殷麗琴，許文瓊

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330006)

先天性全身脂肪萎縮性糖尿病(CGL)又稱為先天性全身性脂肪營養(yǎng)不良，是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，最早由BERARDINELLI于1954年報道[1]，隨后由SEIP于1959年再次報道[2]，因此又稱為Berardinelli-Seip綜合征(SBS)。據(jù)報道[3]，全世界約有300～500例CGL。CGL主要表現(xiàn)為全身脂肪萎縮、嚴(yán)重胰島素抵抗、高甘油三酯血癥及由此引發(fā)的相關(guān)代謝并發(fā)癥。筆者從致病基因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等幾個方面對CGL進(jìn)行綜述。

1 CGL的致病基因

目前已發(fā)現(xiàn)與CGL相關(guān)的基因分別為位于染色體9q34上的1-?；视?3-磷酸-O-酰基轉(zhuǎn)移酶2(AGPAT2)、染色體11q13上的Berardinelli-Seip先天性脂肪萎縮2(BSCL2)、染色體7q31上的微囊蛋白1(CAV1)及染色體7q21上的聚合酶I和轉(zhuǎn)錄釋放因子(PTRF)，對應(yīng)的CGL類型分別為CGL1、CGL2、CGL3、CGL4。95%的CGL由AGPAT2或BSCL2基因突變所致。在人類觀察到的最嚴(yán)重的CGL類型是由BSCL2基因突變引起的[4]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 AGPAT2

AGPAT2基因編碼1-?；视?3-磷酸-O-酰基轉(zhuǎn)移酶,是一種含278個氨基酸的脂肪合成關(guān)鍵酶，在脂肪、肝臟、胰腺、骨骼肌及小腸中高表達(dá)，將溶血磷脂酸(LPA)轉(zhuǎn)化為磷脂酸(PA),這是甘油三酯(TG)及磷脂生物合成途徑的關(guān)鍵中間產(chǎn)物[5]，參與磷脂酰乙醇胺的?；溨厮堋⒅蔚男纬?、脂質(zhì)信號傳導(dǎo)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體膜轉(zhuǎn)運[6]。GALE等[7]證明了在脂肪細(xì)胞分化過程中誘導(dǎo)了AGPAT2基因表達(dá)，并且成熟脂肪細(xì)胞中TG積累需要AGPAT2酶促活性。AGARWAL等[8]認(rèn)為AGPAT2中的突變可能通過抑制脂肪細(xì)胞中甘油三酯的合成和儲存而導(dǎo)致先天性全身性脂肪營養(yǎng)不良。

2.2 BSCL2

BSCL2基因編碼seipin蛋白是一種含有398或462個氨基酸的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)跨膜蛋白，在脂肪組織、神經(jīng)系統(tǒng)及睪丸中高表達(dá)，它可能參與脂肪細(xì)胞分化和脂滴形成，同時維持脂滴形態(tài)[9-10]。FEI等[11]使用普通哺乳動物細(xì)胞系檢查seipin在脂質(zhì)代謝中的作用時，發(fā)現(xiàn)降低seipin表達(dá)可增加TG合成，而seipin的過度表達(dá)則可以抑制TG合成并減少脂滴的形成。BSCL2基因的突變破壞了脂肪細(xì)胞的正常發(fā)育和功能，并阻礙脂滴中脂肪的正常儲存，進(jìn)而導(dǎo)致全身脂肪組織的萎縮。seipin在大腦皮質(zhì)、腹側(cè)前腦、杏仁核、紅核及后腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中均有表達(dá)[12]，且都投射至頸髓，這可能是BSCL2突變引起神經(jīng)病變的原因。YAGI等[13]通過對小鼠大腦裂解液的針對ER應(yīng)激標(biāo)記物的免疫印跡，證明突變型seipin的表達(dá)在受影響的神經(jīng)組織中可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)免疫應(yīng)激。ITO等[14]也認(rèn)為BSCL2/seipin相關(guān)的神經(jīng)元疾病是與ER應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞死亡密切相關(guān)的新型構(gòu)象疾病。EBIHARA等[15]通過對BSCL2/seipin基因敲除(SKO)大鼠睪丸及CGL病人精液的研究認(rèn)為seipin可能在精子發(fā)生的晚期具有重要作用，BSCL2突變可能使雄性大鼠不育。

