譚玉娥 劉鑫

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 延安 716000)

化療和靶向治療是晚期胃癌(AGC)的基本治療方法?；煼磻?yīng)的準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)于病情判斷至關(guān)重要，AGC目前的評(píng)估只依賴于計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)，根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)測(cè)量腫瘤大小。研究[1-2]表明，采用18F-氟脫氧葡萄糖正電子斷層掃描成像(18F-FDG PET)進(jìn)行腫瘤代謝測(cè)定，對(duì)預(yù)測(cè)一些癌癥的預(yù)后具有重要意義。此外18F-FDG PET在胃癌術(shù)前分期中的益處，可以比CT檢測(cè)到更多的轉(zhuǎn)移性病變，使用18F-FDG PET確定早期腫瘤代謝的反應(yīng)與組織學(xué)反應(yīng)的關(guān)系，可以反映新輔助化療的預(yù)后，18F-FDG PET也可以用于檢測(cè)胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)[3-4]。目前，通常通過腫瘤大小的變化來評(píng)估化療反應(yīng)，且沒有研究說明腫瘤的代謝變化與腫瘤大小之間的聯(lián)系，因此盡管18F-FDG PET在胃癌中具有廣泛的診斷適用性，卻很少有研究用于AGC化療的反應(yīng)評(píng)估。本文主要探討AGC化療期間腫瘤大小和腫瘤的代謝變化之間的聯(lián)系及對(duì)患者的生存影響。

1 材料與方法

1.1研究對(duì)象 選擇2015年5月至2017年3月在我院診治的晚期胃癌患者，病人在開始首次化療之前接受18F-FDG PET、相應(yīng)的對(duì)比增強(qiáng)CT掃描和首次腫瘤反應(yīng)評(píng)估?；颊咴谶M(jìn)行2個(gè)周期XELOX(3周卡培他濱和奧沙利鉑循環(huán)后[5]，或3個(gè)周期的FOLFOX(2周氟尿嘧啶及甲酰四氫葉酸和奧沙利鉑Q)化療后進(jìn)行腫瘤反應(yīng)評(píng)估。收集生存數(shù)據(jù)。所有患者均簽訂知情同意書，本研究同時(shí)經(jīng)醫(yī)院倫理道德委員會(huì)審核通過。本研究納入了85名患者?；颊叩闹形荒挲g60歲(范圍28～80歲)，其中男60例、女25例，組織學(xué)類型：腺癌66例、不良粘連性癌19例，分化程度：高分化37例、低分化29例， HER2狀態(tài)：陰性68例、陽性17例，非原發(fā)性胃病灶18例、原發(fā)性胃病灶67例。一線化療方案包括氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸/奧沙利鉑34例，卡培他濱/奧沙利鉑25例，卡培他濱/順鉑/曲妥珠單抗18例，其他方案包括卡培他濱單藥治療或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣/伊立替康8例。根據(jù)CT上的定義，可評(píng)估病灶的中位數(shù)為4，每名患者病灶范圍從1～45。共有61例患者出現(xiàn)原發(fā)性胃病;57例患者被診斷為第4階段伴有轉(zhuǎn)移性疾病，因此未進(jìn)行手術(shù)。中位數(shù)隨訪病程為11.8個(gè)月(范圍1.9～31.2個(gè)月)，42例患者在數(shù)據(jù)截止時(shí)死亡。中位總生存時(shí)間(mOS)為17.6個(gè)月(95%置信區(qū)間12.1～22.8個(gè)月)，中位無進(jìn)展生存時(shí)間(mPFS)為8.0個(gè)月(95%置信區(qū)間6.5～9.4個(gè)月)。所有患者在基線時(shí)可評(píng)估病灶的總數(shù)為780處。其中，652處為腺癌，128處為不良粘連性癌。

