林菲菲 黃建平 楊 軍 張世正 謝尚任 周 帆

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease，COVID-19）是一種新發(fā)現(xiàn)的傳染性強(qiáng)的呼吸系統(tǒng)傳染病。浙江省溫州市中心醫(yī)院南白象院區(qū)是溫州市收治COVID-19 確診患者人數(shù)最多的定點(diǎn)傳染病醫(yī)院。目前，西醫(yī)針對該病尚無特效藥物[1]，因此發(fā)揮中醫(yī)藥在COVID-19 治療過程中的作用具有較大的意義。從本院患者中醫(yī)特征來看，溫州地區(qū)普通型COVID-19 患者的中醫(yī)證候存在共性，多表現(xiàn)為濕熱郁肺證型。針對該類患者特點(diǎn)，本院擬定了宣肺清熱方。為進(jìn)一步明確宣肺清熱方輔助治療COVID-19 普通型的療效和安全性，故進(jìn)行該研究，為臨床治療該病提供有效的新方法。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2020 年1 月23 日—2020 年2月13 日在浙江省溫州市中心醫(yī)院南白象院區(qū)治療的COVID-19 患者82 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，各41 例。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核[倫理審批號：K2020-01-005（4）]，均取得患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考國家衛(wèi)健委印發(fā)的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》[2]《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》[3]《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，疑似病例或臨床診斷病例，具備以下病原學(xué)證據(jù)之一者：①呼吸道抗體或血液標(biāo)本實(shí)時(shí)熒光RT-PCR 檢測新型冠狀病毒核酸陽性；②呼吸道標(biāo)本或血液標(biāo)本病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源。并按照分類標(biāo)準(zhǔn)，篩選出普通型患者：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。（2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：濕熱郁肺證標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]制定。主癥：①咳嗽；②痰白黏或黃稠或少痰；③發(fā)熱；④喘息胸悶；⑤舌質(zhì)紅或舌邊尖紅，舌苔黃膩或膩。兼癥:①身熱不揚(yáng)或汗出不解；②咽干咽痛；③頭重如裹或肢體困重或倦怠乏力；④脘腹脹悶；⑤口黏、口苦或口干少飲；⑥食少納呆；⑦便溏或便下不爽；⑧惡心欲嘔；⑨脈濡數(shù)、滑數(shù)或弦滑。主癥2 項(xiàng)（舌象必備）加兼癥2 項(xiàng)以上，或舌象必備加兼癥3項(xiàng)以上即可診斷。（3）年齡18～80 歲，性別不限。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）輕型、重型、危重型COVID-19患者[2-4]；（2）合并心、肝、腎、腦、造血系統(tǒng)等較嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者；（3）各種原因引起的不能正常交流的患者；（4）不按規(guī)定服用中藥者；（5）妊娠期患者；（6）對宣肺清熱方藥物組成中任一成分過敏者。

