陸胤 焦玲 劉偉民

1817年英國醫(yī)生James Parkinson首次提出帕金森病(Parkinson disease， PD)是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的概念，其病理變化特點包括黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失，a-突觸核蛋白的積累及Lewy小體(Lewy bodies，LB)的形成。除了比較典型的運動癥狀外，近年來，許多非運動癥狀，如睡眠紊亂、自主神經(jīng)功能損害、情緒異常和嗅覺減退等，因其可累及全身多個系統(tǒng)而逐漸受到重視[1]。在2015年國際運動障礙協(xié)會(MDS)提出的帕金森病支持診斷新標(biāo)準(zhǔn)中包括了嗅覺障礙及心血管自主神經(jīng)功能障礙。其中，心血管自主神經(jīng)功能障礙的PD患者可出現(xiàn)血壓波動與心率變異，并可能造成視物模糊、眩暈、暈厥等癥狀，甚至增加致殘風(fēng)險及死亡率，因而更加受到關(guān)注。目前，已有很多方法可以用于檢測心血管自主神經(jīng)功能障礙，但由于動態(tài)血壓、心率監(jiān)測具有非侵入性、易于量化和重復(fù)測量的優(yōu)點，交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)(sympathetic skin response，SSR)可用于檢測是否存在交感神經(jīng)系統(tǒng)損害，敏感性較高、便于操作，有助于評估疾病的進展和治療，因此三者均適用于臨床[2]。本研究通過對PD患者心率變異性(heart rate variability，HRV)、血壓變異性及SSR的聯(lián)合檢測，來了解PD患者心血管自主神經(jīng)功能障礙情況，并探討其可能的影響因素，期望為PD患者心血管自主神經(jīng)功能障礙的診療提供臨床依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 觀察對象本研究收集2017年10月至2018年12月在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的70例PD患者?；颊呔?016年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病運動障礙病學(xué)組公布的修訂版的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，精神疾病，嚴(yán)重心、腎或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，以及有服用鎮(zhèn)靜催眠藥物、抗心律失常藥物和影響自主神經(jīng)功能藥物史者。

1.2 方法收集患者年齡、性別、病程、左旋多巴等效劑量[4](levodopa equivalent dose，LED)及統(tǒng)一PD評定量表Ⅲ(UPDRS Ⅲ)、自主神經(jīng)評定量表(SCOPA-AUT)及Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)等相關(guān)資料。LED=左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片×1+左旋多巴控釋片×0.75+(左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片×1+左旋多巴控釋片×0.75)×0.33(同時服用恩他卡朋片)+鹽酸普拉克索片×100+吡貝地爾緩釋片×1+鹽酸金剛烷胺片×1+鹽酸司來吉蘭片×10(LED與以上藥物劑量單位均為mg/d)。H-Y分期及UPDRS Ⅲ是目前國際最常用來評估PD病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，根據(jù)H-Y分期可將PD分為病程早期(1～2期)、中期(2.5～3期)、晚期(4～5期)。SCOPA-AUT是目前最常用于評估PD自主神經(jīng)功能的專業(yè)量表，1～12為自主神經(jīng)功能輕度異常組；>13分為重度異常組，0分說明自主神經(jīng)功能正常。一般資料、LED值及UPDRS Ⅲ分值均符合正態(tài)分布，故按照平均值方法 對入選PD患者進行分組，取所有患者一般資料、LED值及UPDRS Ⅲ分值平均值，以平均值取整數(shù)為界限將患者分為≤平均值組及>平均值組。(1)平均年齡(65.10±10.6)歲，分為≤65歲，>65歲組；(2)病程平均(45.97±35.42)個月，分為≤46月，>46月組；(3)LED值平均(294.7±166.41)mg/d，分為≤294.7 mg/d組，>294.7 mg/d組；(4)UPDRS Ⅲ分值平均(28.96±16.68)分，分為≤29分及>29分組。

