賈文浩，崔曉云，萬 潔，高 群，馬 征，徐江林，靳嘉麟，林 謙

血脂異常是心內(nèi)科臨床常見的代謝疾病，能夠促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的發(fā)生發(fā)展[1]。高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia，HTG)是我國最常見的血脂異常，與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[2]。血滯通膠囊是由藥食兩用中藥薤白提取而成的中成藥，上市十余年，具有良好的調(diào)脂作用，前期研究表明，其具有調(diào)脂、抗血栓形成和抗血小板聚集的作用[3]。本研究是隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥與安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)，以另一臨床療效顯著的中成藥血脂康膠囊作為陽性對(duì)照藥，進(jìn)一步驗(yàn)證血滯通膠囊對(duì)HTG病人的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 本研究注冊(cè)于www.chictr.org.cn，注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1900025854。①多中心：本試驗(yàn)于2017年4月—2019年4月我國17家醫(yī)院同期進(jìn)行。②隨機(jī)：采用區(qū)組隨機(jī)法，入組隨機(jī)過程使用SAS 9.4軟件實(shí)現(xiàn)。③對(duì)照：根據(jù)“公認(rèn)、同類、擇優(yōu)”的對(duì)照藥遴選原則，選擇血脂康膠囊作為陽性對(duì)照藥，以模擬劑為安慰劑對(duì)照。④樣本量估算：本研究以三酰甘油(TG)變化率為主要療效指標(biāo)進(jìn)行樣本量估算。根據(jù)既往文獻(xiàn)中報(bào)道結(jié)果[4-5]，假定陽性藥對(duì)照組治療前后TG變化率比安慰劑組高22%，試驗(yàn)組和陽性藥對(duì)照組TG變化率相當(dāng)，標(biāo)準(zhǔn)差為23.5%，按照陽性藥對(duì)照組與安慰劑組優(yōu)效性界值為10，試驗(yàn)組與陽性藥對(duì)照組的非劣界值為10，α取單側(cè)0.025，β取0.01，進(jìn)行最終計(jì)算得出試驗(yàn)組、陽性藥對(duì)照組和安慰劑組樣本量分別為117例、117例、59例。本研究考慮20%的脫落率，最終3組的樣本量分別為144例、144例、72例，總樣本量為360例。⑤盲法：采用雙盲雙模擬設(shè)計(jì)，分二級(jí)設(shè)盲。本試驗(yàn)中，血滯通膠囊、血脂康膠囊及模擬劑外形一致。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì)制定的《中國成人血脂異常防治指南》(2016年修訂版)[6]以及全國高等學(xué)校教材《內(nèi)科學(xué)》(8版)[7]擬定。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]以及中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)心病分會(huì)制定的《血脂異常中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[9]擬定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合HTG西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者，TG>2.3 mmol/L且<5.6 mmol/L；②低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)<4.9 mmol/L或總膽固醇(TC)<7.2 mmol/L；③年齡18～80歲，性別不限；④空腹血脂檢測(cè)，符合HTG診斷標(biāo)準(zhǔn)后，進(jìn)行為期2周的治療性生活方式改變干預(yù)導(dǎo)入期(期間保持均衡的飲食及生活習(xí)慣，并停用所有影響血脂的藥物)，導(dǎo)入期結(jié)束后復(fù)查空腹血脂仍符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；⑤同意參加本臨床試驗(yàn)并簽署書面知情同意書的病人。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①由全身系統(tǒng)性疾病(如腎病綜合征、甲狀腺功能減退、肝臟疾病或腎衰竭等)引起的繼發(fā)性高脂血癥病人、由藥物(腎上腺皮質(zhì)類固醇及某些避孕藥等)引起的繼發(fā)性血脂升高病人或純合子型高膽固醇血癥病人；②合并急性冠脈綜合征、急性腦血管疾病、血糖控制不理想的糖尿病、高血壓3級(jí)者；③合并外周動(dòng)脈粥樣硬化性疾病且動(dòng)脈狹窄>70%者；④合并其他嚴(yán)重的心、腦、肺、肝、腎及造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病，其中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)大于或等于正常值上限1.5倍者、尿素氮(BUN)大于正常值上限1.2倍者、血清肌酐(Cr)>正常值上限者；⑤對(duì)試驗(yàn)藥或?qū)φ账幰阎煞诌^敏或過敏體質(zhì)病人；⑥惡性腫瘤、長期酗酒、藥物依賴或精神疾病病人；⑦妊娠、哺乳期婦女或近期有生育計(jì)劃的病人；⑧近1個(gè)月內(nèi)參加過或正在參加其他臨床試驗(yàn)者；⑨經(jīng)研究者判斷不宜入組者。

1.5 研究方法

1.5.1 試驗(yàn)藥物 血滯通膠囊，國藥準(zhǔn)字Z10970076，每粒0.45 g，批號(hào)：20161101。血滯通膠囊模擬劑，每粒0.45 g，批號(hào)：20161101。血脂康膠囊，國藥準(zhǔn)字Z10950029，每粒0.3 g，批號(hào)：20160717/20161101。血脂康膠囊模擬劑，每粒0.3 g，批號(hào)：20161101。

