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        利妥昔單抗治療12例兒童免疫性腦病的療效及安全性分析

        2020-12-22 09:01:44李小晶侯池陳連鳳曾意茹梁惠慈田楊朱海霞彭炳蔚吳汶霖高媛媛陳文雄

        李小晶 侯池 陳連鳳 曾意茹 梁惠慈 田楊 朱海霞 彭炳蔚 吳汶霖 高媛媛 陳文雄

        利妥昔單抗(rituximab,RTX)是一種人鼠嵌合性單克隆抗體,能特異性地與B細胞上的跨膜抗原CD20 結(jié)合,誘導(dǎo)B細胞凋亡[1]。最初批準(zhǔn)用于治療非何杰金氏B細胞淋巴瘤,目前逐漸被用于神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)性疾病(包括自身免疫性腦炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病、吉蘭-巴雷綜合征和重癥肌無力等)中并顯示出較好的療效[2],目前該藥在兒童中應(yīng)用的研究較少。該研究回顧性分析了RTX對兒童難治性或復(fù)發(fā)性的免疫性腦病的療效及安全性,以期為臨床應(yīng)用提供參考。

        1 對象和方法

        1.1 研究對象收集2016年9月1日至2018年12月31日在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科就診的免疫性腦病患兒的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床符合免疫性腦病診斷;(2)曾應(yīng)用≥2個療程的一線免疫治療方案,包括大劑量靜脈輸注甲潑尼龍沖擊治療〔按體質(zhì)量(10~15) mg/(kg·d)共3~5 d,其后每隔3 d劑量減半至2 mg/(kg·d)時改為潑尼松2 mg/(kg·d)口服〕聯(lián)合靜脈輸注人免疫球蛋白治療(按體質(zhì)量2 g/kg,分3~5 d輸注)和/或其他免疫抑制劑(霉酚酸酯 0.25 g/d,2周后加量至0.25 g/次,2次/d口服維持),治療效果不佳;(3)除外遺傳代謝病、腫瘤或系統(tǒng)免疫性疾病累及神經(jīng)系統(tǒng)?;純罕O(jiān)護人均簽署知情同意書,并通過廣州市婦女兒童醫(yī)療中心醫(yī)院倫理委員會(穗婦兒倫審批第2019052419364384號)批準(zhǔn)。

        1.2 方法記錄患兒的一般資料及RTX治療前后的臨床資料,分別在RTX療程結(jié)束3個月、6個月對所有患者進行隨訪。病程中使用國際通用的改良Rankin量表評分(modified Rankin scale,mRS)[3]評估患者在一線治療前、RTX治療前、RTX療程結(jié)束3個月、RTX療程結(jié)束6個月后的病情,并進行對比分析。免疫治療前后mRS評分無改善或mRS評分≥4持續(xù)4周定義為療效不佳。采用不良反應(yīng)常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)對藥物不良反應(yīng)進行分級。

        RTX治療方案:RTX按體表面積375 mg/m2,每周1次,連用4周,或者每2周1次,共2次為1個療程。RTX輸注前預(yù)防性予口服氯雷他定、布洛芬及靜脈輸注小劑量甲潑尼龍〔2 mg/(kg·d),最大劑量不超過60 mg/次〕。RTX療程結(jié)束后口服復(fù)方磺胺甲惡唑片預(yù)防感染〔15~20 mg/(kg·d),分3次口服,服用3 d間隔4 d,共服用3個月〕。RTX療程結(jié)束后每隔1個月完成門診一般狀態(tài)及神經(jīng)功能隨訪,每隔3個月返院復(fù)查,除完成一般狀態(tài)及神經(jīng)功能評估外,還包括抗體滴度、血CD19計數(shù)、腦電圖及頭顱MRI的復(fù)查。

        1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用Excel 2019軟件建立數(shù)據(jù)庫,采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。使用Shapiiro-Wilk檢驗評估數(shù)據(jù)是否呈正態(tài)分布。對于計量資料,若服從正態(tài)分布,則用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述;如果資料是偏態(tài)分布,則采用中位數(shù)(上、下四分位數(shù))描述。采用Wilcoxon檢驗進行治療前后兩個時間點的比較,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采Friedman檢驗進行治療前后多個時間點的比較,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義;如果多組樣本總體上差異存在統(tǒng)計學(xué)意義,進一步行兩兩比較,并使用Bonferroni法進行較正。

