穆熱提·阿卜迪肖庫爾 馮艷

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是睡眠時完全性或部分性上呼吸道的阻塞引起的反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停和低通氣[1]。呼吸暫停是指氣流減少≥90%并至少持續(xù)10 s以上，低通氣是指氣流減少≥30%持續(xù)10 s或更長時間[2]。根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計，在中年群體中男性患病率約為22%(9%～37%)，女性約為17%(4%～50%)[3]。近年來，OSAHS的發(fā)病率逐年升高，越來越多研究表明OSAHS與心血管疾病具有顯著相關(guān)性，被認為是心律失常、高血壓等心血管疾病發(fā)病可控的獨立危險因素[4]。

但目前由于患者與醫(yī)生對OSAHS缺乏足夠的認識和了解，使眾多的OSAHS患者未能得到明確的診斷和正規(guī)的治療。OSAHS患者上呼吸道的阻塞可能會引起患者胸內(nèi)負壓升高、間歇性低氧和反復(fù)覺醒，導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、慢性炎癥、血管內(nèi)皮功能不全等，從而危及患者健康[5]。本文主要就OSAHS和心血管疾病的關(guān)系作一綜述，以促進臨床醫(yī)生對OSAHS的認識和進行正確的診治。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征影響心血管疾病的病理生理機制

OSAHS病理性呼吸會擾亂患者正常睡眠過程中的呼吸活動及交感、副交感神經(jīng)的平衡，從而引起患者動脈血氧飽和度降低、高碳酸血癥、反復(fù)覺醒、自主神經(jīng)功能紊亂及大幅度的胸內(nèi)壓波動[6]。OSAHS影響心血管疾病的病理生理機制見圖1。

1.1 胸內(nèi)負壓

睡眠期間發(fā)生上呼吸道的塌陷，導(dǎo)致氣流完全或部分停止，但此時患者處于吸氣相，所以會引起患者胸內(nèi)負壓的升高[6-7]。胸內(nèi)負壓的升高導(dǎo)致心臟內(nèi)部和外部壓力差增大，左心室透壁壓(即左心室后負荷)增大；胸腔內(nèi)負壓升高還會使腹腔內(nèi)血管擴張，心臟回心血量(即右心室前負荷)增加；缺氧導(dǎo)致白三烯、5-羥色胺等物質(zhì)過量分泌，最終引起缺氧性肺動脈收縮，增加右心室的后負荷；右心室過度擴張導(dǎo)致心臟舒張期室間隔向左移位，限制左心室的充盈即左心室前負荷降低[7]，心臟負荷紊亂最終可導(dǎo)致心臟每搏輸出量降低。

1.2 缺氧與高碳酸血癥

缺氧和二氧化碳潴留刺激化學(xué)感受器，興奮交感神經(jīng)，使心率加快和血壓升高，外周血管收縮，心臟后負荷進一步增大。反復(fù)的覺醒雖然有保護作用，但再氧合作用會進一步增加交感神經(jīng)活性，血壓和心率急劇上升[8]，同時會誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生[7]，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。缺氧代償性引起紅細胞增多、紅細胞變形性下降，使血液處于高凝狀態(tài)[9]。上述一系列因素導(dǎo)致心臟疾病的發(fā)生，最終可能會導(dǎo)致心力衰竭。

2 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心律失常(房顫)

2.1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心律失常的相關(guān)性

人類自主神經(jīng)活動在正常情況下有晝夜節(jié)律變化的特點，在非快速動眼睡眠期間(約占睡眠時間的80%)交感神經(jīng)活動減少而副交感神經(jīng)活動增加[6,10]，OSAHS患者間歇性缺氧打破這種平衡，刺激交感神經(jīng)興奮。而且OSAHS患者因上呼吸道塌陷導(dǎo)致缺氧，為了防止窒息，人體保護機制會喚醒患者[11]，這些事件同樣也擾亂了正常的睡眠節(jié)律。所以夜間患者交感迷走神經(jīng)活動紊亂、胸腔負壓改變及因缺氧造成的氧化應(yīng)激和慢性炎癥反應(yīng)等都可導(dǎo)致心律失常的發(fā)生[12]。研究顯示，重度 OSAHS患者發(fā)生復(fù)雜性心律失常的概率是不伴 OSAHS患者的2～4倍[13]。