1.2.1血壓變異性指標(biāo)分析：血壓變異性指標(biāo)包括神經(jīng)源性直立性低血壓(neurogenic orthostatic hypotension，nOH)[5]，臥位高血壓(supine hypertension，SH)及餐后低血壓(postprandial hypotension，PPH)。采用魚躍牌無創(chuàng)血壓計測量患者左上肢肱動脈血壓，PD患者在進行實驗前安靜休息5 min，測定臥位收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，30 s內(nèi)轉(zhuǎn)為直立體位，于3 min內(nèi)測定患者直立位SBP、DBP。若SBP下降≥20 mmHg和/或DBP下降≤10 mmHg并存在自主神經(jīng)功能損害癥狀者(如出現(xiàn)頭暈、視物模糊等癥狀)則判定為nOH[4]。SH以夜間睡眠時常見，采用Biox動態(tài)血壓記錄儀，于夜間安靜平臥狀態(tài)下測量平均臥位SBP及DBP，根據(jù)2018年歐洲高血壓學(xué)會推出指南[6]：以夜間高血壓來評測SH，夜間高血壓定義為平均夜間血壓>140/90 mm Hg。測量患者早餐前及餐后2 h血壓，符合下列3條標(biāo)準(zhǔn)之一即可診斷為PPH[7]：(1)餐后2 h臥位或立位收縮壓下降≥20 mmHg；(2)餐前臥位或立位收縮壓>100 mmHg，餐后收縮壓<90 mmHg； (3)餐后2 h臥位或立位血壓下降未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，但出現(xiàn)頭暈、暈厥、跌倒等腦血供不足的癥狀。

根據(jù)nOH、PPH、SH數(shù)據(jù)對患者進行分組，符合上述標(biāo)準(zhǔn)者為異常組，余為正常組。將上述數(shù)據(jù)分別均與一般資料，SCOPA-AUT評分、H-Y分期及UPDRS Ⅲ評分?jǐn)?shù)值進行相關(guān)性分析，對差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)者進行多因素Logistic回歸分析，以判斷影響PD患者心血管自主神經(jīng)功能紊亂的危險因素。

1.2.2HRV指標(biāo)分析：采用日本NIHON KOHDEN動態(tài)心電圖記錄儀分別對70例PD患者行連續(xù)24 h動態(tài)心電圖檢查，并記錄其HRV數(shù)據(jù)，包括時域及頻域指標(biāo)[8]。(1)時域指標(biāo)包括：24 h全部竇性心搏RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of NN Intervals，SDNN)及24 h內(nèi)全部相鄰竇性心搏R-R間期差值的均方根值rMSSD(root-mean-square of successive normal sinus RR interval difference);(2)頻域指標(biāo)包括低頻成分(low frequency，LF)、高頻成分(high frequency，HF)以及低頻與高頻比值(LF/HF)。對上述指標(biāo)數(shù)據(jù)與一般資料，SCOPA-AUT評分、H-Y分期及UPDRS Ⅲ評分行相關(guān)性分析。

1.2.3SSR數(shù)據(jù)分析：SSR是指來源于交感神經(jīng)傳出纖維釋放的沖動，本研究采用美國Nicolet EDX尼高力肌電圖誘發(fā)電位儀分別記錄所有PD患者雙側(cè)手腳(代表患者上下肢)SSR[9]，將活動電極置于雙側(cè)手掌和腳底的中間，將參考電極置于對應(yīng)手和腳的背側(cè)，地線置于上肢，刺激腕部正中神經(jīng)進行檢測，以獲取最短潛伏期和最低波幅數(shù)據(jù)。當(dāng)表現(xiàn)如下時，則判斷為SSR異常：(1)波型缺失；(2)上肢潛伏期>1512 ms，下肢潛伏期>2230 ms；(3)上肢波幅<484 μV，下肢波幅<364 μV。利用所獲取的數(shù)據(jù)對患者進行分組，分為正常組及異常組，均分別與HRV及血壓變異性數(shù)值行相關(guān)性及單因素分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行分析。一般資料、LED值、UPDRS Ⅲ分?jǐn)?shù)等計量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；nOH患病率、PPH患病率、SH患病率等計數(shù)資料，以百分比(%)表示。HRV指標(biāo)為連續(xù)資料，對其行相關(guān)性分析，采用Spearman相關(guān)分析方法；采用χ2檢驗對影響nOH、SH、PPH的因素行單因素分析，對單因素分析中的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)者進行多因素Logistic回歸分析，檢驗水準(zhǔn)均為 0.05。由于HRV各指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)值目前仍無國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，故分析SSR數(shù)據(jù)與HRV關(guān)系時采用相關(guān)性分析，因nOH、PPH及SH均有國際標(biāo)準(zhǔn)值，故SSR數(shù)值與血壓變異性各指標(biāo)行單因素分析。