        表1 12例患兒的一般臨床資料及治療情況

        2 結(jié)果

        2.1 一般臨床資料患兒具體的一般臨床資料及治療情況見表1、表2。共12例患兒符合入組標(biāo)準(zhǔn),其中男5例、女7例,平均起病年齡為(5.9±4.4)歲。其中NMDAR腦炎7例,髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody associated diseases, MOG-AD)及急性播散性腦脊髓炎伴發(fā)視神經(jīng)炎(acute disseminated encephalomyelitis followed by optic neuritis,ADEM-ON)各1例,眼陣攣-肌陣攣-共濟失調(diào)綜合征2例,原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎1例。

        2.2 臨床表現(xiàn)7例NMDAR腦炎患兒中,急性期均有精神行為異常、抽搐、不自主運動、語言障礙(7/7例),其中睡眠障礙5例、意識障礙3例、自主神經(jīng)功能紊亂3例。2例MOG抗體相關(guān)性疾病患兒均有腦病、運動障礙、共濟失調(diào)的癥狀,其中1例有視力障礙。2例眼陣攣-肌陣攣-共濟失調(diào)患兒均有眼陣攣-肌陣攣-共濟失調(diào)及睡眠障礙。1例原發(fā)性中樞性血管炎患兒表現(xiàn)為球麻痹、運動障礙、抽搐。

        2.3 病程從起病到明確診斷的時間為(18.7±8.4) d,從起病至使用一線藥物治療的時間為(20.7±9.9)d,一線治療無效至啟動RTX治療的時間中位數(shù)(上、下四分位數(shù))為15(10 d,27.5)d。2例患兒(患者8、10)在一線治療結(jié)束后分別予霉酚酸酯口服3個月、6個月后各復(fù)發(fā)1次,末次復(fù)發(fā)一線治療無效后予RTX治療。1例患兒(患者9)診斷為MDEM,一線治療3個療程后病情仍急進性進展,遂予RTX治療。所有患兒從使用RTX療程結(jié)束至末次隨訪的時間為15.50(12.50,20.25)個月。具體見表1、表2。

        2.4 輔助檢查7例NMDAR抗體腦炎患兒接受RTX治療前腦脊液NMDAR抗體均為陽性,2例MOG抗體相關(guān)疾病患兒一線治療過程中血MOG抗體持續(xù)陽性。其余3例患兒未檢測出相關(guān)抗體。急性期血CD19細胞數(shù)為345.96(280.99,1260.73) cell/μL,RTX療程結(jié)束3個月CD19細胞數(shù)為2.15(0.78,3.43) cell/μL,RTX治療療程結(jié)束后3個月B細胞絕對計數(shù)明顯下降(Z=-3.059,P<0.002)。8例患兒腦電圖異常,主要表現(xiàn)為腦電圖背景活動慢。9例患兒頭顱MRI異常,以皮層及皮層下白質(zhì)受累多見。RTX療程結(jié)束3個月復(fù)查腦電圖、頭顱MRI均改善。RTX治療前后CD19、腦電圖及頭顱MRI情況見表3。

        2.5 預(yù)后及轉(zhuǎn)歸12例患兒接受一線治療前mRS評分為4.50(4.00,5.00);一線免疫治療結(jié)束后mRS評分為4.00(4.00,4.75),一線治療前后mRS無明顯改善(Z=-1.732,P=0.083)。RTX療程結(jié)束3個月及6個月mRS評分分別為1.50(1.00,2.00)、1.00(1.00,2.00),與一線免疫治療結(jié)束后的mRS評分比較明顯減低(χ2=22.947,P<0.001)。RTX療程結(jié)束6個月與RTX療程結(jié)束3個月時mRS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.167,P=1),病情無明顯改善?;純旱腞TX治療及預(yù)后情況見表2。

        表2 12例患兒RTX治療及轉(zhuǎn)歸

        2.6 不良反應(yīng)2例患兒在輸注RTX 60 min內(nèi)發(fā)生皮疹,為散在分布的紅色斑丘疹,伴瘙癢,予鹽酸異丙嗪肌注及減慢輸注速度后,1例患兒皮疹于40 min后消退,1例患兒皮疹于60 min后消退。1例患兒在RTX輸注后第2周發(fā)生呼吸道感染及深靜脈導(dǎo)管感染,導(dǎo)管殘端培養(yǎng)出人葡萄球菌,給予萬古霉素輸注后感染控制。1例患兒在RTX 1個療程結(jié)束后發(fā)生反復(fù)呼吸道感染,給予人免疫球蛋白〔1 g/(kg·月)〕免疫支持及抗感染治療后感染控制。

