李青芳，賈玉娟，侯玉立

腦卒中是一種腦組織血液循環(huán)障礙性疾病，具有較高的發(fā)病率、死亡率、致殘率及復發(fā)率[1]。腦卒中后1個月累積復發(fā)風險為3.1%，1年再發(fā)風險約為11.1%，而10年再發(fā)風險高達39.2%[2]。腦卒中復發(fā)次數(shù)越多，腦損傷程度越重，殘疾程度也可能會進一步加重，嚴重影響病人的生活質量，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔，因此，需積極做好腦卒中二級預防工作。對于高血壓腦卒中病人來說，控制血壓是最重要的手段。既往研究表明，鈣通道阻滯劑(CCBs)存在降壓作用之外的抗動脈粥樣硬化作用，在改善血壓變異性方面優(yōu)于其他降壓藥物，對腦血管具有更好的保護作用，與其他降壓藥物相比，CCBs可將腦卒中復發(fā)率進一步減少10%～15%[3]。所以CCBs對高血壓腦卒中的二級預防至關重要。但CCBs種類繁多，在腦卒中二級預防方面沒有具體的藥物推薦。網(wǎng)絡Meta分析是傳統(tǒng)Meta分析的拓展和延伸，是間接干預比較和混合治療比較的統(tǒng)稱，通過整合直接比較和間接比較的臨床證據(jù)，獲得不同干預措施相互比較的效果[4]。本研究旨在應用網(wǎng)絡Meta分析模型研究不同CCBs預防高血壓腦卒中復發(fā)的效果，對各種CCBs的療效和不良反應進行比較排序，得出指導臨床用藥的最佳推薦。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①CCBs對腦卒中二級預防的隨機對照試驗(RCTs)，語種不限；②研究對象為原發(fā)性高血壓的腦卒中病人；③試驗組和對照組分別為氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、西尼地平、硝苯地平、依那普利、貝那普利、厄貝沙坦、賴諾普利、卡托普利中的1種或幾種，用藥時間不限；④主要結局指標為腦卒中復發(fā)率，次要結局指標為不良反應發(fā)生率。

1.1.2 排除標準 ①無明確診斷、納入和排除標準的研究；②研究對象為繼發(fā)性高血壓病人；③研究設計為非RCTs；④研究目的為探討腦卒中急性期降壓治療效果的研究。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，收集建庫至2019年10月發(fā)表的關于不同CCBs對高血壓腦卒中二級預防的RCTs。中文檢索詞包括腦血管病、卒中、腦梗死、高血壓、鈣通道阻滯劑、降壓藥、氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、西尼地平、硝苯地平、依那普利、貝那普利、厄貝沙坦、賴諾普利、卡托普利等；英文檢索詞為stroke，cerebrovascular disease，transient ischemic attack，hypertension，calcium channel blockers，antihypertensive drug，amlodipine，levamlodipine，lacidipine，nifedipine，enalapril，benazepril，lisinopril，captopril，irbesartan。

1.3 文獻篩選及質量評價 由兩名研究人員根據(jù)研究目的獨立完成文獻篩選和質量評價，通過閱讀標題和摘要排除明顯不符合要求的研究，按預先設定好的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)資料，如有不一致則進行討論達成一致或征求第三方意見解決。對最終納入的研究根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0進行質量評估，主要內(nèi)容包括：①是否采取正確的隨機分配方法并予以具體描述；②是否具體描述分配隱藏的方法；③是否采用盲法及具體采用單盲、雙盲或三盲；④是否存在失訪和退出情況，若有失訪和退出，是否進行意向治療分析。

1.4 資料提取 由兩名經(jīng)過專業(yè)培訓的研究者根據(jù)研究目的和納入試驗的特點設計并繪制文獻信息提取圖表和文獻質量評價表，并獨立對納入的試驗進行信息提取，在此過程中遇到的問題和分歧進行討論或征求第三方意見。提取的信息包括：研究的題目、作者、發(fā)表時間、試驗組與對照組干預方法、病例數(shù)、腦卒中復發(fā)例數(shù)(或復發(fā)率)、不良反應發(fā)生例數(shù)(或發(fā)生率)、隨機分配方法、分配隱藏、盲法、有無失訪和退出等。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用Stata15.1軟件進行網(wǎng)絡Meta數(shù)據(jù)分析、不一致性檢驗及制作相關圖表。數(shù)據(jù)分析結果：用相對危險度(relative risk，RR)和95%置信區(qū)間(95%CI)表示，如果95%CI不包含1，則認為結果存在統(tǒng)計學差異，反之亦然。制作多種藥物直接比較的網(wǎng)絡圖；制作不一致性檢驗圖分析直接比較和間接比較的差異；通過制作漏斗圖來評價干預網(wǎng)絡是否存在發(fā)表偏移或小樣本效應；通過分析獲得各種藥物相互比較的森林圖并繪制預計值的可信區(qū)間表；通過分析獲得各種藥物的有效性及安全性的測量結果并得出療效排序圖，對藥物的有效性及安全性進行排序。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及納入文獻的基本特征 通過檢索數(shù)據(jù)庫共獲得相關文獻3 028篇，通過閱讀標題和摘要剔除2 927篇文獻后獲得101篇文獻；排除重復發(fā)表的文獻12篇，剩余89篇；通過仔細閱讀全文后，最終納入16項RCTs[1，5-19]，共3 994例病人。16項RCTs涉及的CCBs包括氨氯地平、左旋氨氯地平、西尼地平、拉西地平、硝苯地平5種藥物，其中1篇是氨氯地平與西尼地平直接比較的文獻[9]，1篇是硝苯地平與拉西地平直接比較的文獻[16]，其余CCBs之間的比較均為間接比較；其中1項RCT數(shù)據(jù)來自相關試驗的亞組分析[18]。納入的文獻中15篇為中文文獻，1篇為英文文獻。文獻篩選流程見圖1。納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征

