhuǎn)信號傳導/反式信號傳導：gp130表達廣泛，但mIL-6R表達局限。IL-6與sIL-6R結(jié)合形成復合物，作用于表達gp130的細胞。主要通過激活轉(zhuǎn)錄因子stat3影響基因表達。IL-6/sIL-6R，2分子gp130組成復合物→誘導Janus激酶2→磷酸化→信號轉(zhuǎn)導、轉(zhuǎn)錄激活因子3→細胞核→改變基因表達[4]。與該傳導模式有關(guān)的疾病常有風濕、克羅恩病、炎癥性腸病。

3 生物學活性

無論是mIL-6R還是sIL-6R，其主要是與IL-6結(jié)合進而在各種疾病中發(fā)生發(fā)展過程中產(chǎn)生不同的作用。復合體IL-6/sIL-6R作用于表達gp130的細胞產(chǎn)生作用，影響細胞功能，調(diào)節(jié)增殖、分化。這種轉(zhuǎn)信號傳導模式可以作為解釋IL-6R發(fā)揮生物學活性的另一種重要補充。已有研究證實，心肌細胞無法單獨對IL-6產(chǎn)生應答，而是需要sIL-6R存在的環(huán)境；牙槽炎的產(chǎn)生由IL-6，sIL-6R共同導致[3]；人體發(fā)熱時，高內(nèi)皮微靜脈中ICAM-1熱誘導就有IL-6反式信號的參與。

4 IL-6R與哮喘關(guān)系

許多細胞因子參與哮喘的發(fā)生發(fā)展，包括IL-6[5-6]。哮喘患者不論處于急性發(fā)作期還是緩解期，IL-6均高于正常人，急性期更加明顯，可由IL-6升高判斷急性發(fā)作[7]。

IL-6與肺中IL-6R結(jié)合，通過IL-6/mIL-6R的經(jīng)典信號通路（主要表達為肺內(nèi)白細胞亞群，如T細胞、巨噬細胞等)，IL-6/sIL-6R復合物經(jīng)典信號（不表達mIL-6R的非炎性細胞）發(fā)揮作用[8]。結(jié)合動物實驗及臨床研究，作用機制仍不完全明確，大體可以包括以下：①調(diào)節(jié)CD4+T細胞分化，促進IL-4產(chǎn)生，抑制Th1，協(xié)同TGF-β促進Th17分化[9]。②調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，通過增強內(nèi)源性IL-4幫助Th2細胞分化[10]。③促進IL-13產(chǎn)生，增加上皮細胞產(chǎn)生粘液，肺氣道粘液增多[11]④誘導Th17分化，促進IL-17、嗜中性粒細胞聚集等作用加重氣道炎癥，導致人類中重度哮喘[12]。⑤抑制Treg細胞，促進其他免疫反應的發(fā)生、促進哮喘炎癥發(fā)生發(fā)展。⑥不依賴IL-13情況下影響成纖維細胞功能，促進肺纖維化。

