蘇 雷 張 毅 李元博 錢 坤 王騰騰

肺部磨玻璃密度影(ground-glass opacity，GGO)是基于高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(HRCT)技術(shù)的一個(gè)以局灶性、不遮蔽肺血管或支氣管結(jié)構(gòu)、朦朧的不透明區(qū)域?yàn)樘卣鞯挠跋駥W(xué)表現(xiàn)[1～4]。對以GGO的定性診斷和外科治療策略成為臨床研究的熱點(diǎn)。本課題組曾在2013、2015和2017年報(bào)告了孤立性肺結(jié)節(jié)的胸腔鏡治療結(jié)果[3]。在此基礎(chǔ)上，筆者對2017年1月～2019年12月手術(shù)治療的29例20～30mm磨玻璃肺結(jié)節(jié)患者的影像學(xué)特征和術(shù)后病理結(jié)果等臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

資料與方法

1.臨床資料:(1)患者一般數(shù)據(jù)：本組29例患者中，男性13例，女性16例?；颊咂骄挲g為64.7歲(49～78歲)。隨訪觀察時(shí)間4～2190天，平均隨訪觀察時(shí)間為261.76天，詳見表1。(2)患者影像學(xué)數(shù)據(jù)：術(shù)前患者胸部影像學(xué)數(shù)據(jù)除3例來自外院PETCT結(jié)果，26例均來自筆者醫(yī)院影像科CT掃描數(shù)據(jù)。收集在肺窗(設(shè)定條件120kV，110mAs)表現(xiàn)為最大徑>20mm且≤30mm的純GGO(pure GGO，p-GGO)和CTR(consolidation/tumor ratio)≤0.3的GGO(heterogeneous GGO，h-GGO)。GGO的影像學(xué)特征包括的形態(tài)、邊緣征象、內(nèi)部征象、PETCT和動態(tài)觀察結(jié)果。

表1 一般臨床資料

2.手術(shù)方法:根據(jù)術(shù)前定位標(biāo)志或術(shù)前規(guī)劃確定病變部位并在術(shù)中獲得病變組織，對于周圍性GGO，用內(nèi)鏡切割縫合器(Endo-GIA)或銩激光距病變2cm處楔形切除病變所在部位肺組織；對于肺實(shí)質(zhì)內(nèi)深在的GGO病變，通過解剖肺段切除的方法獲取病變組織[3]。根據(jù)術(shù)中冷凍病理結(jié)果及患者耐受情況確定術(shù)式。

3.術(shù)中及術(shù)后病理：由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院病理科胸部腫瘤專業(yè)組醫(yī)師做常規(guī)病理診斷和分子病理分析。著重描述病灶大小、病理及亞型分析、細(xì)胞核增殖指數(shù)ki-67、是否發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或臟層胸膜或肺泡內(nèi)或脈管潤浸潤、9組基因檢測。

結(jié) 果

1.患者基本情況：29例患者中有男性13例(44.83%)，女性16例(55.17%)。年齡<50歲患者1例(3.45%)，50～65歲患者12例(41.38%)，65～80歲患者16例(55.17%)，詳見表2。

表2 純GGO與異質(zhì)性GGO的臨床資料分析

2.影像學(xué)特征：29例患者中，病變位于右肺上葉13例，右肺中葉例，右肺下葉5例，左肺上葉6例，左肺下葉4例。在胸部CT掃描中發(fā)現(xiàn)GGO的最大徑均值為24.74mm(21～30mm)。病變形態(tài)：呈圓形或橢圓形的GGO 21例(72.41%)，不規(guī)則形態(tài)的GGO 8例(27.59%)。邊緣光滑的GGO 9例(31.03%)，呈分葉狀或毛刺等邊緣不光滑的20例(68.97%)；觀察到有胸膜牽拉征象16例(55.17%)。p-GGO病例20例，CTR<0.3的h-GGO病例9例(表2)。觀察到血管征象的18例(62.07%)。從發(fā)現(xiàn)肺部GGO至住院治療的時(shí)間為4天～6年。23例GGO在隨訪期間的影像學(xué)特征變化不明顯；1例出現(xiàn)密度增高；5例表現(xiàn)為病變最大徑的變化，其中3個(gè)月內(nèi)增大(增大2mm)2例，1年內(nèi)增大(增大5mm)3例。16例患者在術(shù)前選擇了PETCT檢查，其中有8例GGO病灶SUVmax均值為2.68(0.98～6.75)。

