張政

摘? 要：近年來，人工智能在醫(yī)學領域的應用范圍不斷擴大，已經成為醫(yī)療行業(yè)關注的焦點。文章分析了AI在眼底疾病篩查領域的技術發(fā)展、應用落地及藥監(jiān)審批等情況。

關鍵詞：人工智能;深度學習;眼底篩查;糖尿病視網膜病變;單病種篩查;全病種篩查

中圖分類號：TP18 文獻標志碼：A? ? ? ? ?文章編號：2095-2945（2020）27-0182-02

Abstract： In recent years， the scope of application of artificial intelligence in the medical field has been expanding， and it has become the focus of the medical industry. This review analyzes the technical development， application and drug supervision and approval of AI in the field of fundus disease screening.

Keywords： artificial intelligence; deep learning; fundus disease screening; diabetic retinopathy; single disease screening; whole disease screening

1 眼底疾病的現狀和問題

眼底疾病是我國目前致盲的重要原因，眼底疾病是不可逆盲的首位病因，其患者占到了全部致盲眼病患者的54.7%，已經嚴重威脅到人們的健康和生活質量。其中糖尿病視網膜病變（Diabetic Retinopathy， DR）是最常見的眼底血管性疾病，在未來這將是眼底疾病中的最大難點之一。

我國有1.14億糖尿病患者，其中有2700萬患有糖尿病視網膜病變（俗稱糖網），患病率高達24%，這種疾病是由慢性高血糖引起的，會損害視網膜中的血管，而視網膜是眼后的薄層，負責感知光線并向大腦發(fā)送信號，這些血管會滲漏或出血，導致視力失真或喪失，糖網已成為工作年齡人群排名第一位的致盲性眼病。2型糖尿病患者每年進行1次眼底篩查，可使失明風險降低94.4%，因為在早期階段，患者通常沒有癥狀，但是在此階段損害是可以逆轉的，因此定期篩查對糖尿病患者而言非常重要。預計到2025年，全球每天可能有100多萬人需要做糖尿病眼底篩查。通過有效的篩查途徑早期發(fā)現，可以有效控制血糖和血壓對糖尿病視網膜病變進行早期干預。但是目前全國的醫(yī)療機構對于眼底疾病的篩查還未能普及，原因在于我國眼科醫(yī)生總量僅3.6萬人，而內分泌科缺乏便捷的設備及DR診斷能力，導致門診糖尿病患者眼底篩查率不足10%;目前全國很多偏遠地區(qū)或社區(qū)醫(yī)院、體檢中心等相對來說沒有較強的醫(yī)生資源，能掌握眼底閱片的醫(yī)生更是數量甚少。

2 人工智能眼底篩查技術的誕生

隨著科技的發(fā)展，人工智能（AI）技術開始作用于各個領域，并且發(fā)揮著巨大作用，醫(yī)療與人工智能的結合是近些年發(fā)展的熱點，尤其是應用于眼底篩查領域。

早在1984年，就有科學家提出用AI來診斷DR，之后2001年-2013年，利用AI來判別DR的各種研究方式被提出，包括用Recursive region growing segmentation算法與Moat Operator 算法結合診斷DR、以AI 系統識別彩色眼底圖像的微血管瘤以診斷DR、利用自動檢測程序來診斷DR等。到2016年，利用深度學習算法AI系統識別眼底圖像以診斷DR被提出， 這使得診斷效率明顯提升，診療過程更加自動化。

發(fā)展到2020年，利用深度學習的眼科人工智能領域的競爭越發(fā)激烈，全球眼科AI產品層出不窮，在競爭中發(fā)展、進步。早在2018年，美國食品和藥物管理局（FDA）首次批準IDx-DR軟件，這是首款通過視網膜照片鑒別眼科疾病的人工智能診斷設備;之后全世界其他大學也紛紛加入研究行列，其中包括英國劍橋大學和帝國理工學院、美國紐約大學和加利福尼亞大學洛杉磯分校等，還有像谷歌（Google）公司這樣的科技巨頭也開始涉足。在中國，一批科技創(chuàng)新企業(yè)開始嶄露頭角，與一些三甲醫(yī)院開展AI眼底項目研究，其中包括北京協和醫(yī)院、海軍軍醫(yī)大學長征醫(yī)院、中山大學中山眼科中心等。隨著近年來深度學習技術的不斷進步，國內很多做AI眼底篩查的科技公司在AI眼底影像的識別上已經取得了重大的進展，并且發(fā)揮了重要的作用。

（1）輔助醫(yī)生診斷，降低漏診誤診問題;（2）提高診斷效率，彌補資源供給不足;（3）預警疾病風險、提供健康咨詢服務。醫(yī)院各科室對于AI的應用中，秉承著開放的態(tài)度，眼科已經處于領先地位。在過去幾年，眼科領域的研究成果不斷登上頂級學術期刊，并且率先通過FDA的審核，在產品形態(tài)上出現了單一病種識別、全眼底覆蓋等AI產品，獲得了眼科醫(yī)生從業(yè)者的普遍認可，并且已經展開大范圍應用。