2.2 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與房顫

Hohl等[14]的研究發(fā)現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)作與房性心律失常的發(fā)生有關(guān)，研究也證明了OSAHS與房顫之間的相關(guān)性[15-17]。

心房有效不應(yīng)期(effective refractory period，ERP)的延長使房顫不易發(fā)生，而ERP的縮短則更易發(fā)生房顫。倪瀚文等[18]在文章中指出OSAHS可能通過即時效應(yīng)引起心房ERP縮短等心房肌電活動異常和慢性效應(yīng)引起心房基質(zhì)改變，最終導(dǎo)致心房基質(zhì)及電生理重構(gòu)，為房顫的發(fā)生及維持提供重要基礎(chǔ)。Linz等[19]和張玲等[20]都在動物模型研究中發(fā)現(xiàn)心房ERP會隨著呼吸暫停時間的延長逐漸縮短，房顫持續(xù)時間則逐漸增加。

患者胸腔內(nèi)負壓增大致左心房擴張、肺靜脈口周圍組織反復(fù)牽拉和重構(gòu)，引起心房傳導(dǎo)異常與連接蛋白調(diào)節(jié)失調(diào)，最終導(dǎo)致房顫[21]。同時，心房和肺靜脈受到的張力增大，瞬時受體電位通道(TRP)和L型鈣通道激活，鈣離子向細胞內(nèi)流增大，容易觸發(fā)異位起搏，這也成為房顫易發(fā)的病理基礎(chǔ)之一[14]。在離體的兔心臟中，心房擴張已被證明可以縮短心房的不應(yīng)期[22]，心房不應(yīng)期縮短、心房異質(zhì)性增加、激發(fā)間隙增大，誘發(fā)房顫的可能性也增加[10,22-23]。

在肥胖患者中，心臟收縮舒張功能障礙和心外膜組織脂肪化可能與心房結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)有關(guān)，從而促進了心律失常尤其是房性心律失常的發(fā)生[24]。Goudis等[12]證明在小鼠模型中OSAHS的存在與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的表達增加以及基質(zhì)金屬蛋白酶-2合成減少有關(guān)，從而導(dǎo)致心房纖維化和心房結(jié)構(gòu)重塑。反復(fù)缺氧誘發(fā)的化學(xué)反射性心動過速和高血壓可增加心肌耗氧量，導(dǎo)致心房缺血[25]，同樣缺氧可引起患者血活性氧含量上升，這二者可能會導(dǎo)致心房組織纖維化并導(dǎo)致房顫[12]。

3 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與高血壓

3.1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與高血壓的相關(guān)性

一項針對OSAHS的研究[26]指出，OSAHS患者合并高血壓時其呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hyponea index，AHI)明顯高于單純OSAHS患者，最長呼吸暫停時間、平均呼吸暫停時間、血氧飽和度<90%時間均延長。最近馬焱等[27]在其研究中發(fā)現(xiàn)約有55%的OSAHS患者合并有高血壓，而且睡眠呼吸暫停低通氣嚴重程度與高血壓分級呈正相關(guān)[28]。

3.2 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與醛固酮

OSAHS患者間歇性缺氧刺激交感神經(jīng)并激活腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)，特別是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的產(chǎn)生增加會促進外周血管收縮并增加醛固酮的產(chǎn)生[29]，導(dǎo)致夜間收縮壓和舒張壓升高，這一點可以從24 h尿液中檢測的兒茶酚胺水平的升高中明顯看出[28,30]。楊麗睿等[31]指出難治性高血壓患者中AHI與血漿醛固酮(PCA)水平呈正相關(guān)。一項納入了13項研究的薈萃分析[32]顯示：OSAHS 患者PCA、AngⅡ水平較對照組有所升高。Wolley等[33]研究還發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)患者中，拮抗醛固酮及腎上腺切除術(shù)治療PA時，可降低 OSAHS 的嚴重程度。另有研究表明，醛固酮拮抗劑不僅可降低OSAHS患者的血壓，同樣也可以較大范圍降低OSAHS的嚴重程度[34-35]。