3.切除范圍：全組術(shù)式包括亞肺葉切除3例(楔形切除術(shù)2例，肺段切除術(shù)1例)，肺葉切除術(shù)26例，附加系統(tǒng)淋巴結(jié)切除21例。

4.術(shù)后病理：29例患者中有1例為硬化性肺泡細(xì)胞瘤；28例為惡性GGO(96.55%)，包括7例微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)和21例浸潤期肺癌(invasive adenocarcinoma, IA)，其中觀察到肺泡內(nèi)腫瘤細(xì)胞浸潤4例，脈管浸潤2例，臟層胸膜浸潤(T2)4例。沒有發(fā)現(xiàn)N1和N2病例。7例MIA的病灶最大徑均值為14.57(10～23)mm，21例IA病灶均值為22.62(10～32)mm，小于HRCT影像學(xué)顯示數(shù)據(jù)23.42(21～29)mm和25.47(21～30)mm。有1例IA病灶最大徑(32mm)大于其影像學(xué)的檢查結(jié)果(28mm)。在28例惡性病變中可以觀察到24例呈現(xiàn)明確的病理亞型，其中貼壁為主型(lepidic predominant pattern, LPP)15例(62.5%)，腺泡為主型(acinar predominant pattern, APP)7例(29.17%)和乳頭為主型(papillary predominant pattern，PPP)2例(8.33%)。3種亞型發(fā)生肺泡內(nèi)浸潤的例數(shù)為2、1和1例；發(fā)生脈管浸潤的例數(shù)為1、0和1例；臟層胸膜浸潤的例數(shù)分別為2、0和2例,詳見表3。通過對術(shù)后病變組織的特殊免疫組織化學(xué)染色，可以觀察到在MIA和IA病理組織ki-67指數(shù)的不同，分別為7.85%和9.80%。在LPP、APP和PPP亞型的ki-67指數(shù)分別為8.53%、11.86%和12.50%(表3)。在MIA和IA組織中的EGFR突變例數(shù)分別為1例和5例，主要為19外顯子的L858R/L861Q。在LPP、APP和PPP的EGFR突變例數(shù)分別為4、1和0例。

5.術(shù)后治療及隨訪：本組中28例病理報(bào)告為惡性腫瘤的GGO患者術(shù)后均行術(shù)后隨訪。目前隨訪時(shí)間為1～3年，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例。

討 論

GGO作為肺結(jié)節(jié)一種常見的影像學(xué)表現(xiàn)越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注[2,5～9]。Kakinuma等[5]在2016年提出的針對GGO影像學(xué)特征的“三分類法”被業(yè)界普遍接受,第1類是純GGO(p-GGO)，第2類是僅在縱隔窗可見實(shí)性成分的異質(zhì)性GGO(h-GGO)，第3類就是在肺窗和縱隔窗均可見實(shí)性成分的部分實(shí)性GGO(part-solid GGO)。在2016年更新的針對非小細(xì)胞肺癌的TNM分期(第8版)，已經(jīng)把Part-solid GGO實(shí)性成分的大小作為“T”分期的標(biāo)準(zhǔn)，但沒有包括p-GGO和h-GGO[4,5～7,10]。Suzuki等[8]認(rèn)為，GGO的實(shí)性成分才是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，“不適合”把p-GGO和h-GGO列為“T1a”。有文獻(xiàn)提出GGO屬于“惰性”的癌前期病變[5,8～11]。