2 方 法

2.1 治療方法 兩組均參照國家衛(wèi)健委印發(fā)的《新型冠狀病毒的肺炎診療方案（試行第三版）》[2]《新型冠狀病毒的肺炎診療方案（試行第四版）》[3]《新型冠狀病毒的肺炎診療方案（試行第五版）》[4]予以西醫(yī)常規(guī)治療：（1）臥床休息，加強(qiáng)支持治療，保證充分熱量，注意水、電解質(zhì)平衡，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，密切監(jiān)測生命體征、指氧飽和度等。（2）α-干擾素（商品名：安福隆，規(guī)格：500 萬U/支，批號S20000020，廠家：天津華立達(dá)生物工程有限公司）500 萬U 加入滅菌注射用水2mL，每日2 次，霧化吸入；洛匹那韋/利托那韋片（商品名：克力芝，規(guī)格：200mg+50mg，批號1117334，廠家：Abb Vie Deutschland GmbH & Co.KG），每次2 片，每天2 次，口服。在上述基礎(chǔ)上，治療組加用宣肺清熱方，組方如下：麻黃9g，杏仁12g，生石膏30g（先煎），甘草6g，桃仁12g，冬瓜仁、蘆根、薏苡仁各30g，桔梗9g，姜半夏、薤白各12g，草果6g，藿香10g。每天1 劑，冷水浸泡30min，大火煎沸10min，改用小火緩煎20min，倒出煎液150mL，藥渣加水再次小火煎煮20min，倒出煎液150mL，混合兩次藥液，早晚各服150mL，7 天1 個(gè)療程，共2 個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo) （1）中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]根據(jù)COVID-19 普通型患者特點(diǎn)設(shè)計(jì)相關(guān)量表，記錄兩組患者治療前及治療14 天后發(fā)熱、咳嗽、乏力、咽痛、胸悶、納差、腹瀉癥狀變化，根據(jù)臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度分為9 分（重度）、6 分（中度）、3 分（輕度）和0 分（無），并且計(jì)算中醫(yī)證候總積分，記錄兩組患者上述所有癥狀消失所需天數(shù)。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測：治療前、治療14 天后取患者清晨空腹靜脈血測定白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞（LY）計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比（LY%）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血尿素氮（BUN）、肌酐（CR）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、降鈣素原（PCT）、血沉（ESR）、凝血酶原時(shí)間（PT）、D-二聚體（D-Dimer），記錄兩組患者上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療14天后恢復(fù)正常例數(shù)。（3）入院后每3 天取患者痰液標(biāo)本，采用實(shí)時(shí)熒光RT-PCR 法檢測新型冠狀病毒核酸，記錄患者首次痰核酸轉(zhuǎn)陰所需天數(shù)。（4）出院標(biāo)準(zhǔn)參照國家衛(wèi)健委印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版）》[4]，體溫恢復(fù)正常3 天以上、呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺部影像學(xué)顯示炎癥明顯吸收，連續(xù)2 次呼吸道病原核酸檢測陰性（采樣時(shí)間間隔至少1 天）。記錄患者住院天數(shù)、住院費(fèi)用。（5）對比兩組患者發(fā)生重型/危重型的比例、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn) （1）中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，證候積分減少＜30%。加重：臨床癥狀、體征均有加重，證候積分減少＜0。采用尼莫地平法計(jì)算[公式為：（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%]。（2）肺部病灶吸收療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療前、治療14 天后檢查胸部平掃CT，了解肺部病灶吸收情況。痊愈：肺部炎癥病灶完全吸收。顯效：肺部病灶大部分吸收（吸收＞1/2）。好轉(zhuǎn)：肺部病灶小部分吸收（吸收1/3～1/2）。無效：肺部病灶無明顯吸收（病灶吸收＜1/3）。進(jìn)展：肺部病灶較前擴(kuò)大（病灶擴(kuò)大≥1/3）。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以（例，百分比）（n，%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（） 表示，采用t 檢驗(yàn)。組間比較數(shù)據(jù)，經(jīng)球形檢驗(yàn)結(jié)果，P 均＜0.05，不滿足球形分布假設(shè)，行協(xié)方差分析進(jìn)行組間數(shù)據(jù)比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者一般資料比較 治療組男15 例，女26 例；年齡20～80（46.02±12.09）歲；發(fā)病到確診時(shí)間1～14（5.07±3.467）天。對照組男23 例，女18 例；年齡26～67（43.80±12.34）歲；發(fā)病到確診時(shí)間1～17（6.02±3.698）天。兩組性別、年齡、發(fā)病確診時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.139，P=0.076；t=0.823，P=0.413；t=-1.202，P=0.233），具有可比性。