使用眼底圖像判斷糖網分級是目前市場上比較流行的一類產品，通過使用來自kaggle 的公開數據集和深度學習技術，實現對僅有糖網風險，確定沒有其他并發(fā)疾病的圖片進行分類，對糖網的程度進行分級。大部分公司采用了Google發(fā)表論文中使用的Inception-v3的網絡結構和訓練方法，在數萬到數十萬量級的數據集進行分類訓練。其中部分公司使用了先病灶檢測，再進行分類的級連模式。在病灶檢測階段，為了確保不遺漏可能的潛在病灶，大多會使用類似 Sclective search的形態(tài)方法，盡可能全的召回風險區(qū)域，再通過深度學習方法拒絕大部分假陽性，保留真正的病灶結合醫(yī)學規(guī)則進行分級診斷。還有個別公司借鑒小目標檢測的方法，直接使用深度申請網絡檢測病灶，定量計算病變面積、病變數量。該類型產品多用于內分泌科對于糖尿病患者是否患者糖網及是否需要轉診到專業(yè)眼科確診及治療。

3 基于多病種和多模態(tài)的AI眼底篩查成為趨勢

目前市面上主要的單病種AI產品是識別糖尿病視網膜病變，最早應用在眼科，可以為眼科醫(yī)生做糖網的初篩。但是因為針對疾病的單一性，尚未在眼科大面積展開應用。此外針對單一疾病的識別可以跨科室應用，特別是在內分泌科，可以幫助內分泌醫(yī)生在科室內完成對糖尿病患者的眼部并發(fā)癥的識別。通過在內分泌科對相關疾病的篩查，幫助內分泌科的醫(yī)生發(fā)現糖尿病視網膜病變的患者，從而轉診到醫(yī)院眼科。因此國內的AI公司開始開發(fā)更高階段的研發(fā)，在糖網的基礎上，增加了眼底疾病常見的10余種常見疾病，這樣可以滿足90%以上人群的眼底篩查需求。增加AMD年齡相關性黃斑病變、青光眼、高度近視、動脈硬化等多病種檢測。其難度大大增加，對數據量及標注準確度有更高的要求，需要比單一病種多出數量級的數據集。并且需要在分類基礎上融合精確檢測黃斑區(qū)為止、血管分割、視杯視盤分割、面積計算等技術。多病種判斷階段，產品性能開始具備一定的實用價值，臨床應用場景變得更加豐富，行業(yè)公司實力也相應出現分化。多病種AI產品可以在基層醫(yī)院和跨科室應用，比如內分泌科、心內科、腎內科、體檢中心等。目前全病種眼底產品已經具備較高的自主性，可以在醫(yī)院眼科和其他科室發(fā)揮作用，同時在基層可以發(fā)揮更大的作用，因為具備健康分析情況，在基層眼健康的檢查上具有天然的優(yōu)勢。全眼底AI具備高精度識別和定位全眼底任何病變組織的位置的能力，搭配移動性上有優(yōu)勢的眼底照相機，可以走出醫(yī)院，在眾多院外場景展開應用，比如體檢機構、眼鏡店、藥店、職場等眾多眼病高發(fā)的場所展開應用，在篩查的過程中展現了良好的效果。

4 人工智能眼底篩查產品獲藥監(jiān)審批還有多久

目前國內多家企業(yè)的眼底篩查產品已經進入藥監(jiān)審批的階段，更有多家企業(yè)通過了檢測進入審批通道。然而面對這一新生事物，相關部門需要時間來準備資質認定的標準和細則，這就導致產品在短時間內很難定價和收費。2018年12月，國家藥監(jiān)局（NMPA）介紹了AI三類醫(yī)療器械的審批流程和審批要點，以及臨床試驗的要求建議等。隨后在2019年2月1日，國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術審評中心發(fā)布了《深度學習輔助決策醫(yī)療器械軟件審評要點（征求意見稿）》并公開征求意見，這也意味著AI三類醫(yī)療器械的審評標準已離落地不遠，產業(yè)發(fā)展的政策瓶頸有望被打破。

按照2017年8月發(fā)布的新版《醫(yī)療器械分類目錄》規(guī)定，若人工智能診斷軟件通過算法，提供診斷建議，僅有輔助診斷功能，不直接給出診斷結論，則按二類醫(yī)療器械申報;如果對病變部位進行自動識別，并提供明確診斷提示，則其風險級別相對較高，需按照第三類醫(yī)療器械管理。二類與三類醫(yī)療器械在注冊、上市準入等方面均有所區(qū)別。按照相關規(guī)定，要獲得第三類醫(yī)療器械證，需通過臨床試驗。而第二類器械有臨床試驗豁免目錄;同時，二類醫(yī)療器械只需在省級藥監(jiān)局注冊，而三類器械則要在總局進行產品注冊。受此因素影響，目前全國140多家醫(yī)療AI企業(yè)，尚沒有任何一家取得三類醫(yī)療器械注冊證。但相比于2018年，醫(yī)療AI三類器械注冊的進展已經取得了重大的突破。一般來說，三類醫(yī)療器械商業(yè)化落地前要經過三個大步驟：藥監(jiān)部門授權機構檢測、藥監(jiān)部門注冊審批、醫(yī)保局定價，這三大步驟需耗時接近4年。

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