本研究納入的20例p-GGO和9例h-GGO的術(shù)后病理結(jié)果，只有1例為硬化性肺泡細(xì)胞瘤的良性病變。在其余28例惡性病變中包括了7例MIA和21例IA，而且觀察到腫瘤細(xì)胞發(fā)生肺泡內(nèi)浸潤4例、脈管浸潤2例、臟層胸膜浸潤(T2)4例。已經(jīng)不再是癌前期和非浸潤期病變，而且腫瘤細(xì)胞的局部浸潤被認(rèn)為是肺癌局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)因素[1,4,7,9～12]。

表3 病理亞型的臨床資料分析

表4 GGO病灶組織細(xì)胞核增殖指數(shù)ki-67的臨床資料分析

根據(jù)2011年國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)發(fā)布的肺腺癌分類，筆者在術(shù)后病理組織切片中觀察到以LPP亞型15例(62.50%)，APP亞型7例(29.17%)、PPP亞型2例(8.33%)[7]。3種亞型中，APP 亞型有1例發(fā)生肺泡內(nèi)浸潤；LPP亞型中有1例僅發(fā)生肺泡內(nèi)浸潤，1例發(fā)生肺泡內(nèi)伴脈管浸潤，2例浸潤臟層胸膜；PPP亞型中1例出現(xiàn)肺泡內(nèi)、脈管和胸膜浸潤，1例浸潤臟層胸膜。這3種亞型的ki-67指數(shù)分別為8.53%、11.86%和12.50%，表明PPP亞型的腫瘤細(xì)胞有較快的生長速度。

從GGO的形態(tài)分析，有14例p-GGO和7例h-GGO呈形態(tài)規(guī)則的表現(xiàn)，其對應(yīng)的術(shù)后病理：p-GGO病灶中硬化性肺泡細(xì)胞瘤1例、MIA3例、IA 10例；h-GGO病灶中，MIA3例、IA 4例。發(fā)現(xiàn)有肺泡、脈管、胸膜浸潤例數(shù)為2、1、3例；ki-67均值為8.53%。臟層胸膜是否受累與病灶相鄰胸膜的距離有關(guān)，在ki-67均值為8.53%的p-GGO中檢出3例胸膜浸潤的病例值得思考[6,11]。8例形態(tài)不規(guī)則的GGO，包括6例p-GGO和2例h-GGO，術(shù)后病理為MIA 1例、IA 7例，發(fā)生肺泡、脈管、胸膜浸潤的例數(shù)為2例、1例、1例；ki-67均值為11.63%。即使以形態(tài)規(guī)則為影像學(xué)特征的p-GGO中，仍有66.67%(14例)為IA病例；在4例被檢出發(fā)生胸膜浸潤的病例中，包括了3例形態(tài)規(guī)則的p-GGO。這個(gè)結(jié)果與之前的文獻(xiàn)報(bào)告不盡相同[5,7,11,12]。ki-67均值的不同，提示GGO形態(tài)與腫瘤細(xì)胞的生長速度有關(guān)，是否能夠反映腫瘤細(xì)胞的浸潤程度有待進(jìn)一步觀察。

從GGO的邊緣特征分析：在20例(68.97%)呈分葉狀和(或)短毛刺等邊緣不光滑的GGO中包括p-GGO 11例、h-GGO 9例。對應(yīng)的術(shù)后病理為MIA 7例、IA 13例(p-GGO：MIA 4例、IA 7例；h-GGO：MIA 3例，IA 6例)；亞型分析：APP 5例(p-GGO 1例，h-GGO 4例)、LPP 9例(p-GGO 6例，h-GGO 3例)、PPP 2例(p-GGO 2例)；肺泡、脈管、胸膜浸潤例數(shù)為3例、1例、2例(均為p-GGO)；ki-67均值為10.15%(p-GGO：8.91%；h-GGO：11.67%)。

胸膜牽拉征象也是評估GGO的重要影像學(xué)指標(biāo)。呈胸膜牽拉征象的10例p-GGO和6例h-GGO的術(shù)后病理：MIA 4例(p-GGO 3例，h-GGO 1例)、IA 12例(p-GGO 7例，h-GGO 5例)；亞型分析：APP 4例(p-GGO 1例，h-GGO 3例)、LPP 9例(p-GGO 6例，h-GGO 3例)、PPP 2例(p-GGO 2例)；發(fā)現(xiàn)肺泡、脈管、胸膜浸潤例數(shù)分別為3例、1例、2例，均為p-GGO；ki-67均值為11.13%(p-GGO為9.3%；h-GGO為14.17%)。

