李佳樂，孫達欣，宋景雙，王婉婉

桂林醫(yī)學院，廣西桂林541001

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，近年來，其發(fā)病率呈快速上升趨勢，將成為該領域臨床診治的重點[1-2]。淋巴結轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌轉(zhuǎn)移的重要渠道，而淋巴結轉(zhuǎn)移與甲狀腺癌中的淋巴管生成的關系密不可分[3]。淋巴管內(nèi)皮標志物與甲狀腺癌淋巴管生成密切相關。本文就甲狀腺癌淋巴管生成的研究進展作一綜述。

1 淋巴管生成相關分子

惡性腫瘤具有高度的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，淋巴結轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤向遠處轉(zhuǎn)移的重要途徑，惡性腫瘤發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移的機制十分復雜，淋巴管生成在此過程中起重要作用[3]。為了研究出新的甲狀腺癌治療方法，淋巴管生成與淋巴結轉(zhuǎn)移的關系成為了甲狀腺癌防治研究的新方向。目前，研究較多的是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[3]、肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）[4]等因子與甲狀腺癌淋巴管生成的關系。

1.1 VEGF

VEGF是一類參與血管生成的肝素結合生長因子，包括胎盤生長因子（placenta growth factor，PLGF）、VEGFA、VEGFB、VEGFС、VEGFD和VEGFE，它們通過與高親和力的酪氨酸激酶受體結合從而發(fā)揮作用。VEGF的酪氨酸激酶受體包括Fms樣酪氨酸激酶（fins-like tyrosine kinase，F(xiàn)LT）1/血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1、FLK1/KDR/VEGFR2和 FLT4/VEGFR3，其均存在于內(nèi)皮細胞膜上[5]。其中，淋巴管內(nèi)皮細胞膜上的VEGFR3能夠與VEGFС、VEGFD結合，通過生成新的淋巴管從而促進惡性腫瘤發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移。VEGFС、VEGFD不僅可與VEGFR3直接結合，誘導淋巴管內(nèi)皮增生，還可以間接通過VEGFA誘導磷酸化VEGF2，激活VEGFС、VEGD從而生成淋巴管[6]。多項研究驗證了VEGF與腫瘤淋巴管生成和轉(zhuǎn)移的關系[7-9]。通過病毒載體導入可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體2（soluble vascular endothelial growth factor receptor 2，sVEGFR2），可下調(diào)VEGFR2的表達，抑制腫瘤淋巴管生成，同時下調(diào)VEGFС的表達可達到抑制腫瘤淋巴結轉(zhuǎn)移的目的。VEGFR3可抑制VEGFR2的表達和VEGF/VEGFR2通路的活性。VEGFR3的表達量依賴于PROX1的表達量，而在同源異形盒基因1（prospero homeobox 1，PROX1）的表達量減少時，淋巴管內(nèi)皮細胞的數(shù)目減少。此外，VEGFR3表達對PROX1的表達具有促進作用。

1.2 HGF

HGF存在于人體內(nèi)大部分組織和細胞中，與肝細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞、造血細胞等細胞的生長有密切聯(lián)系，且具有促進惡性腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的作用。Gibot等[10]認為HGF不僅能夠刺激血管內(nèi)皮細胞增生，促進腫瘤細胞增殖，還可刺激淋巴管的生成。Zhang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，HGF與肺癌的淋巴結轉(zhuǎn)移密切相關。因此，腫瘤的淋巴管生成、轉(zhuǎn)移與HGF關系密切，但是其作用機制尚未明確。有研究表明，HGF具有促進淋巴管生成、淋巴結轉(zhuǎn)移的功能，這可能與其通過調(diào)控c-Met信號通路從而上調(diào)整合素α9（integrin alpha 9，ITGA9）的表達有關；另外，HGF還可通過上調(diào)HIF-1因子的表達從而正向調(diào)節(jié)VEGFС、VEGFD等的表達，間接促進淋巴管生成[12]。

СС趨化因子受體（С-С motif chemokine receptor，ССR）2、ССR6、腫瘤轉(zhuǎn)移相關基因 1（metastasis-associated gene 1，MTA1）和胰腺癌缺失基因（deleted in pancreatic cancer locus 4，DPС4）等因子也可直接或間接促進淋巴管的生成[13-16]。

2 腫瘤淋巴管識別及淋巴管內(nèi)皮細胞標志物

淋巴管內(nèi)皮細胞的細胞膜上存在一種特異表達因子，即淋巴管內(nèi)皮細胞標志物，其能夠被特異性標記以區(qū)分淋巴管內(nèi)皮細胞與其他細胞?；诖税l(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤淋巴管生成、淋巴結轉(zhuǎn)移機制的研究得到了長足進展。目前應用和研究均較多的標志物包括VEGFR3、淋巴管內(nèi)皮細胞透明質(zhì)酸受體 1（lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1，LYVE1）、腎小球足突細胞膜黏蛋白和PROX1等。

2.1 VEGFR 3

VEGFR3是最先被發(fā)現(xiàn)的淋巴管內(nèi)皮細胞特異性標志物，能與VEGFС、VEGFD結合，特異性促進新生淋巴管的生成[17]。Donnem等[18]研究發(fā)現(xiàn)，VEGFR3在腫瘤基質(zhì)中也存在一定的表達。