3.2 兩組患者中醫(yī)證候積分、癥狀消失天數(shù)比較治療前兩組發(fā)熱、乏力、咳嗽、咽痛、胸悶、納差、腹瀉、中醫(yī)證候總積分具有可比性（P 均＞0.05）。治療14 天后，治療組患者發(fā)熱、咳嗽、咽痛、胸悶、納差積分較治療前下降，對照組患者發(fā)熱積分較治療前下降，兩組患者中醫(yī)證候總積分均較前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05），治療組患者治療后乏力、腹瀉以及對照組患者治療后乏力、咳嗽、咽痛、胸悶、納差、腹瀉積分與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。治療14 天后，治療組咳嗽積分以及中醫(yī)證候總積分下降較對照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），發(fā)熱、乏力、咽痛、胸悶、納差、腹瀉積分，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。治療組發(fā)熱、乏力、咳嗽、咽痛、胸悶、納差、腹瀉所有癥狀消失所需天數(shù)小于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

3.3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組患者治療前CRP、ESR 升高，余指標(biāo)基本在正常范圍之內(nèi)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前具有可比性（P 均＞0.05），見表2。

治療14 天后，治療組CRP、ALT、AST、ESR 正常例數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05），余實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05），見表3。

3.4 兩組患者首次痰核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)、住院天數(shù)、住院費(fèi)用比較 治療組首次痰核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)、住院天數(shù)、住院費(fèi)用小于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05），見表4。

3.5 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 治療14 天后，治療組顯效31 例，好轉(zhuǎn)9 例，無效1 例，有效率為97.56%（40/41）；對照組顯效19 例，好轉(zhuǎn)13 例，無效8 例，加重1 例，總有效率78.05%（32/41），治療組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.800，P=0.002）。

3.6 兩組患者肺部病灶吸收療效比較 治療14 天后，治療組痊愈5 例，顯效28 例，好轉(zhuǎn)7 例，無效1例，有效率為97.56%（40/41）；對照組痊愈1 例，顯效21 例，好轉(zhuǎn)13 例，無效5 例，進(jìn)展1 例，總有效率85.37%（35/41），治療組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.937，P=0.003）。

表1 兩組新型冠狀病毒肺炎患者中醫(yī)證候積分、癥狀消失天數(shù)比較（）

表1 兩組新型冠狀病毒肺炎患者中醫(yī)證候積分、癥狀消失天數(shù)比較（）

注：對照組給予西醫(yī)常規(guī)抗病毒治療；治療組在對照組基礎(chǔ)上給予宣肺清熱方；癥狀消失天數(shù)為發(fā)熱、乏力、咳嗽、咽痛、胸悶、納差、腹瀉所有癥狀消失所需天數(shù)；與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

3.7 兩組患者發(fā)生重型/危重型的比例、不良反應(yīng)情況比較 治療組無患者發(fā)展為重型，對照組有2 例患者發(fā)展為重型，兩組均無患者發(fā)展為危重型，無不良反應(yīng)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。

4 討論

根據(jù)COVID-19 臨床癥狀和發(fā)病特點(diǎn)，該病屬中醫(yī)“疫病”范疇，今年為暖冬，但遇較長時(shí)間陰雨，氣候潮濕，寒溫錯(cuò)雜，疫癘之氣侵襲肺衛(wèi)而致病。因此，COVID-19 的病因?yàn)楦惺芤甙O之氣，病位在肺，當(dāng)屬濕邪為主[7]。該病傳入溫州后，因溫州地區(qū)地處東南沿海，南方屬火，火熱炎上，且受東南暖濕氣流的影響，長年潮濕，溫州居民大多以濕熱體質(zhì)為主，相較其他病區(qū)患者的病情，更易化熱。筆者前期收集了大部分我院患者的舌象、癥狀，發(fā)現(xiàn)溫州地區(qū)普通型患者的中醫(yī)證候存在明顯共性，病機(jī)特點(diǎn)多表現(xiàn)為“濕、熱、毒”。濕邪困阻，則癥見乏力；濕熱侵襲，則癥見發(fā)熱之表證；濕與毒互結(jié)，阻塞咽喉，發(fā)為咽痛；濕熱郁肺則癥見咳嗽、胸悶等癥狀；肺與大腸相表里，故上焦肺病導(dǎo)致中焦胃腸功能紊亂，故出現(xiàn)納呆、腹瀉等癥狀。