1.5.2 用藥方法

1.5.2.1 導(dǎo)入期用藥 血滯通膠囊模擬劑，口服，每次2粒，每日3次，于早、中、晚飯后服用；血脂康膠囊模擬劑，口服，每次2粒，每日2次，于早、晚飯后服用。

1.5.2.2 試驗(yàn)期用藥 ①試驗(yàn)藥組(血滯通組)：血滯通膠囊，口服，每次2粒，每日3次，于早、中、晚飯后服用；血脂康膠囊模擬劑，口服，每次2粒，每日2次，于早、晚飯后服用。②陽性藥對(duì)照組(血脂康組)：血脂康膠囊，口服，每次2粒，每日2次，于早、晚飯后服用；血滯通膠囊模擬劑，口服，每次2粒，每日3次，于早、中、晚飯后服用。③安慰劑組：血滯通膠囊模擬劑，口服，每次2粒，每日3次，于早、中、晚飯后服用；血脂康膠囊模擬劑，口服，每次2粒，每日2次，于早、晚飯后服用。試驗(yàn)期間禁止使用其他治療血脂異常的西藥(他汀類、貝特類、煙酸類、樹脂類、膽固醇吸收抑制劑等)、中藥制劑包括中成藥(活血通脈膠囊、絞股藍(lán)總苷膠囊等)和湯藥制劑及其他治療手段。

1.5.3 療程、隨訪時(shí)間 導(dǎo)入期2周，治療期12周。訪視點(diǎn)設(shè)置為0周及12周。

1.5.4 療效指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.4.1 主要療效指標(biāo) TG變化率，臨床痊愈：TG恢復(fù)至正常范圍內(nèi)；顯效：TG下降≥40%；有效：TG下降20%～<40%；無效：TG下降<20%。

1.5.4.2 次要療效指標(biāo) ①血脂三項(xiàng)[TC、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]的變化率，臨床痊愈：TC/LDL-C/HDL-C 恢復(fù)至正常范圍內(nèi)；顯效：TC/LDL-C下降≥20%，或 HDL-C上升≥0.260 mmol/L；有效：TC/LDL-C下降10%～<20%，或 HDL-C上升0.104～<0.260 mmol/L；無效：各項(xiàng)檢測(cè)未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。②中醫(yī)證候積分變化情況(有效率)。有效率是指評(píng)價(jià)治療結(jié)束后中醫(yī)證候積分療效指數(shù)≥50%病人所占的比例。采用尼莫地平法，療效指數(shù)=[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%。③中醫(yī)單項(xiàng)癥狀變化情況(消失率)。消失是指治療后中醫(yī)單項(xiàng)癥狀積分由異常減至0。消失率=(治療前具備此單項(xiàng)癥狀治療后消失的例數(shù)÷治療前具備此單項(xiàng)癥狀的例數(shù))×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SAS 9.4進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。采用方差分析或秩和檢驗(yàn)對(duì)TG、TC、LDL-C和HDL-C變化率進(jìn)行組間比較；采用秩和檢驗(yàn)對(duì)中醫(yī)證候療效進(jìn)行治療終點(diǎn)的組間比較；采用χ2檢驗(yàn)/Fisher確切概率法對(duì)中醫(yī)單項(xiàng)癥狀消失率進(jìn)行組間比較。符合方案分析集(per protocol set，PPS)：包括遵守試驗(yàn)方案、基線變量沒有缺失、主要變量可以測(cè)定、沒有對(duì)試驗(yàn)方案有重大違反的全部受試者。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中均采用PPS分析結(jié)果，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 共篩選了1 408例病人，將其中符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的358例隨機(jī)分為血滯通組(144例)、血脂康組(141例)、安慰劑組(73例)。共39例病人提前中止研究，其中血滯通組3例病人和血脂康組4例病人因不良事件中止受試。最終312例病人的數(shù)據(jù)納入PPS進(jìn)行分析。詳見圖1。3組在性別、年齡、民族、身高、體重、血脂水平、體質(zhì)指數(shù)、血壓、既往疾病及疾病用藥方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

圖1 病例篩選流程圖

2.2 3組TG變化率比較 治療12周后，3組TG水平均較治療前下降，血滯通組及血脂康組變化值較安慰劑組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血滯通組及血脂康組TG水平變化率及總有效率均優(yōu)于安慰劑組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表1 3組基線資料比較

表2 3組TG變化率比較

2.3 3組TC、LDL-C及HDL-C變化率比較 治療12周后，血滯通組LDL-C及HDL-C的變化值、變化率和總有效率均優(yōu)于安慰劑組，HDL-C的總有效率優(yōu)于血脂康組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血脂康組TC及LDL-C的變化值、變化率和總有效率均優(yōu)于安慰劑組，TC的總有效率優(yōu)于血滯通組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