2 結(jié)果

2.1 PD患者一般資料70例PD患者中男37例(53%)、女33例(47%)；年齡44～77歲，平均年齡(65.1±10.6)歲；以下資料符合正態(tài)分布，病程2～133個月，平均(45.97±35.42)個月； LED為0～1087 mg/d，平均(294.70±166.41)mg/d；UPDRS Ⅲ分?jǐn)?shù)6～68分，平均(28.96±16.68)分。

2.2 PD患者HRV相關(guān)指標(biāo)與各項臨床資料的相關(guān)性分析由表1可見，HRV時域檢測指標(biāo)中SDNN與病程、LED、H-Y分期、UPDRS Ⅲ量表評分均呈負(fù)相關(guān)，頻域指標(biāo)中LF與性別呈負(fù)相關(guān)。

2.3 PD患者血壓變異性分析70例PD患者中出現(xiàn)nOH者20例(占PD患者總數(shù)28.8%)，出現(xiàn)PPH者16例(占PD患者總數(shù)22.9%)，出現(xiàn)SH者19例(占PD患者總數(shù)27.1%)。

在一般資料、H-Y分期、UPDRS Ⅲ評分、SCOPA-AUT評分等因素中，由表2可見，病程及H-Y分期是nOH患病的影響因素，與≤46月組相比，>46月組患者nOH的患病率更高；在H-Y分期中，與早期及晚期相比，中期患者出現(xiàn)nOH的概率更大。病程、LED及UPDRS Ⅲ量表評分是PPH患病的影響因素，并由分組可知病程>46月組、LED大于>294.7 mg/d、UPDRS Ⅲ>29分的PD患者PPH患病率更高。病程、H-Y分期及UPDRS Ⅲ量表評分是SH患病的影響因素，病程>46月組、H-Y分期為晚期、UPDRS Ⅲ>29分的PD患者SH患病率更高。

表1 PD 患者臨床資料與HRV各相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性

表2 PD組患者nOH、PPH、SH相關(guān)的單因素分析

2.4 PD患者血壓變異性的多因素Logistic回歸分析由表3可見，病程(OR=24.896，P=0.000)、UPDRS Ⅲ量表評分(OR=9.663，P=0.022)可能是PD患者血壓變異性異常的獨立影響因素，這表明病程越長、運動癥狀越嚴(yán)重，發(fā)生心血管自主神經(jīng)功能障礙的幾率越大。

表3 PD 患者心血管自主神經(jīng)功能障礙影響因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 PD患者SSR與心血管自主神經(jīng)功能各指標(biāo)的相關(guān)分析由表4可見，PD患者SSR異常與HRV指標(biāo)無相關(guān)性。由表5可見，SSR異常PD患者nOH、PPH患病率更高(均P<0.05)，而SSR異常PD患者與SSR正常者SH患病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表4 RD患者SSR與HRV各指標(biāo)相關(guān)性分析

表5 RD患者SSR與血壓變異性各指標(biāo)的單因素分析

2.6 PD患者SSR與血壓變異性指標(biāo)的分析由表6可見，雙上肢SSR異常PD患者nOH、PPH及SH患病率均較正常組高，雙下肢SSR異常PD患者nOH、PPH患病率均較正常組高(均P<0.05)，而雙下肢SSR異常SH患病率與正常組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

既往研究發(fā)現(xiàn)[10]，PD早期便可在患者迷走神經(jīng)背核、迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和支配心外膜的交感神經(jīng)節(jié)后纖維內(nèi)檢測到LB，這提示在早期便可出現(xiàn)非運動癥狀。心臟可能同時接受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的雙重支配。心血管自主神經(jīng)功能障礙發(fā)生的機制可能是由于交感神經(jīng)去甲腎上腺素能異常，與運動癥狀發(fā)生機制并不相同[11]。PD患者心血管自主神經(jīng)功能改變可引起多種變化，其中以HRV及血壓變異性最常見。