2.3 CAV1及PTRF

CAV1基因編碼小凹蛋白1(caveolin-1)是高度保守的整合膜蛋白，在脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞中特異性表達(dá)[16]。目前已知小凹蛋白是脂肪細(xì)胞質(zhì)膜上的主要脂肪酸結(jié)合蛋白，可能在游離脂肪酸和甘油三酯脂滴的運輸或儲存中發(fā)揮重要作用[17]。另外，小凹蛋白1在誘導(dǎo)細(xì)胞衰老中具有關(guān)鍵作用[16]。PTRF基因編碼cavin-1是一種支架蛋白，存在于心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及脂肪細(xì)胞中，與小凹蛋白1共同形成質(zhì)膜小窩，質(zhì)膜小窩存在于大多數(shù)細(xì)胞中，在脂肪細(xì)胞中含量尤其豐富[18-19]。質(zhì)膜小窩在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞代謝、囊泡運輸以及膽固醇穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，并且參與內(nèi)皮細(xì)胞胞吞作用及腫瘤抑制作用[19]。Cavin-1也在細(xì)胞核中參與轉(zhuǎn)錄過程和細(xì)胞衰老的調(diào)節(jié)[16]。但CAV1及PTRF基因突變引起CGL的確切機(jī)制目前仍未完全闡明，仍需要繼續(xù)研究及探索。

3 臨床表現(xiàn)

CGL最典型的臨床表現(xiàn)是全身脂肪萎縮、嚴(yán)重胰島素抵抗及高甘油三酯血癥。全身脂肪萎縮通常在出生時或嬰兒早期出現(xiàn)。由于脂肪的萎縮，肌肉及靜脈顯得非常突出。脂肪細(xì)胞因基因突變導(dǎo)致脂質(zhì)的儲存障礙引起血液中甘油三酯的積聚，高血糖可促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪，使血中甘油三酯持續(xù)增高，繼而引起肝臟脂肪浸潤，肝腫大，最后發(fā)展為肝硬化并出現(xiàn)臍疝。高甘油三酯血癥易誘發(fā)急性胰腺炎，這是CGL患者的重要死因之一。持續(xù)的高甘油三酯血癥可加重胰島素抵抗，嚴(yán)重的胰島素抵抗使控制糖尿病所需的胰島素劑量增加，但血糖水平仍居高不下。另外糖尿病微血管并發(fā)癥如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變可最終造成患者腎功能衰竭及失明。胰島素抵抗還可引起黑棘皮病，尤其在頸部、腋窩及腹股溝可見色素沉著。CGL患者的另一個重要特點是瘦素缺乏。瘦素是一種脂肪因子，具有多種功能，包括調(diào)節(jié)食欲、能量消耗、脂肪酸代謝、胰島β細(xì)胞功能以及繁殖[20]?；颊唧w內(nèi)瘦素水平普遍偏低，導(dǎo)致食欲亢進(jìn)，兒童時期生長及新陳代謝速度加快，同時由于胰島素樣生長因子(IGF-1)過度分泌，造成肢端肥大癥的表現(xiàn)，如手腳增大，顴骨高，下頜突出，肌肉肥大,毛發(fā)增多，女性陰蒂肥大，男性外生殖器增大等[21-22]。

CGL1型的特征在于四肢及軀干脂肪萎縮，而眼眶周圍、關(guān)節(jié)、手掌及足底脂肪墊尚存。在CGL的4種類型中，CGL2的脂肪缺失最為嚴(yán)重，表現(xiàn)為幾乎全身脂肪組織萎縮，智力障礙是其典型特征，同時常合并嚴(yán)重的心肌病，更易過早死亡[23]。CGL3及CGL4常合并血清肌酸激酶升高，也可合并幽門狹窄、吞咽困難、腸梗阻及寰樞椎不穩(wěn)[24-25]。RAJAB等[26]描述了CGL4的表現(xiàn)，包括心律不齊、關(guān)節(jié)受累、骨骼肌與平滑肌肥大。CGL心臟受累原因可能為長QT綜合征和心律失常引起的電生理異常，包括兒茶酚胺能多形性室性心動過速和心源性猝死[27]。

4 診斷

CGL的臨床表現(xiàn)典型，根據(jù)臨床表現(xiàn)很容易診斷。CGL的診斷需要任意3個主要標(biāo)準(zhǔn)，或者2個主要標(biāo)準(zhǔn)加上2個次要標(biāo)準(zhǔn)，或者2個以上的次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)有：1)影響軀干、四肢以及面部的脂肪萎縮；2)肢端肥大表現(xiàn)如巨人癥、肌肉肥大、骨齡提前、眼眶突出、手腳增大、外生殖器肥大等；3)肝腫大；4)高甘油三酯血癥；5)胰島素抵抗。次要標(biāo)準(zhǔn)有：1)肥厚性心肌病；2)精神運動遲緩或輕度(智商50～70)至中度(智商35～50)智力障礙；3)多毛癥；4)女性性早熟；5)長骨骨囊腫；6)靜脈擴(kuò)張。雖然通過臨床表現(xiàn)已能診斷CGL，但是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是基因檢測[28]。由于基因突變有無義、錯義、缺失、插入等許多類型，不同位點的突變可引起不同的臨床癥狀，因此最有意義的基因檢測方法是DNA測序。