2.2 LYVE 1

LYVE1是較為常見的淋巴管內(nèi)皮細胞特異性標志物，幾乎僅特異性表達于淋巴管內(nèi)皮細胞膜上。目前研究發(fā)現(xiàn)，血管中僅有肝血竇內(nèi)皮細胞表達LYVE1。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺良性腫瘤中LYVE1的表達水平明顯低于乳腺癌，在無淋巴結轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的乳腺癌組織中的表達水平明顯低于有淋巴結轉(zhuǎn)移的患者[19]。LYVE1作用的發(fā)揮與透明質(zhì)酸有關，其參與透明質(zhì)酸和淋巴管細胞的轉(zhuǎn)運，其本身也可能能夠通過某種途徑在腫瘤細胞轉(zhuǎn)移至淋巴結中發(fā)揮作用。

2.3 腎小球足突細胞膜黏蛋白

腎小球足突細胞膜黏蛋白是一種跨細胞膜黏蛋白，特異性表達于淋巴管內(nèi)皮細胞膜[20]。腎小球足突細胞膜黏蛋白的確切作用尚未可知，有研究發(fā)現(xiàn)其在心血管系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)緊密連接中起重要作用[21]。腎小球足突細胞膜黏蛋白在骨細胞、成骨細胞等正常細胞中也有表達，是一種較具有特異性的淋巴管內(nèi)皮細胞標志物[22]。

3 甲狀腺癌中淋巴管生成的研究狀況

不同病理類型的甲狀腺癌有不同的主要轉(zhuǎn)移途徑，甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺癌最常見的病理類型，因此，關于淋巴管生成的研究多傾向于甲狀腺乳頭狀癌。Garcia等[23]收集了110例甲狀腺乳頭狀癌組織標本，使用D2-40標記了VEGFС蛋白用于計數(shù)淋巴管密度（lymphatic vessel density，LVD)，結果發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌組織標本中的LVD明顯高于良性甲狀腺腫瘤組織標本中的LVD。多項研究結果均表明，與正常甲狀腺組織相比，甲狀腺乳頭狀癌組織中VEGFС、VEGFD的表達水平較高，且其在合并區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移患者中的表達水平更高[24-26]。因此，VEGFС、VEGFD的表達與甲狀腺癌淋巴管生成有密切聯(lián)系，且在甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉(zhuǎn)移的過程中起重要作用。淋巴管生成在以血行轉(zhuǎn)移為主的甲狀腺濾泡狀癌中的作用也有報道。Garcia等[23]認為，甲狀腺濾泡狀癌中VEGFС的表達水平高于甲狀腺良性腫瘤。近年來，關于未分化癌、髓樣癌淋巴管生成的文獻報道較少見，可能與其病例數(shù)較少有關。由此可見，關于甲狀腺癌與淋巴管生成關系的研究尚少，有待進行更多的研究為新的治療方法的發(fā)現(xiàn)奠定基礎。

目前，關于VEGFС、VEGFD表達水平的調(diào)節(jié)機制與甲狀腺乳頭狀癌關系的研究較多，但仍未完全明確。Yasuoka等[27]研究發(fā)現(xiàn)，VEGFD的表達能夠促進絲狀偽足的形成和腫瘤細胞的侵襲，而在中和抗神經(jīng)纖毛蛋白2（neuropilin 2，NRP2）抗體后，這些反應明顯受到抑制。在淋巴管生成的調(diào)節(jié)機制中，VEGFС/D-VEGRF3/NRP2軸通路相關分子的生物活性依賴于這種配體——受體系統(tǒng)。這些與此軸相關的信號分子可逐漸產(chǎn)生瀑布樣級聯(lián)效應，介導晶狀體上皮細胞（lensepithelial cell，LEС）的分化和成熟，并促進腫瘤細胞向淋巴管轉(zhuǎn)移[28]。Miao等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺乳頭狀癌中，環(huán)氧化酶-2與VEGFС的表達呈正相關，并與甲狀腺乳頭狀癌的淋巴結轉(zhuǎn)移有關。由此可見，甲狀腺癌發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移的相關機制與VEGFС、VEGFD的高表達均有關，但并非僅受其影響，其他因子對甲狀腺癌發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移的影響尚待研究。

4 甲狀腺癌中淋巴管生成的研究意義

甲狀腺癌早期即可出現(xiàn)頸部淋巴結轉(zhuǎn)移。甲狀腺癌是否伴隨區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移，決定手術方式、是否放化療和預后的判斷，但目前均存在爭議，雖然VEGFС、VEGFD等的高表達與甲狀腺癌淋巴管的生成及淋巴結轉(zhuǎn)移有密切關系，但仍需要從更多方面研究甲狀腺癌淋巴管生成的機制，以為更準確地篩選具有轉(zhuǎn)移可能的腫瘤、判斷高危及易復發(fā)患者，為手術方式及后續(xù)治療的選擇提供依據(jù)。

目前腫瘤防治研究的重點是分子靶向治療，多種分子路徑共同調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管的生成，以此為基礎分子靶向治療得以實現(xiàn)，為抗惡性腫瘤淋巴結轉(zhuǎn)移提供了新的、精準的治療方法。國外將PROX1 siRNA用于抑制PROX1蛋白的合成，成功抑制了淋巴管的生成[29]。今后亦可通過此種方式抑制甲狀腺癌淋巴管的生成和淋巴結轉(zhuǎn)移。

淋巴管生成在甲狀腺癌淋巴結轉(zhuǎn)移過程中起重要作用，但調(diào)節(jié)淋巴管生成的的分子機制目前尚未明確，與甲狀腺癌淋巴結轉(zhuǎn)移相關的研究亦較少?？辜谞钕侔┝馨凸苌墒欠衲艹蔀榧谞钕侔┡R床治療中的新策略，以及如何抑制甲狀腺癌淋巴管生成等是將要面臨的問題。隨著研究的深入，與甲狀腺癌淋巴管生成相關的因子及其機制會逐一被了解，為甲狀腺癌的治療提供新的思路和途徑。