邊緣相對光滑的9例GGO對應(yīng)的術(shù)后病理為：硬化性肺泡細(xì)胞瘤1例、IA 8例；亞型分析：APP 2例、LP P6例；肺泡、脈管、胸膜浸潤例數(shù)為1、1、2例；ki-67均值為7.25%。需要討論的，9例邊緣相對光滑的GGO，均為p-GGO，說明GGO的邊緣征象與CTR比值有關(guān)。觀察到邊緣光滑、邊緣單純呈現(xiàn)毛刺和(或)分葉狀、胸膜牽拉征象GGO的病理組織細(xì)胞的ki-67均值分別為7.25%、10.15%和11.13%。提示ki-67均值與肺結(jié)節(jié)的邊緣征象有關(guān)。筆者發(fā)現(xiàn)在4例發(fā)現(xiàn)有臟層胸膜浸潤的病例中，有2例為ki-67均值為12.5%的PPP亞型，另外2例為ki-67均值為7.5%的LPP亞型。這4例的影像學(xué)征象均為p-GGO表現(xiàn)，2例PPP呈現(xiàn)短毛刺和胸膜牽拉征象，另外2例LPP的則表現(xiàn)為邊緣光滑的影像學(xué)征象。尚不能印證GGO的毛刺征或分葉征與發(fā)生胸膜浸潤有關(guān)[5～7,9～11]。

與GGO形態(tài)和邊緣征象比較，血管征象是在這組病例中除了CTR之外能夠觀察到的主要的內(nèi)部影像學(xué)征象，占所觀察病例的有62.07%(18例)，包括10例p-GGO和8例h-GGO。10例p-GGO的術(shù)后病理為硬化性肺泡細(xì)胞瘤1例、MIA 1例、IA 8例，亞型分析：APP 3例、LPP 4例、PPP 2例，發(fā)生肺泡、脈管、胸膜浸潤例數(shù)分別為1、0、3例，ki-67均值為7.56%；8例h-GGO的術(shù)后病理：MIA 3例、IA 5例；亞型分析：APP 4例、LPP 2例，未發(fā)現(xiàn)肺泡、脈管、胸膜浸潤病例，ki-67均值為11.88%。其余11例無血管征象的GGO，包括10例p-GGO和1例h-GGO。前者對應(yīng)的術(shù)后病理：MIA 3例、IA 7例；亞型分析9例：LPP 8例和PPP 1例，發(fā)生肺泡、脈管、胸膜浸潤的例數(shù)為2例、2例、1例，ki-67均值為8.8%；1例h-GGO的術(shù)后病理為APP亞型，無局部浸潤，ki-67值為10%?！把茇灤焙汀把芗笔欠谓Y(jié)節(jié)血管征較為常見的形式。有研究者認(rèn)為“血管貫穿”征象是穿越肺間隔的靜脈，“血管集束”征象與肺結(jié)節(jié)內(nèi)部纖維成分的收縮有關(guān)[4,9,12]。在本組血管征象陽性的病例中沒有觀察到發(fā)生脈管浸潤的病例，其ki-67均值也與陰性病例的均值類似(9.59% vs 8.91%，P=0.371)，這兩種現(xiàn)象也提示GGO的血管征象僅反映其所含纖維成分的多少而非其生長速度。