5 治療

CGL的治療主要是改善糖脂代謝，目前的治療方法有飲食療法、藥物療法及脂肪移植。有部分學(xué)者認(rèn)為飲食療法應(yīng)作為CGL管理的基礎(chǔ)。藥物療法中常用的藥有噻唑烷二酮類(TZDs)、二甲雙胍(metformin)、瘦素類似物、成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)等。

5.1 飲食療法

控制飲食及加強(qiáng)運動是改善高甘油三酯血癥、胰島素抵抗以及糖尿病血糖控制的重要方式。實踐指南建議的合理均衡飲食為50%～60%的碳水化合物，20%～30%的脂肪以及20%的蛋白質(zhì)[29]，并限制總能量的攝入。攝入的脂質(zhì)比例為1/3單不飽和脂肪酸，1/3多不飽和脂肪酸，1/3飽和脂肪酸[30]。低脂飲食可大大降低急性胰腺炎及心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，但單純低脂飲食并不能很好地降低血甘油三酯水平，聯(lián)合貝特類降脂藥及運動效果更顯著。

5.2 TZDs

TZDs主要通過激活過氧化物酶體增殖物(PPARγ)起作用。PPARγ是一種核受體，在脂肪組織、結(jié)腸和活化的巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，而在其他組織中低表達(dá)[31-32]。TZDs誘導(dǎo)的PPARγ激活可改變涉及葡萄糖、脂質(zhì)代謝和能量平衡的幾種基因的轉(zhuǎn)錄，包括編碼脂蛋白脂肪酶、脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白、脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白、脂酰輔酶A合酶、蘋果酸酶的基因、葡萄糖激酶和GLUT4葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白[33]。TZDs通過激活PPARγ受體直接降低胰島素抵抗,PPARγ受體促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，促進(jìn)周圍脂肪細(xì)胞的脂肪合成，減少肝臟和外周甘油三酯，降低內(nèi)臟脂肪細(xì)胞的活性，并增加脂聯(lián)素水平[34]。TZDs增加靶組織對胰島素的敏感性而降低血糖，可使HbA1c水平下降1.0%～1.5%。TZDs促進(jìn)脂肪重新分布，使脂肪組織從內(nèi)臟組織轉(zhuǎn)移至皮下組織，可能與其提高胰島素敏感性的作用有關(guān)[35]。TZDs的代表藥物有羅格列酮和吡格列酮。有研究[36-37]表明，使用羅格列酮12個月以上會明顯增加心肌梗死和心力衰竭的風(fēng)險，并增加心血管疾病的死亡率。與羅格列酮相比，吡格列酮對改善血脂譜有利，可降低急性心肌梗塞、中風(fēng)或心力衰竭的風(fēng)險[38-42]。然而，吡格列酮的不良反應(yīng)如體重增加、體液潴留以及誘發(fā)膀胱癌，也使其臨床應(yīng)用受到了一定限制[43-45]。

5.3 二甲雙胍

二甲雙胍通過抑制肝臟的線粒體呼吸鏈、激活單磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)揮作用。它主要通過抑制肝糖原分解、增加葡萄糖的攝取和利用來降低血糖，可改善外周組織對胰島素的敏感性，并可改善血脂譜，被認(rèn)為可能有助于延緩或改善糖尿病血管并發(fā)癥。CGL女性患者經(jīng)常出現(xiàn)高雄激素血癥的臨床特征，包括多毛癥、多囊卵巢和不孕癥[46]。二甲雙胍除了可降低食欲，減輕體重，降低HbA1c水平外，還可改善多囊卵巢綜合征，促進(jìn)排卵。二甲雙胍常見的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，皮膚過敏反應(yīng)及低血糖少見，乳酸酸中毒為其最嚴(yán)重的副作用，但罕見。在瘦素類似物出現(xiàn)之前，二甲雙胍是CGL的首選藥物及糖尿病治療的一線用藥。

5.4 瘦素類似物

瘦素是醫(yī)學(xué)研究者于1994年發(fā)現(xiàn)的[47]。瘦素由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，循環(huán)中的瘦素水平與體內(nèi)脂肪量成正比。瘦素呈脈沖式分泌，并遵循晝夜節(jié)律，在午夜至清晨時最高，午后最低[48]。CGL的一個重要特征是低瘦素水平。瘦素缺乏與以血脂異常、胰島素抵抗、糖尿病和卵巢功能異常為特征的嚴(yán)重代謝綜合征有關(guān)[30]。美曲普汀，是在大腸桿菌中產(chǎn)生的重組人瘦素類似物，于2014年由美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于CGL患者瘦素缺乏并發(fā)癥的替代治療。BROWN等[49]及AKINCI等[50]證實美曲普汀可改善CGL患者的代謝異常，降低血糖、HbA1c、甘油三酯及肝酶水平，減輕脂肪肝，減小肝臟體積，改善胰島素抵抗，還可增加飽腹感。美曲普汀最常見的不良反應(yīng)有體重減輕、腹痛、低血糖、疲勞、頭痛、食欲下降和注射部位的青紫和蕁麻疹[30]。美曲普汀現(xiàn)已成為CGL的一線用藥，但有報道[51]其用于治療CGL4后患者血清中發(fā)現(xiàn)了中和抗體。