        表3 12例患兒RTX治療前后實驗室檢查結(jié)果

        3 討論

        目前國際上對于兒童免疫性腦病的一線治療藥物是糖皮質(zhì)激素(后文簡稱“激素”)、IVIG,而對于難治性或復(fù)發(fā)性的患兒,已有研究證據(jù)表明二線免疫抑制劑治療效果較好[1],RTX是最常用到的二線免疫抑制藥物之一。RTX為抗CD20單克隆抗體,可通過抗體介導(dǎo)的細胞毒性、補體激活和誘導(dǎo)細胞凋亡等方式消耗幼稚細胞和記憶性B細胞,從而降低復(fù)發(fā)率[4]。RTX對CD20陰性細胞,包括壽命較長的漿細胞無明顯影響,免疫抑制作用較少。

        抗NMDAR腦炎是一種較常見的自身免疫性腦炎,由抗NMDAR抗體介導(dǎo),急性期病情危重,部分患兒可能需ICU治療,但大部分患兒病程為單相且預(yù)后較好[2]。多數(shù)患兒一線免疫治療包括激素及人免疫球蛋白治療反應(yīng)好,少數(shù)患兒需啟動二線治療包括RTX、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯等。目前RTX主要用于重癥、難治性的抗NMDAR腦炎的治療。本組7例抗NMDAR腦炎患兒,均對一線治療無明顯反應(yīng),病情嚴重,經(jīng)RTX治療后,6例患兒mRS評分明顯改善。

        MOG蛋白位于少突膠質(zhì)細胞表面,MOG抗體介導(dǎo)的炎性脫髓鞘疾病包括ADEM、APQ4 IgG陰性的NMOSD、ADEM-ON及MDEM等。該病急性期多數(shù)對激素治療反應(yīng)良好,但部分患兒為復(fù)發(fā)病程?,F(xiàn)有研究顯示RTX主要用于該病的復(fù)發(fā)病例,可明顯降低復(fù)發(fā)率,并可能改善預(yù)后,避免長期使用激素的不良反應(yīng)[5]。本組中2例MOG抗體相關(guān)疾病患兒,均為復(fù)發(fā)病程,接受RTX治療后未見復(fù)發(fā),臨床癥狀明顯改善。

        眼陣攣-肌陣攣-共濟失調(diào)綜合征是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病,其發(fā)病機制尚不完全清楚,腦脊液中B細胞過度表達或“擴增”是其活動期的生物標(biāo)記物,且與病情嚴重程度相關(guān)[6]。50%~80%的該病患兒可合并神經(jīng)母細胞瘤[6],大多數(shù)在切除腫瘤后仍需接受免疫治療。據(jù)報道RTX可有效控制該病復(fù)發(fā),改善癥狀[7]。本組2例該病患兒經(jīng)過多次一線免疫治療后呈緩解-復(fù)發(fā)病程,接受RTX治療后未再復(fù)發(fā)且癥狀明顯改善。

        原發(fā)性中樞性血管炎是一種免疫性炎癥性疾病,病理表現(xiàn)為血管壁損傷及透壁性淋巴細胞浸潤。免疫組化示CD3、CD4、CD8 T及CD20 B細胞陽性[8]。復(fù)發(fā)及病情進展快的患兒使用RTX治療可取得較好療效[9]。本組中1例該病患兒病情呈復(fù)發(fā)-進展,經(jīng)多次一線免疫治療無明顯療效,予RTX治療后無復(fù)發(fā),癥狀及影像學(xué)明顯改善。

        目前RTX在免疫性腦病的治療上尚無公認的用藥方案,臨床用藥以患者能耐受且有效為依據(jù)[4,10]。國內(nèi)文獻報道RTX治療神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病不良反應(yīng)輕微[4]。國外的文獻顯示RTX的不良反應(yīng)主要包括過敏及繼發(fā)感染[10]。該研究中患者不良反應(yīng)較少,主要為過敏反應(yīng)及感染。使用RTX前的預(yù)處理包括口服抗過敏藥物、輸注甲潑尼龍、及時有效的抗感染及免疫支持治療,對防治這些不良事件的發(fā)生發(fā)展非常重要。

        綜上,本研究顯示RTX對于兒童難治性或復(fù)發(fā)性的神經(jīng)免疫性疾病可能是一種安全有效的治療方法,療效較好,安全性較好,未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

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