3.1 HRV本研究結(jié)果顯示，PD患者病程越長，H-Y分期越高時，SDNN出現(xiàn)明顯下降，表明PD患者HRV下降。SDNN體現(xiàn)竇性心率不齊的程度，用來評價交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)總張力的大小及平衡性，可以反映HRV的總體情況。本研究中SDNN下降提示PD患者存在交感和副交感神經(jīng)的共同損害。本研究還觀察到LF與性別具有相關(guān)性。推測激素的變化能維持多巴胺系統(tǒng)功能，對于心率的平衡起著重要作用，但其機制尚不明確。結(jié)合本文研究結(jié)果，考慮性別對LF，甚至對HRV可能也存在影響，但尚待進一步的研究。

3.2 血壓變異性

3.2.1nOH： Velseboer等[12]分析了PD患者中nOH的流行情況，結(jié)果顯示PD患者nOH患病率為30%。本研究中nOH患病率為28.8%，還發(fā)現(xiàn)疾病嚴(yán)重程度越重時nOH患病率越高，提示PD患者自主神經(jīng)功損害越重。這與Velseboer等[12]的研究結(jié)果相似，與國內(nèi)研究結(jié)果亦相吻合。同時有研究發(fā)現(xiàn)，PD患者出現(xiàn)nOH可能還與某些抗PD藥物相關(guān)，如左旋多巴及多巴胺受體激動劑可通過減少去甲腎上腺素的釋放，減弱腎素-血管緊張素的活性來降低血壓，從而導(dǎo)致nOH的發(fā)生。但本研究結(jié)果顯示，是否患nOH者使用LED情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而與病程及疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，推測PD患者用藥存在異質(zhì)性，使用藥物不盡相同，部分患者單獨使用左旋多巴，也有患者合并使用多種抗PD藥物，而我們僅分析了LED，導(dǎo)致單獨使用藥物對血壓的影響被弱化。另外，在H-Y分期中，與早期及晚期相比，中期患者出現(xiàn)nOH的幾率更大，早期患者患nOH幾率最小，考慮PD患者早期病情較輕，自主神經(jīng)纖維受損較少，故出現(xiàn)nOH者相對較少，由本研究可見，隨著病程的進展，病情越嚴(yán)重時，nOH患病率更高，這可能是由于當(dāng)病情越嚴(yán)重時，自主神經(jīng)纖維減少，尤其是心血管交感神經(jīng)節(jié)后纖維末梢密度減少，膠質(zhì)細(xì)胞增多，釋放去甲腎上腺素不足，最終導(dǎo)致nOH患病率增加。

表6 不同部位SSR異常PD患者血壓變異性分布比較

3.2.2PPH：Krygowska-Wajs等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者PPH發(fā)生率為36%，而本研究中PPH發(fā)生率為22.9%，較既往研究降低，考慮與樣本量較少相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，與LED≤294.7 mg/d組相比，>294.7 mg/d組出現(xiàn)PPH的幾率更大，病程>46月組比≤46月組PPH患病率更高，且UPDRSⅢ>29分者較≤29分者更易患PPH，提示隨著病程增加、LED值越大，服用藥物更多或者劑量更大，運動癥狀越嚴(yán)重時，PPH發(fā)生率隨之增加，心血管自主神經(jīng)損害越嚴(yán)重。這可能是由于PD患者病情嚴(yán)重時，更可能出現(xiàn)去交感神經(jīng)支配，交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素量減少，當(dāng)合并壓力感受器敏感性減弱，血管舒縮功能調(diào)節(jié)受損時，代償性加快心率及心臟射血能力就會減弱，則更易患PPH。