3.3 血管活性物質(zhì)和內(nèi)皮功能紊亂

血管內(nèi)皮細胞能生成包括一氧化氮(NO)在內(nèi)的多種血管活性物質(zhì)。NO在擴張血管、釋放活性物質(zhì)和抑制血管周圍平滑肌細胞增殖方面發(fā)揮重要作用，從而可防止血管痙攣[36]。OSAHS誘導(dǎo)的低氧加劇氧化應(yīng)激，可能改變內(nèi)源性血管活性因子的生物活性[37]。氧化應(yīng)激通過滅活NO活性、增加內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生，導(dǎo)致血管收縮，因此OSAHS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激可能是高血壓的發(fā)病因素之一[38]。

另外，間歇性缺氧會產(chǎn)生游離氧自由基，使炎癥介質(zhì)增加[39]，全身性炎癥被激活[40]。系統(tǒng)性炎癥標志物水平在OSAHS患者中明顯高于對照組，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮血管舒張功能障礙，與動脈僵硬程度增加有關(guān)[41]。OSAHS患者間歇性缺氧又恢復(fù)氧合，類似于缺血-再灌注損傷，也可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂[28]。

4 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與冠心病

4.1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與冠心病的相關(guān)性

冠心病的傳統(tǒng)危險因素包括性別、年齡、家族史等不可控因素和吸煙、血脂異常、高血壓、糖尿病、肥胖等可控因素。但近年來的許多研究表明，AHI是動脈粥樣硬化病變進展的獨立危險因素[42]。OSAHS患者多伴有肥胖、脂代謝紊亂、高血壓、心律失常等冠心病易感因素[43]。OSAHS患者心絞痛和心肌梗死的發(fā)生率較普通人群更高、更明顯[44]。研究推薦，當夜間發(fā)生心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死或心臟性猝死時無論男女都應(yīng)考慮OSAHS[45]。OSAHS會使心肌受損和冠心病患者的死亡率升高，與急性心肌梗死的發(fā)病率呈正相關(guān)[46]，在ST段抬高型心肌梗死患者的5年隨訪中，試驗組即伴OSAHS的患者組再發(fā)心肌梗死風(fēng)險顯著高于對照組[47]。

4.2 血管損傷及代償性血液高凝狀態(tài)

OSAHS患者隨著睡眠呼吸暫停發(fā)作次數(shù)的增加和持續(xù)時間的延長，心功能進一步惡化，最終導(dǎo)致冠心病的發(fā)生[48]。OSAHS促進冠心病的發(fā)生機制仍需進一步研究，但一項對 OSAHS患者和對照人群血清比較的研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血清中白細胞介素-6和超敏C反應(yīng)蛋白的水平明顯高于對照組，其中肥胖因素并不影響這種差異[49]。除了血清炎性標志物外，OSAHS還會通過對患者糖脂代謝的影響，提高患者高脂血癥和糖尿病的發(fā)病率[50]，而這些疾病恰好是冠心病的傳統(tǒng)危險因素。Meta分析強調(diào)了循環(huán)炎癥介質(zhì)在OSAHS患者動脈粥樣硬化發(fā)病機制中的作用[51]。

間歇性缺氧可重構(gòu)骨髓微環(huán)境，調(diào)節(jié)造血功能[9]，而且低血氧刺激腎臟分泌過多的促紅細胞生成素，增加紅細胞生成[52]。纖維蛋白原可以促進紅細胞黏著和血栓形成，研究發(fā)現(xiàn)與正常對照組比較，OSAHS患者血清纖維蛋白原明顯升高[53]。Hong等[54]研究不同嚴重程度OSAHS與凝血功能的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)凝血酶時間(PT)值與AHI呈負相關(guān)，中重度OSAHS與正常對照組比較，PT和國際標準化比值(INR)明顯減小。這些因素均會使OSAHS患者的血液處于血栓前的高凝狀態(tài)。呼吸暫停引起交感活性增強，使得外周血管收縮、心率增快、心肌耗氧量增加，還可誘發(fā)冠狀動脈痙攣，這些因素可能與冠心病發(fā)病有一定的因果關(guān)系。

