張 蕊，仝媛媛，陳 龍，牟 伊，文 帥

(泰州學院 醫(yī)藥與化學化工學院，江蘇 泰州 225300 )

1 氧化應激和自由基

圖1 自由基的來源

ROS具有雙重性：高濃度對生物系統(tǒng)具有損傷性，但適當?shù)臐舛染哂刑囟ǖ纳砘钚裕热缬|發(fā)細胞保護信號通路，清除異常的細胞或線粒體，調(diào)節(jié)細胞周期防止感染、促進細胞代謝與增殖，比如H2O2具有分化、遷移和增值的功能。在正常情況下機體內(nèi)ROS的產(chǎn)生和清除處于動態(tài)平衡狀態(tài)。ROS也被用于信號傳導，產(chǎn)生細胞因子和核因子-κB[3]。但過量的ROS堆積對細胞成分(如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA)有害。ROS通過破環(huán)單鏈或雙鏈DNA，降解含氮堿基，與蛋白質(zhì)發(fā)生轉(zhuǎn)化、易位、交聯(lián)來改變DNA。從而導致衰老、腫瘤和神經(jīng)退化、自身免疫性疾病、心血管疾病等其他疾病。

此外，ROS還能通過擾亂生物膜，破環(huán)肽鏈，氧化少量氨基酸，引起脂質(zhì)過氧化反應。在蛋白質(zhì)方面，巰基的氧化會導致構(gòu)象的改變、降解和蛋白質(zhì)的展開；而在脂質(zhì)過氧化方面，巰基會產(chǎn)生不飽和醛、異前列腺素和硫代巴比妥酸的活性物質(zhì)，這些物質(zhì)具有誘導氧化應激和使細胞蛋白質(zhì)失活的能力。

2 自由基的產(chǎn)生機制

圖2 ROS的生成途徑

自由ROS的來源基可以通過以下途徑與新分子相互作用：

3 抗氧化劑及抗氧化系統(tǒng)

氧化反應對生命是至關重要的，它可以維持我們身體的復合系統(tǒng)，同時它也可以是破壞性的。總的來說，氧化是一個改變化學物質(zhì)的過程，它能夠生成高活性的ROS。這種自由基可能會導致數(shù)字連鎖反應，進而損害細胞。許多的非生物應激會引起大量的活性氧產(chǎn)生并且損傷組織，從而導致多種疾病，包括心臟病、肝病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病和衰老[4]。

抗氧化劑通過清除ROS，來避免或緩解與氧化應激相關的疾病，特別是在保護細胞功能方面發(fā)揮重要作用?？寡趸瘎┩ㄟ^以下途徑來保護生物系統(tǒng)：(1)抑制自由基的生成(超氧化物歧化酶，過氧化氫酶，硒，銅，鋅)；(2)捕捉自由基來避免連鎖反應(維生素E和維生素C，類胡蘿卜素)；(3)修復由自由基造成的損傷(脂肪酶，蛋白酶)。

根據(jù)來源不同，抗氧化劑可分為兩大類：內(nèi)源性抗氧化劑和外源性抗氧化劑。內(nèi)源性抗氧化劑可以是酶催化或者非酶催化的。其中與抗氧化相關的內(nèi)源性酶包括：谷胱甘肽過氧化酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶，而內(nèi)源性非酶抗氧化劑包括尿酸、硫辛酸、膽紅素、谷胱甘肽和褪黑素。外源性抗氧化劑包括天然產(chǎn)物及其類似物和合成化合物，其中天然來源的抗氧化劑主要有類胡蘿卜素、維生素E、維生素A、維生素C、天然黃酮類化合物等；人工合成抗氧劑主要包括二丁基羥基甲苯(BHT)、十二烷基苯磺酸(OG)、叔丁羥基茴香醚(BHA)、沒食子酸丙酯(PG)和叔丁基對苯二酚(TBHQ)，TBHQ主要用于保持食品的新鮮度、營養(yǎng)價值、風味和色澤[5]。

合成抗氧化劑被認為是強抗氧化劑，可避免食品變質(zhì)。但對于人類酶系統(tǒng)和DNA的影響方面，同樣存在爭議。去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)是一種食品防腐劑，它被認為是引起嚙齒動物腎臟囊性疾病的根本原因。因此本文主要討論的是天然來源的抗氧化劑在臨床上的研究與應用進展，期望能夠為抗氧化劑的合理應用提供有益的參考。

4 抗氧化劑的臨床應用

4.1 抗衰老

自由基衰老假說指出，機體由于氧化和抗氧化平衡失調(diào)，不足以徹底消除體內(nèi)代謝產(chǎn)生的ROS,進而導致的氧化損傷累積，是造成衰老及相關疾病的原因[6]。ROS作為強氧化劑會引起蛋白質(zhì)、核酸變性和脂質(zhì)過氧化,其代謝產(chǎn)物丙二醛(malondialdehyde,MDA) 含量增加，進而增強氧化應激損傷細胞和組織,導致或加速衰老[7]。

抗氧化劑，如抗壞血酸、多酚類化合物和維生素E(見圖3)，能有效抵抗氧化應激，恢復老化的皮膚。他們改善了哺乳動物組織內(nèi)的內(nèi)源性ROS清除系統(tǒng)，有助于潛在的皮膚感染和老化的管理[8]。多酚類抗氧化劑的作用機制通常與其化合物的疏水苯環(huán)、苯環(huán)上的羥基以及多酚化合物自身較強的螯合金屬離子的能力有關。另外，多酚類化合物還能與生育酚、抗壞血酸等抗氧化劑發(fā)生協(xié)同效應，增強抗氧化作用。