判斷GGO是否“惰性”，不能忽視GGO自身的大小。本組病例中從發(fā)現(xiàn)肺部GGO至住院治療的最短時(shí)間為4天，隨訪最長時(shí)間為6年，平均隨訪時(shí)間為262.00天，其中在6個(gè)月內(nèi)接受手術(shù)治療的患者較多(79.31% vs 20.69%，P=0.030)。在23例隨訪期間影像學(xué)特征變化不明顯的GGO中，除1例病理報(bào)告為硬化性肺泡細(xì)胞瘤，余22例包括MIA 4例、IA 18例；亞型分析包括APP 6例、LPP 10例、PPP 2例，發(fā)現(xiàn)有肺泡、脈管、胸膜浸潤例數(shù)為2例、1例、3例，ki-67均值為8.4%。有5例觀察到病變最大徑的變化，其中3個(gè)月內(nèi)增大2例(均值2mm)，1例為23mm的形態(tài)規(guī)則但邊緣不光滑且有胸膜牽拉的p-GGO，1例為21mm的形態(tài)不規(guī)則、血管征陽性的h-GGO。術(shù)后病理均為MIA，ki-67均值為5%，其中胸膜牽拉征陽性的p-GGO發(fā)現(xiàn)有肺泡內(nèi)浸潤。1年內(nèi)增大的病例包括26mm p-GGO 1例、23mm h-GGO 2例(均值為5mm)，術(shù)后病理：MIA 1例、IA 2例；亞型包括APP 1例、LPP 2例，ki-67均值為13.33%，其中1例以p-GGO表現(xiàn)的LPP亞型累及臟層胸膜，2例以h-GGO表現(xiàn)的病變未發(fā)現(xiàn)局部浸潤。有1例p-GGO在隨訪中表現(xiàn)密度略增高，術(shù)后病理為發(fā)生肺泡和脈管浸潤、ki-67為3%的LPP亞型,也提示ki-67反映病灶的增長速度而非浸潤程度。

在PETCT掃描顯示代謝增高的8例GGO病灶中，有6例p-GGO和2例h-GGO。術(shù)后病理均為IA，ki-67均值為12.5%。以p-GGO表現(xiàn)的術(shù)后病理包括APP1例、LPP5例，ki-67均值為10%，其中1例LPP發(fā)生肺泡浸潤；2例h-GGO的術(shù)后病理為APP亞型，未發(fā)現(xiàn)有局部浸潤，ki-67均值為20%。PETCT陰性的8例GGO對應(yīng)的術(shù)后病理為MIA 2例、IA 6例；亞型分析包括APP 3例、LPP 4例、PPP1例；發(fā)生肺泡內(nèi)浸潤2例、脈管浸潤1例、胸膜浸潤4例。發(fā)生局部浸潤的例數(shù)高于PETCT陽性的病例，而ki-67均值(7%)明顯低于PETCT陽性病灶的ki-67均值(12.5%)。這與上面觀察到ki-67均值可能反映病灶的增長速度的現(xiàn)象相吻合，也提示GGO的PETCT陽性反映的是病灶腫瘤細(xì)胞的生長速度而非浸潤程度。

綜上所述，從以上的觀察結(jié)果和分析可以看出，GGO作為胸部影像學(xué)的一種特殊表現(xiàn)，其靜態(tài)征象中的邊緣征象(形態(tài)、分葉征/毛刺征等)、內(nèi)部征象(血管貫穿等)和周圍征象(血管集束征和胸膜牽拉征等)以及動態(tài)觀察和代謝檢查(PETCT)尚不能完全作為鑒別良惡性和評估病變浸潤程度的依據(jù)。在本組20～30mm的GGO中，惡性GGO所占比例為96.55%(p-GGO的95%)。即使是形態(tài)規(guī)則、邊緣規(guī)整、動態(tài)觀察中影像學(xué)特征沒有明顯變化的p-GGO也會發(fā)生局部浸潤如肺泡內(nèi)、脈管內(nèi)甚至臟層胸膜的浸潤(T2)。本研究觀察到GGO的形態(tài)、邊緣征象、內(nèi)部征象、PETCT所反映的病灶代謝征象和動態(tài)觀察征象，似乎與病灶組織細(xì)胞的ki-67均值的關(guān)系更為密切。應(yīng)重視GGO的大小，是否應(yīng)該重新審視把p-GGO和h-GGO排除在“T”分期的觀點(diǎn)，還需要開展更多的臨床數(shù)據(jù)分析予以證實(shí)。