近年來，學者對sIL-6R的反式信號轉(zhuǎn)導有了更加深入的認識。

在FERREIRA MA[10]等在歐洲人群調(diào)查實驗中發(fā)現(xiàn)，哮喘患者sIL-6R在血清和氣道中均有明顯增加。同時，IL-6R基因rs4129267位點與sIL-6R血清濃度變化有關(guān)，其T等位基因使sIL-6R濃度增加1.4倍，1.4倍的sIL-6R又使哮喘患病風險增加1.09倍。Aysefa Doganci[11]等在小鼠氣道模型中阻斷sIL-6R后，GATA-3轉(zhuǎn)錄下調(diào)，進一步導致IL-4、IL-5、IL-13產(chǎn)生受阻，嗜酸性粒細胞數(shù)量下降。由此發(fā)現(xiàn)，IL-6/sIL-6R信號傳導通過Th2方面參與哮喘的發(fā)生發(fā)展。同時發(fā)現(xiàn)，IL-6與mIL-6R結(jié)合并傳遞信號，阻止該信號后，氣道中的IFN-γ明顯增多；同時發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+Treg數(shù)量增加，IL-10數(shù)量增加。由此判斷：①mIL-6R信號傳導可以抑制Th1；②mIL-6R控制CD4+CD25+Treg擴增（CD4+CD25-Treg只對sIL-6R響應）。在小鼠模型上：IL-6兩種IL-6/sIL-6R、mIL-6R信號可以通過影響Th2、Th1途徑參與哮喘發(fā)生，而這是目前認為的哮喘發(fā)生免疫學經(jīng)典途徑。Ullah MA[12]等發(fā)現(xiàn)：小鼠哮喘模型中，通過蟑螂作為過敏源激活兩種信號，分別為TLR2和dectin-1，實現(xiàn)增加sIL-6R。高IL-6時，sIL-6R高表達促進γδ T細胞的IL-6反式信號傳導和IL-17A表達，最終導致混合粒細胞氣道炎癥。在動物模型中IL-6經(jīng)典信號作用體現(xiàn)為增加氣道粘液和導致氣道高反應。通過痰哮喘患者痰液研究，推測出反式信號傳導可能是中性粒細胞相關(guān)的哮喘急性發(fā)作危險因素。相關(guān)研究[4]等發(fā)現(xiàn)膜結(jié)合的IL-6R蛋白在肺中表達，肺泡灌洗液中巨噬細胞表達最多，多核巨細胞也有少量發(fā)現(xiàn)。rs2228145（位于IL-6R外顯子9）等位基因C與sIL-6R升高關(guān)聯(lián)。rs2228145控制mIL-6R的肽結(jié)構(gòu)，是切割位點，它的變異、修飾，可以加強mIL-6R從細胞表面的水解，稱為IL-6R脫落，以C等位基因最為明顯。并發(fā)現(xiàn)嚴重哮喘患者，rs2228145 C等位基因常見。結(jié)合sIL-6R升高，mIL-6R在哮喘時從肺中脫落，這為IL-6轉(zhuǎn)導信號的增加起促進作用。輕度哮喘時：IL-6下降較快，IL-6/sIL-6R信號短暫。重癥哮喘及持續(xù)狀態(tài)時：IL-6持續(xù)處于高位，肺部sIL-6R高水平，IL-6/sIL-6R信號持續(xù)。檢測sIL-6R水平狀態(tài)可以檢測哮喘，檢測推斷可能的rs2228145位點突變。

國內(nèi)學者也對IL-6R哮喘作了一定研究。相關(guān)研究對中國廣東湛江地區(qū)394例漢族哮喘患者進行病例對照研究，也證實在中國廣東地區(qū)漢族人群中，rs2228145 C在血清sIL-6R升高中起作用，sIL-6R可以作為衡量氣道炎癥的指標，同時發(fā)現(xiàn)sIL-6R與IgE正相關(guān)。另一位點rs12083537與肺功能有關(guān)，其GG基因型患者具有較低FEV1。焦秀紅[13]也證實了rs12083537與中國山東地區(qū)漢族兒童哮喘密切相關(guān)（P=0.003）。相關(guān)研究通過研究廣州地區(qū)漢族哮喘患兒，比較哮喘組和對照組IL6R基因rs2228145位點，證實其與哮喘有相關(guān)性（基因型頻率χ2=6.635，P=0.036；等位基因頻率 χ2=9.200，P=0.003）。 同時發(fā)現(xiàn)等位變異T、C與哮喘聯(lián)系密切，且CC、TT具有更高的哮喘風險。同時，也證明了在中國廣州漢族患兒中rs4129267與哮喘有相關(guān)性，T等位基因純合子患哮喘風險增加[14-15]。

目前對于IL-6R基因哮喘風險位點研究主要集中于rs4129267、rs2228145、rs12083537如此之外，還有諸多位點有待探索，如 IL6R SNPs rs6427641、rs1386821、rs6684439等。現(xiàn)有的已經(jīng)證實的與哮喘有關(guān)的位點可能由于地域、民族、氣候等諸多因素影響而在不同情況下出現(xiàn)不同的結(jié)果，仍有待繼續(xù)擴大樣本、地域、民族等的研究，進一步明確其生物學意義。

5 展望

哮喘由多種細胞因子參與，目前機制仍未完全明確，既往對于IL-6R與疾病關(guān)系的研究多集中于心血管、風濕、胃腸道疾病。隨著其與哮喘關(guān)系被揭示，以及抗IL-6R抗體的應用，對于治療、預防哮喘提供又一方向。