圖3 有效抵御衰老的抗氧化劑

4.2 抗腫瘤

細胞內(nèi)異常的氧化代謝是腫瘤發(fā)生的標志之一。癌細胞本身的抗氧化能力強于正常細胞[9]，氧化代謝過程中產(chǎn)生的過量活性物質(zhì)可能通過誘導基因突變和激活致癌通路促進細胞癌變[10]。

Lambert 等人討論了表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)和綠茶的抗氧化和促氧化作用見圖4[11]。它們通過對SOD、過氧化氫酶等酶抗氧化劑的調(diào)節(jié)，抑制各種研究顯示的腫瘤的演變，并且刺激動物和人體模型的內(nèi)源性抗氧化劑。然而，兒茶素見圖4能夠抑制自由基，使其與氧化應激啟動相關的過渡金屬螯合。這些作用導致了腫瘤細胞的破壞。如促氧化劑刺激我們的內(nèi)源性抗氧化劑，以防止它的致癌作用。

圖4 抑制腫瘤的抗氧化劑

4.3 抗白內(nèi)障

以往對白內(nèi)障發(fā)病機制的研究表明,白內(nèi)障的發(fā)生與氧化損傷密切相關,白內(nèi)障患者前房和晶狀體內(nèi)ROS含量明顯高于正常人[12]?；钴S的氧自由基以及糖基化反應可以引起一系列有害的生化反應,使晶狀體混濁[13]。晶狀體纖維與晶狀體囊是構(gòu)成晶狀體的主要成分。晶狀體纖維細胞容易受到氧化損傷,同時其抗氧化能力與修復能力都很薄弱。晶狀體纖維細胞十分依賴機體的抗氧化系統(tǒng),若機體的抗氧化系統(tǒng)無法及時清除活性氧,或纖維細胞內(nèi)堆積大量脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的次級氧化物,晶狀體纖維細胞便由此受到損傷,形成白內(nèi)障[14]。

最常見的老年性白內(nèi)障主要病因是氧自由基損傷了晶體上皮細胞,造成蛋白質(zhì)的構(gòu)象發(fā)生變化,引起蛋白質(zhì)交聯(lián)、聚積,從而導致疾病的發(fā)生發(fā)展[15]。白內(nèi)障和老年性黃斑變性是危害視力、致盲的主要原因。研究表明，與年齡有關的疾病是由活性氧的聚集對細胞造成傷害引起的[16]。流行病學研究提供了證據(jù)表明吸煙是這兩種情況的風險特征。晶狀體的防御系統(tǒng)組成有維生素C和E、葉黃素、類胡蘿卜素和鋅。這些研究是在不同營養(yǎng)設計和抗氧化劑的人群中進行的。類黃酮、維生素、酚酸和類胡蘿卜素等天然抗氧化劑是預防白內(nèi)障的有效生物分子。

天然抗氧化劑姜黃素被認為可以預防白內(nèi)障(圖5)。Raman等人研究了氧化壓力和白內(nèi)障的發(fā)展、姜黃素的作用和益處之間的關系[17]。姜黃素有助于調(diào)節(jié)晶體蛋白，保持晶狀體的透明度利用納米技術(shù)可以改善姜黃素有限的生物利用度。

圖5 預防白內(nèi)障的抗氧化劑

4.4 抗糖尿病

糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是一種由于胰島素不足或機體利用胰島素不足所引起的慢性疾病[17]。高血糖引起機體氧化應激狀態(tài),刺激機體內(nèi)各種細胞的死亡[18]。持續(xù)的高血糖狀態(tài)可致機體氧自由基清除系統(tǒng)被破壞，過量的氧自由基無法及時清除而堆積體內(nèi)，引起包括胰島β細胞在內(nèi)的臟器細胞發(fā)生氧化應激反應。細胞中相關通路被激活而引起細胞凋亡，胰島β細胞功能嚴重受損，胰島素合成和分泌量迅速減少，機體內(nèi)胰島素供應不足，從而誘發(fā)或加重糖尿病的病程[19]。

為了控制Ⅱ型糖尿病早期高血糖，可以將高糖苷酶和低淀粉酶抑制活性的漿果等食物納入正常飲食。Ⅱ型糖尿病與增加的宏觀血管(高血壓)和微觀血管(氧化細胞破裂)并發(fā)癥相關的風險可以通過漿果等水果中存在的高水平的抗氧化劑來降低。這為蔬果功能益處的臨床研究提供了依據(jù)，可進一步應用于治療策略的創(chuàng)新和Ⅱ型糖尿病發(fā)展、阻礙和控制的體內(nèi)研究。

肉桂、橄欖和各種漿果包含了酚類抗氧化劑，如7-羥基黃酮醇、槲皮素(圖6)。Lin等人從植物中提取酚類化合物，這些化合物被發(fā)現(xiàn)具有抗衰老、抗增值、抗氧化和抗炎活性[20]。通過食用富含抗氧化劑的植物來控制氧化應激，可以降低癌癥、心血管疾病和糖尿病等慢性疾病的發(fā)病率。

圖6 抗糖尿病的抗氧化劑

5 結(jié)束語

快節(jié)奏的生活導致了人體中ROS的大量存在。ROS使得體內(nèi)細胞、組織和器官被破壞，引發(fā)一系列疾病，甚至導致死亡。研究發(fā)現(xiàn)天然抗氧化劑有助于清除ROS，從而預防急性、慢性疾病，例如：阿爾茨海默氏癥、衰老、癌癥、肝臟、心血管疾病等。本文從氧化應激所產(chǎn)生的損傷機理出發(fā)，探討了相關天然抗氧化劑的作用機制以及臨床意義。與合成抗氧化劑相比，天然抗氧化劑具有來源廣泛、提取率高、抗氧化活性強和安全性高等優(yōu)點，這將會是今后研究的熱點。