5.5 FGF21

FGF21是具有210個氨基酸的多肽，在肝臟、胃腸道、脂肪組織和胰腺等新陳代謝器官中廣泛表達(dá)[52]。血清FGF21的分泌也遵循晝夜節(jié)律，午夜至清晨分泌量最高，在下午及禁食狀態(tài)下最低[53]。DUTCHAK等[54]的研究表明FGF21使脂肪細(xì)胞對PPARγ敏感，是實現(xiàn)TZDs的PPARγ配體的全部作用所必需的，F(xiàn)GF21基因敲除小鼠在PPARγ信號傳導(dǎo)中表現(xiàn)出缺陷，包括體內(nèi)脂肪減少和PPARγ依賴性基因表達(dá)減弱。FGF21通過促進(jìn)外周利用葡萄糖和增加肝糖原生成，控制白色脂肪譜及脂聯(lián)素分泌來改善代謝穩(wěn)態(tài)[55]。有研究[56]表明，F(xiàn)GF21可降低甘油三酯、總膽固醇以及低密度脂蛋白膽固醇，減輕體重，改善脂肪肝及胰島素抵抗，并促進(jìn)β細(xì)胞生長。FGF21治療并未引起低血糖、水腫、肝臟毒性或有絲分裂增加等不良反應(yīng)[57]。FGF21類似物L(fēng)Y2405319，可能通過對成熟脂肪細(xì)胞的抗細(xì)胞應(yīng)激作用而在白色脂肪組織中發(fā)揮保護(hù)作用[55]，被認(rèn)為有助于改善CGL患者早期的糖脂代謝紊亂。

5.6 脂肪移植

脂肪移植已有一百多年的歷史。早在1893年，NEUBER等[58]就報道了移植手臂脂肪以填補(bǔ)肺結(jié)核引起的面部凹陷的病例。脂肪有白色脂肪與棕色脂肪之分。與內(nèi)臟脂肪可能引起有害的代謝作用相反，皮下脂肪具有潛在的有益代謝作用，包括改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和增加能量消耗，而葡萄糖穩(wěn)態(tài)的改善和能量消耗的增加可能通過脂肪組織的移植而轉(zhuǎn)移。此外，脂肪來源的干細(xì)胞已被證明具有多譜系特性，在修復(fù)或替換各種細(xì)胞譜系中可能具有價值[59]。GAVRILOVA等[60]開發(fā)了一種名為A-ZIP/F-1的轉(zhuǎn)基因小鼠，其表現(xiàn)與患有嚴(yán)重脂肪萎縮性糖尿病的患者非常相似，包括脂肪缺乏、胰島素抵抗、高血糖、高脂血癥、脂肪肝和肝腫大，將野生型小鼠脂肪移植到A-ZIP/F-1小鼠中，移植后的小鼠血糖得到了很好的控制，胰島素抵抗也得到了很大的改善，但是血清甘油三酯的改變并不明顯。WANG等[61]將野生型小鼠的正常脂肪組織移植到6周齡的SKO小鼠中,發(fā)現(xiàn)在脂肪組織移植4個月后，移植的脂肪可在血管中存活下來，之前降低的血漿瘦素水平明顯升高了，而且經(jīng)過脂肪移植后，SKO小鼠的嚴(yán)重脂肪肝、胰島素抵抗和血脂異常均得到改善。此外，SKO小鼠肝脂肪生成異常和β-氧化基因表達(dá)得到改善。脂肪移植廣泛應(yīng)用于外觀重建手術(shù)，由于移植后存活率及體積維持等問題，目前暫未真正運用于臨床治療CGL。但隨著脂肪干細(xì)胞研究的深入，脂肪移植可能在將來成為一種改善脂肪代謝障礙引發(fā)的相關(guān)代謝紊亂的有效方法。

6 結(jié)語

CGL是一種罕見的遺傳疾病，脂肪萎縮所導(dǎo)致的高甘油三酯血癥、嚴(yán)重胰島素抵抗、糖尿病及由此引發(fā)的各種并發(fā)癥是全世界治療的難題。因此，加深對CGL的了解，有助于臨床醫(yī)生在工作中能更容易發(fā)現(xiàn)這類患者并及時診斷，有利于臨床醫(yī)生在治療上不斷創(chuàng)新，積累經(jīng)驗，探究出更有利于改善患者預(yù)后的治療方法，為CGL患者帶去福音。