1.2研究方法 PET/CT顯像：PET/CT掃描儀用于獲取18F-FDG PET/CT圖像[6]。所有患者需禁食6 h，并在注射5.18 MBq/kg18F-FDG之前，血糖水平需低于210 mg/dL。注射18F-FDG后，PET/CT圖像采集約1 h(平均值，65 min；范圍：54～87 min；標(biāo)準(zhǔn)偏差8)。使用商業(yè)軟件程序進(jìn)行圖像分析。病灶的測(cè)量：針對(duì)CT上>1 cm的所有病灶進(jìn)行測(cè)量，忽略 RECIST對(duì)目標(biāo)病灶的定義，測(cè)定短軸直徑和長(zhǎng)軸直徑。<1 cm的病灶和其他由于不規(guī)則的構(gòu)象不能在CT上重復(fù)測(cè)量的病灶被排除在外。因此，原發(fā)性胃病無突出腫塊，腹膜無大小結(jié)節(jié)，淋巴管肺轉(zhuǎn)移和惡性胸腔積液的患者不包括在本研究中。在CT軸向平面上測(cè)量各病灶的最大直徑，切片厚度不超過5 mm。對(duì)于CT上測(cè)量的每個(gè)病灶的大小，在PET掃描儀上選取感興趣體積(VOI)以充分覆蓋整個(gè)腫瘤。采用SUV固定閾值2.5在感興趣的體積上進(jìn)行腫瘤分割。代謝腫瘤體積定義為PET掃描儀上分割的腫瘤立體像素乘以像素?cái)?shù)量，平均SUV為分割腫瘤上SUV的像素平均值。采用平均SUV值乘以代謝腫瘤體積來計(jì)算總病灶糖酵解(TLG2.5)，其中代謝腫瘤體積采用PET測(cè)定的SUV固定值2.5進(jìn)行計(jì)算。本研究中所有病灶在基線時(shí)和一線姑息化療后的初始隨訪成像的腫瘤大小、SUVmax、TLG2.5均采用平均值進(jìn)行比較。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。腫瘤大小和代謝平均值行t檢驗(yàn)。腫瘤大小和代謝的變化與SUVmax或TLG2.5之間的關(guān)系使用Pearson相關(guān)性分析，并進(jìn)行線性回歸分析以獲得線性回歸方程和R2值。使用Kaplan-Meier曲線進(jìn)行組間OS(開始治療到死亡時(shí)間)和PFS(開始治療到治療疾病進(jìn)展或其他任何原因死亡時(shí)間)比較，P<0.05為數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1基線腫瘤大小和代謝 腺癌以及不良粘連性癌之間的腫瘤大小無差異(P>0.05)，但腺癌比粘性差的癌表現(xiàn)出較高SUVmax和TLG2.5(P<0.001)，見表1。在腺癌中，高分化的腫瘤比低分化的腫瘤表現(xiàn)出更大的尺寸(P<0.001)。高分化的腫瘤比低分化的腫瘤SUVmax無顯著差異(P>0.05)，但高分化的腫瘤比低分化的腫瘤TLG2.5高(P<0.05)。HER2陽性腫瘤和HER2陰性腫瘤之間腫瘤大小，SUVmax和TLG2.5均無顯著差異(P>0.05)。與HER2陰性腫瘤相比，HER2陽性腫瘤在腫瘤大小為20 mm或更大的亞組分析中顯示出更高的SUVmax。具有較大尺寸的病灶在基線圖像中具有較高的SUVmax和TLG2.5(rSUVmax=0.35，PSUVmax<0.001，rTLG2.5=0.81，PTLG2.5<0.001)。根據(jù)組織學(xué)類型，腺癌腫瘤大小和SUVmax之間顯示出相關(guān)性，但不良粘連性癌癥未表現(xiàn)出這種相關(guān)性(r腺癌= 0.38，P腺癌<0.001;r粘連不良的癌=0.17，P粘連不良的癌= 0.155)。

表1 可測(cè)量病灶的腫瘤大小、SUVmax和TLG2.5的病理學(xué)特征[n(%)]