宣肺清熱方以麻杏石甘湯、千金葦莖湯加桔梗、姜半夏、薤白、草果、藿香組成。麻杏石甘湯出自《傷寒論》，具有清熱宣肺、止咳平喘的功效。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，麻杏石甘湯能抗流感病毒、抗炎、止咳和調(diào)節(jié)免疫功能[8]，可以改善內(nèi)毒素引起的肺間質(zhì)水腫，有可能在COVID-19 治療過程中發(fā)揮作用[9]。葦莖湯出自《千金要方》，具有逐瘀排膿，清肺化痰的功效。現(xiàn)代研究指出，千金葦莖湯抑菌功效顯著，可將炎癥介質(zhì)清除，對肺功能進(jìn)行改善，同時(shí)強(qiáng)化纖毛清除功能，加快炎癥吸收[10]。蒲輔周先生曾云：“溫疫最怕表氣郁閉，熱不得越?！甭辄S開肺閉，宣肺透邪，可起到開宣肺氣的作用[11]；石膏可起到清瀉肺熱之功，苦杏仁具有止咳平喘、降肺氣的作用，宣降結(jié)合的方式有利于祛散外邪，清解痰熱，恢復(fù)肺氣宣降。蘆根可有效清除肺熱，冬瓜子可在清熱化痰的基礎(chǔ)上利濕排膿，薏苡仁具有清肺熱排膿和利腸胃滲濕的作用，配伍桃仁活血化瘀，止咳平喘，可實(shí)現(xiàn)痰、瘀兩化，清除肺熱。桔梗味辛而苦，有宣肺止咳，祛痰排膿之功，文獻(xiàn)報(bào)道，桔梗對清熱解毒中藥防治呼吸系統(tǒng)疾病具有引經(jīng)增效作用[12]。半夏可消除老痰瘀堵，和胃健脾，配伍薤白開胸理氣，化痰通脈。吳鞠通指出“癘氣流行，多兼穢濁”，故配伍草果辛香化濁，藿香芳香化濁，以除穢濁之濕。全方共奏宣肺清熱，化濕解毒、逐瘀排膿之功。

本研究結(jié)果顯示，宣肺清熱方可促進(jìn)COVID-19普通型患者癥狀改善，尤其是咳嗽癥狀改善明顯，可加速患者肺部病灶吸收，且對炎性指標(biāo)CRP、ESR 以及肝功能指標(biāo)ALT、AST 的恢復(fù)有促進(jìn)作用，可能有助于減輕患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善患者肝功能。另外，加用宣肺清熱方可促進(jìn)COVID-19 普通型患者核酸轉(zhuǎn)陰，改善臨床預(yù)后，縮短住院時(shí)間，減少住院費(fèi)用，且無不良反應(yīng)。但鑒于本研究樣本量較少，仍需要更多的臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)。

表2 兩組新型冠狀病毒肺炎患者治療前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

表2 兩組新型冠狀病毒肺炎患者治療前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

注：對照組給予西醫(yī)常規(guī)抗病毒治療；治療組在對照組基礎(chǔ)上給予宣肺清熱方；WBC 計(jì)數(shù)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)；LY 計(jì)數(shù)為淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；LY%為淋巴細(xì)胞百分比；CRP 為C-反應(yīng)蛋白；ALT 為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST 為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；BUN 為血尿素氮；CR 為肌酐；LDH 為乳酸脫氫酶；CK-MB 為肌酸激酶同工酶；PCT 為降鈣素原；ESR 為血沉；PT 為凝血酶原時(shí)間；D-Dimer 為D-二聚體

表3 兩組新型冠狀病毒肺炎患者治療14 天后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常比較[例（%）]

表4 兩組新型冠狀病毒肺炎患者首次痰核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)、住院天數(shù)、住院費(fèi)用比較（）

表4 兩組新型冠狀病毒肺炎患者首次痰核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)、住院天數(shù)、住院費(fèi)用比較（）

注：對照組給予西醫(yī)常規(guī)抗病毒治療；治療組在對照組基礎(chǔ)上給予宣肺清熱方