5 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心力衰竭

5.1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心力衰竭的相關(guān)性

心力衰竭患者中OSAHS發(fā)生率均較高，并對心力衰竭患者的預(yù)后評估有著重要意義[13]。以 AHI>15為界限，約超過50%的心力衰竭患者有著睡眠呼吸紊亂的情況，明顯高于普通人群的患病率[55]。

5.2 心臟負荷紊亂及心肌收縮舒張功能障礙

OSAHS與左心室結(jié)構(gòu)改變獨立相關(guān)，血壓升高可導(dǎo)致患者心臟后負荷增加，當合并OSAHS時可引起左心室向心性肥厚[56]。原發(fā)性高血壓伴中重度OSAHS患者左心室收縮舒張功能下降較單純高血壓及高血壓伴輕度OSAHS患者更明顯[57]。正如前文所講，胸腔負壓增加，使得左室跨壁壓增高及腹腔內(nèi)血管擴張，導(dǎo)致心臟前后負荷增加。腎交感神經(jīng)興奮會激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使鈉水潴留，進一步加重心臟負荷。

肌球蛋白是動物心肌主要收縮蛋白，能與心室肌動蛋白有效結(jié)合。α-MHC和β-MHC在心肌中的比例是影響心肌收縮力及收縮速度的關(guān)鍵因素[58]。許利芳等[59]在兔子模型中發(fā)現(xiàn)手術(shù)組(上氣道阻塞模擬組)左室收縮功能及左室心肌α-MHC相對表達量均顯著低于假手術(shù)組和對照組，而β-MHC相對表達量顯著高于其他2組，提示間歇低氧可能通過增加肌球蛋白胚胎基因再表達參與左室功能損害的發(fā)生。間歇性缺氧會使體內(nèi)活性氧積蓄，活性氧可作用于細胞核及多種細胞器，最終導(dǎo)致心肌細胞凋亡、壞死、纖維化及其功能障礙[60]。

6 展望

根據(jù)前文所述的流行病學(xué)調(diào)查，中國目前患OSAHS的人約有3000～5000萬，而且近年來OSAHS發(fā)病率逐年升高，越來越多研究表明OSAHS與心血管疾病具有顯著的相關(guān)性。目前多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)是診斷OSAHS的金標準，可為患者提供科學(xué)準確的臨床診斷。然而由于PSG儀器價格較昂貴、操作復(fù)雜、需患者入院留觀至少7 h，加之此項檢查一般僅在大型三甲醫(yī)院開展，嚴重限制了OSAHS患者的篩查和診斷。OSAHS可引起心臟電生理和結(jié)構(gòu)改變，最終會導(dǎo)致12導(dǎo)聯(lián)心電圖改變，心電圖可作為一種簡便、廉價及普遍的檢查方法初步篩查和判斷OSAHS的嚴重程度。

目前國內(nèi)外關(guān)于OSAHS與心血管疾病之間聯(lián)系的相關(guān)研究基本為基礎(chǔ)研究，主要是分析OSAHS組心肌結(jié)構(gòu)、心肌相關(guān)蛋白、離子及血管內(nèi)皮功能等變化，研究基本上為動物實驗，臨床研究較少。關(guān)于心電圖參數(shù)異常與OSAHS相關(guān)性的研究較少，理論基礎(chǔ)較為薄弱。非OSAHS與OSAHS患者及不同嚴重程度OSAHS患者之間心電圖異常水平是否存在差異，這方面的研究國內(nèi)外尚未報道，因此對OSAHS患者開展心電圖參數(shù)研究是極其重要的。心電圖檢查方法簡單、對設(shè)備要求低、普及率高、易操作且可行度高，對有打鼾、白天嗜睡等癥狀，疑似為OSAHS的患者進行心電圖參數(shù)分析，初步篩查和判斷OSAHS的嚴重程度，有條件的再進一步行PSG監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)并積極治療OSAHS能夠有效降低心血管不良事件的發(fā)生，從而減輕患者負擔和節(jié)約公共衛(wèi)生資源。