3.2.3SH：既往研究顯示，PD患者中約50%～60%會出現(xiàn)SH[14]，而本研究顯示SH發(fā)生率為27.1%，根據(jù)H-Y分期將PD患者分為早、中、晚期組，早期組SH患病率最低，晚期組SH患病率最高，同時UPDRSⅢ>29分者較≤29分者更易患SH，提示隨著H-Y分期越高、疾病嚴(yán)重程度及運動癥狀越重，則SH發(fā)生率越高，心血管自主神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。目前，普遍認(rèn)為SH的發(fā)生機制如下：PD患者盡管存在心血管系統(tǒng)去交感神經(jīng)支配現(xiàn)象，但體內(nèi)仍可能殘留部分交感活性物質(zhì)，當(dāng)病情越重時，可能出現(xiàn)血漿中部分交感活性物質(zhì)受體異常激活及調(diào)節(jié)障礙，壓力感受器靈敏度下降，故導(dǎo)致SH的發(fā)生[15]。

綜上所述，我們應(yīng)該重視對心血管自主神經(jīng)功能障礙患者的血壓監(jiān)測，這樣有助于選擇合理的控制血壓藥物。

3.2.4SSR：國外曾有多項研究發(fā)現(xiàn)PD患者SSR異常率波動于14%～80%之間[16]。在本研究中，SSR異常率約為71.4%，與上述研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)SSR異常者與HRV各指標(biāo)無明顯相關(guān)性，而將nOH、PPH、SH與PD患者四肢SSR的潛伏期及波幅數(shù)值分別行單因素分析，發(fā)現(xiàn)四肢SSR異常者nOH、PPH患病率均增高，這個結(jié)果使得SSR可以聯(lián)合血壓變異性共同反應(yīng)PD患者心血管功能障礙的說法變得更有說服力。本研究發(fā)現(xiàn)雙上肢SSR異常者SH患病率較高，而雙下肢SSR異常者與SH患病率并無明顯相關(guān)?？紤]其可能原因為：SH的發(fā)生可能與機體內(nèi)殘存交感神經(jīng)活性物質(zhì)相關(guān)，而SSR是指來源于交感神經(jīng)傳出纖維釋放的沖動，二者有共通之處，所以當(dāng)體內(nèi)殘存部分交感神經(jīng)活性物質(zhì)時，則可能影響部分交感神經(jīng)傳出纖維釋放沖動，這可能也是雙下肢SSR異常者與SH患病率并無明顯相關(guān)的原因。因此，本研究認(rèn)為聯(lián)合使用SSR和血壓變異性指標(biāo)可幫助獲得更多信息來輔助早期診斷PD，可作為潛在評價PD患者心血管自主神經(jīng)功能損害可靠的臨床指標(biāo)。

Gibbons等[17]認(rèn)為HRV與PD的嚴(yán)重程度及進展無關(guān)，考慮與該研究選入患者多為PD晚期有關(guān)；而本研究多納入早期患者，所以得出HRV中SDNN與病程、LED、H-Y分期、UPDRS Ⅲ量表評分呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論。此外，國內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)PD患者的血壓變異性與病程、疾病嚴(yán)重程度及UPDRS Ⅲ量表評分呈正相關(guān)，本研究結(jié)果與之相似。既往有研究顯示PD患者HRV及SSR間存在一定相關(guān)性，但本研究與既往報道有所區(qū)別，未發(fā)現(xiàn)兩者之間的相關(guān)性，推測可能與樣本量較小相關(guān)。隨著病程的增加，疾病嚴(yán)重程度及運動癥狀越重，PD患者出現(xiàn)心血管自主神經(jīng)損害也就越重，心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配可能性越大，隨之交感與副交感神經(jīng)之間的平衡性可能被嚴(yán)重破壞，由此出現(xiàn)心血管自主神經(jīng)功能障礙的癥狀越顯著。

綜上，本研究認(rèn)為，應(yīng)用24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測等目前臨床上客觀且常規(guī)可行的檢測手段，對PD患者心血管自主神經(jīng)功能障礙的研究有利于該疾病早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療，有利于患者生活質(zhì)量的提高。但本研究仍有不足之處，由于正常人群較少進行動態(tài)血壓、動態(tài)心電圖及SSR檢查，因此較難設(shè)置正常對照組。另外，本研究樣本量較少，故以后還需充分?jǐn)U大樣本量，力求更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)果。