2.2化療期間腫瘤大小和腫瘤代謝的反應(yīng) 腺癌和粘連不良的癌癥化療后腫瘤大小，SUVmax和TLG2.5之間的變化沒有差異。高分化的腺癌和低分化的腺癌之間的反應(yīng)也未發(fā)現(xiàn)明顯的差異。HER2陽性腫瘤比HER2陰性腫瘤大小，SUVmax和TLG2.5表現(xiàn)出更為顯著的反應(yīng)(P<0.001)。見表2。

表2 每個(gè)病灶的腫瘤大小、腫瘤代謝反應(yīng)的臨床病理特征[n(%)]

每個(gè)病灶中腫瘤大小的變化與SUVmax或TLG2.5變化呈正相關(guān)。每個(gè)病灶中SUVmax的變化與腫瘤大小變化在散點(diǎn)圖中呈線性關(guān)系(R2=0.37，P<0.001)(圖1A)。使用線性回歸方程，發(fā)現(xiàn)30%的腫瘤大小減少與-50.3%SUVmax變化相關(guān)(95%置信區(qū)間-49.3%～-51.7%)。大小和TLG2.5的變化也表現(xiàn)出線性相關(guān)性，30%的腫瘤尺寸減小與-62.3%TLG2.5變化相關(guān)(95%置信區(qū)間，-60.8%～-63.4%)(R2=0.45，P<0.001)(圖1B)。

圖1 腫瘤大小變化與SUVmax、TGL2.5變化的線性關(guān)系圖

2.3生存分析 根據(jù)腫瘤縮小30%，SUVmax減小50%，TLG2.5減小60%的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行分別分組，均能夠獲得更好的OS。使用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行個(gè)體分析時(shí)，大小顯著減小(30%)的mOS：19.6 VS 11.8，P= 0.017； mPFS，9.8 VS 4.8，P= 0.027。SUVmax減小50%的mOS：20.5 VS 10.8，P= 0.003；mPFS，9.8 VS 5.7，P=0.025；TLG2.5減小60%的mOS：19.8 VS 9.7，P= 0.046；mPFS，9.8 VS 4.7，P=0.218。通過對(duì)腫瘤大小減小30%或SUVmax減小50%進(jìn)行存活分析可以驗(yàn)證除了大小變化之外，SUVmax減小對(duì)患者生存影響的累加效應(yīng)。無論是大小還是SUVmax均達(dá)到30%或50%SUVmax減小的患者，與大小和SUVmax其中之一減小，或兩者均無減小的患者數(shù)量分別為41(48.2%)，19(22.4%)和25(29.4%)。腫瘤大小和SUVmax兩種均減小與兩種非同時(shí)減小的組之間的OS和PFS存在顯著差異(mOS，未達(dá)到 VS 11.1個(gè)月，P=0.005;mPFS，9.8 VS 6.1個(gè)月，P=0.028)(圖2A～B)。但是，有大小或SUVmax減小組與均沒有減小組之間無顯著差異(mOS，11.1 VS 10.6個(gè)月，P=0.925;mPFS，6.1 VS 4.9月，P=0.573)。同樣，采用腫瘤大小減小30%和TLG2.5減小60%的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生存分析。腫瘤大小和TLG2.5均減小、只有其中之一減小或均沒有減小的患者數(shù)量分別是51(60%)，9(10.6%)，22(25.9%)(3例患者，其中1例腺癌和2例不良粘連癌癥的初始平均TLG2.5無法計(jì)算，因?yàn)镾UVmax值低于2.5)。TLG2.5的結(jié)果與SUVmax顯示出相似的趨勢(shì)，由于在大小或TLG2.5其中之一減小的組中患者人數(shù)較少，TLG2.5的統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值低于SUVmax的統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值。腫瘤大小和TLG2.5均減小與只有其中之一減小，兩者均不減小的組中生存率如下mOS：19.2,10.6，和9.8個(gè)月;mPFS：9.5,6.0和4.9個(gè)月。盡管如此，TLG2.5和大小同時(shí)減小與兩者其中之一減小的組之間的OS存在顯著差異(P= 0.028)(圖2C～D)。僅根據(jù)RECIST(版本1.1)定義的目標(biāo)病變進(jìn)行分析[5]，大小和SUVmax/TLG2.5減小的影響比尺寸或SUVmax/TLG2.5減小組 OS和PFS上的影響更顯著。在多變量比例分析中，變量年齡，組織學(xué)類型，HER2狀態(tài)和以前的胃切除術(shù)，大小減小30%和SUVmax減小50%是影響OS和PFS的重要因素(OS=4的HR=4.41，P<0.001;PFS的HR=2.58，P=0.002)。大小減小30%的并且TLG2.5減小60%也是多變量分析中的重要因素(HR為OS=3.87，P= 0.001;PFS的HR = 2.19，P= 0.015)。