2.4 3組中醫(yī)證候積分比較 治療前3組中醫(yī)證候積分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，血滯通組及血脂康組中醫(yī)證候積分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血滯通組中醫(yī)證候積分變化率及總有效率均優(yōu)于安慰劑組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表3 3組TC、LDL-C及HDL-C變化率比較

2.5 中醫(yī)癥狀消失率比較 治療后，3組主要中醫(yī)癥狀較前改善，血滯通組頭重如裹、胸悶及眩暈3項(xiàng)癥狀消失率優(yōu)于安慰劑組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表4 3組中醫(yī)證候積分變化情況比較

治療后積分與本組基線積分比較，①P<0.05；與安慰劑組比較，②P<0.05。

表5 3組中醫(yī)癥狀消失率比較 單位：%

2.6 安全性 3組均未見因服藥引起的嚴(yán)重肝腎功能異常、肌酸激酶升高及肌痛等不良反應(yīng)。

3 討 論

根據(jù)前期流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，HTG是我國成年人主要血脂異常之一，其患病率高達(dá)12.7%[2]。另一項(xiàng)大樣本、多中心的中國血脂異常調(diào)查研究(DYSIS)結(jié)果顯示，在服用他汀類藥物至少3個(gè)月以上的病人中，仍有47.6%的病人伴有HTG和(或)低HDL-C血癥[10]。即使在經(jīng)高強(qiáng)度他汀類藥物治療后LDL-C控制良好的病人中，持續(xù)的HTG仍預(yù)示著較高的殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)[11]。目前臨床用于降低TG的藥物主要包括貝特類、n-3脂肪酸及煙酸類，但高純度的n-3脂肪酸還未廣泛應(yīng)用，煙酸類藥物獲益不佳，且會(huì)影響糖尿病病人血糖水平[12-13]。臨床上亟須開發(fā)和研究新的降低TG藥物，而中醫(yī)藥歷史悠久，療效顯著，可能提供新的思路。

古代中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中并無明確的“高脂血癥”這一病名，而從病因病機(jī)及臨床表現(xiàn)來說，應(yīng)屬于“膏”“脂”之類。清代張志聰《靈樞集注》明確提出膏脂化生于水谷精微，隨津液輸布全身，濡養(yǎng)肌表，充骨益髓[14]。而在病理狀態(tài)下，膏脂輸布轉(zhuǎn)化利用失常，堆積于血中，在病邪作用下，化為痰濕，瘀阻脈道，使臟腑功能失調(diào)。血滯通膠囊是由通陽散結(jié)、行氣導(dǎo)滯的薤白提取精制而成，主治高脂血癥。前期研究表明，血滯通膠囊具有降脂、抗血栓形成和抗血小板聚集的作用，對(duì)臨床慢性穩(wěn)定型心絞痛及脂肪肝等疾病療效良好[15-17]。本研究是血滯通膠囊上市后再評(píng)價(jià)試驗(yàn)，以提取自紅曲的中成藥血脂康膠囊為陽性對(duì)照藥[18]，在前期研究的基礎(chǔ)上探究血滯通膠囊的中醫(yī)臨床療效。

本研究結(jié)果表明，血滯通膠囊具有較好的調(diào)脂作用，在降低TG和LDL-C水平的同時(shí)，提高HDL-C水平，尤其是血滯通膠囊相較于血脂康膠囊具有更加顯著的提升HDL-C水平的能力。Meng等[19]研究表明，血滯通膠囊能通過誘導(dǎo)膽固醇逆行轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)激活和增加高密度脂蛋白(HDL)來改善高脂飲食喂養(yǎng)ApoE-/-小鼠的血脂異常水平。血滯通組與血脂康組治療后中醫(yī)證候積分均較治療前降低，血滯通組在中醫(yī)證候積分變化率及總有效率方面均優(yōu)于安慰劑組；在中醫(yī)癥狀消失率方面，血滯通膠囊能明顯改善頭重如裹、胸悶及眩暈3項(xiàng)癥狀。血滯通膠囊及血脂康膠囊均提取自單味中藥，在降脂的同時(shí)可改善病人中醫(yī)癥狀，提高其生活質(zhì)量。長期血脂異常，脈道中膏脂與痰濕之邪互結(jié)，致氣血不利，壅蔽清道，則見頭重如裹、胸悶及眩暈等癥。血滯通膠囊來源于薤白，具有通陽散結(jié)、行氣導(dǎo)滯的功效，故治療后病人以上癥狀均較治療前改善。薤白是藥食兩用植物，安全性好。研究結(jié)果也表明，服用血滯通膠囊12周后未見明顯肝腎功能異常及肌痛、肌病等嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究未納入TG≥5.6 mmol/L的嚴(yán)重HTG病人，對(duì)于血滯通膠囊是否能在常規(guī)他汀類藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善血脂異常未有探究，未來的研究可以在此改進(jìn)基礎(chǔ)上，延長隨訪時(shí)間，觀察其對(duì)心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的改善作用。

綜上所述，血滯通膠囊能降低TG和LDL-C水平，提高HDL-C水平，其中醫(yī)臨床療效良好，安全性較好。