圖2 生存曲線

3 討 論

本文共研究了85名患者共780個(gè)病灶，結(jié)果顯示，化療過程中每個(gè)病灶的SUVmax的變化與腫瘤大小的變化呈線性相關(guān)，且為30%腫瘤大小減小與50%SUVmax減小相關(guān)(P<0.001)。TLG的變化與腫瘤大小變化也相關(guān)(P<0.001)。腫瘤大小和SUVmax均減小的患者比只有腫瘤大小減小或SUVmax減小的患者獲得更好的OS和PFS(P=0.005;PFS，P=0.037)。有研究[7]發(fā)現(xiàn)，HER2的陽性腫瘤SUVmax高于HER2陰性腫瘤。在本研究中，包括所有病灶的腫瘤分析中，HER2陽性和HER2陰性之間的SUVmax在基線時(shí)無顯著差異。但是在>20 mm的病灶中HER2陽性病灶比HER2陰性病灶顯示較高的SUVmax值。這是因?yàn)楦鶕?jù)腫瘤大小，HER2陽性腫瘤比HER2陰性腫瘤SUVmax更具急劇增加的趨勢(shì)。粘連不良的癌癥SUVmax基線值低于腺癌，與腫瘤大小無關(guān)。

胃癌早期有關(guān)代謝反應(yīng)變化與預(yù)后較好[8]。亦有研究[9]表明，局部晚期胃癌新輔助化療的2周內(nèi)早期代謝反應(yīng)與組織病理學(xué)反應(yīng)和預(yù)后良好有關(guān)。但之前沒有研究評(píng)估過同時(shí)使用PET和CT進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤大小和代謝的變化對(duì)生存的累加影響[10]。在本研究中，化療后SUVmax的變化與腫瘤大小變化有明確的線性相關(guān)性。根據(jù)以上研究數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)生可以根據(jù)病灶顯示30%的大小減少，預(yù)期SUVmax減小約50%。這個(gè)結(jié)果可以幫助臨床醫(yī)生，根據(jù)化療后PET和CT的結(jié)果做出決定。其大小和SUVmax都減小比僅大小或SUVmax減小患者觀察到更好的OS和PFS。雖然TLG2.5也顯示出 SUVmax類似的結(jié)果，但是SUVmax可能更加有效，因?yàn)樗c大小變化具有更強(qiáng)的線性關(guān)系，且波動(dòng)較小。這些數(shù)據(jù)表明通過CT和18F-FDG PET組合可以提高對(duì)AGC患者化療后預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。

綜上所述，晚期胃癌患者化療后腫瘤大小的減小與腫瘤代謝反應(yīng)線性相關(guān)，胃癌患者腫瘤大小30%的減小，對(duì)應(yīng)SUVmax減小50%。同時(shí)考慮這兩種變化可以更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)AGC患者化療的預(yù)后。本項(xiàng)研究的局限性是樣本量小。雖然部分局限性已通過對(duì)所有可評(píng)估的病灶分析進(jìn)行了補(bǔ)償，仍需要使用更大樣本量的其他研究來驗(yàn)證這些結(jié)果并使其可能應(yīng)用到臨床實(shí)踐中。