2.2 納入文獻的質量評價 本研究納入的16項RCTs均采用了隨機分配的方法，5項RCTs應用了分配隱藏，2項RCTs采用了單盲法，2項RCTs采用了雙盲法，11項RCTs無退出及失訪人員，5項RCTs有退出及失訪人員，其中2項RCTs(涉及的CCBs均為氨氯地平)中病人主要因藥物不良反應退出試驗，3項RCTs未描述退出或失訪原因，詳見表2。納入文獻的質量欠佳。

2.3 網(wǎng)絡Meta分析結果

2.3.1 網(wǎng)狀圖 多種藥物直接比較的網(wǎng)絡圖見圖2，通過點和邊表示不同藥物形成的網(wǎng)絡，點表示相互比較的治療方法，而邊表示兩種治療方法的直接比較。

表2 納入研究的質量評價

圖2 多種藥物直接比較網(wǎng)狀圖

2.3.2 不一致性檢驗結果 對不同藥物間的比較行不一致性檢驗，結果表明ROR值的95%CI包含1，說明納入網(wǎng)狀分析的直接比較與間接比較的差異不大，可進行一致性模型分析。詳見圖3。

圖3 不一致性檢驗結果圖

2.3.3 網(wǎng)絡Meta分析結果 網(wǎng)絡Meta分析結果表明：在預防高血壓腦卒中復發(fā)的有效性方面，左旋氨氯地平與氨氯地平[RR=0.30，95%CI(0.10，0.86)]、硝苯地平[RR=0.04，95%CI (0.00，0.50)]相比更有效，差異有統(tǒng)計學意義；左旋氨氯地平與西尼地平[RR=0.76，95%CI(0.18，3.23)]、拉西地平[RR=0.12，95%CI(0.09，7.14)]有效性相比，差異無統(tǒng)計學意義；西尼地平與硝苯地平[RR=0.05，95%CI(0.01，0.63)]相比更有效，差異有統(tǒng)計學意義；西尼地平與氨氯地平[RR=0.39，95%CI(0.15，1.03)]、拉西地平[RR=0.16，95%CI(0.00，9.09)]有效性相比，差異無統(tǒng)計學意義；氨氯地平與拉西地平[RR=0.41，95%CI(0.01，20.00)]、硝苯地平[RR=0.14，95%CI(0.01，1.33)]有效性相比，差異無統(tǒng)計學意義；拉西地平與硝苯地平[RR= 0.33，95%CI (0.01，8.23)]有效性相比，差異無統(tǒng)計學意義。詳見圖4、圖5。

氨氯地平1.58(1.12,2.22)0.55(0.31,1.00)0.39(0.13,1.15)0.30(0.10,0.86)0.39(0.15,1.03)1.38(0.77,2.46)5.52(1.01,30.17)7.36(0.75,71.87)2.45(0.05,125.31)0.63(0.45,0.89)貝那普利0.35(0.18,0.70)0.25(0.08,0.73)0.19(0.07,0.54)0.25(0.09,0.69)0.88(0.45,1.72)3.51(0.62,19.81)4.67(0.47,46.80)1.56(0.03,80.74)1.82(1.00,3.23)2.86(1.43,5.55)厄貝沙坦0.70(0.21,2.30)0.54(0.17,1.75)0.71(0.23,2.19)2.49(1.09,5.68)9.96(1.65,60.04)13.28(1.26,139.61)4.43(0.08,236.04)2.56(0.87,7.69)4.00(1.36,12.5)1.43(0.44,4.76)依那普利0.77(0.38,1.57)1.00(0.23,4.28)3.54(1.04,12.04)14.16(1.89,105.88)18.88(1.52,234.89)6.29(0.11,371.61)3.33(1.16.10.00)5.26(1.85,14.29)1.85(0.57,5.88)1.30(0.64,2.63)左旋氨氯地平1.31(0.31,5.47)4.61(1.39,15.33)18.44(2.50,135.99)24.58(2.00,302.53)8.19(0.14,10.93)2.56(0.97,6.67)4.00(1.45,11.11)1.41(0.46,4.53)1.00(0.23,4.35)0.76(0.18,3.23)西尼地平3.53(1.14,10.93)14.12(2.00,99.84)18.83(1.58,224.07)6.28(0.11,360.62)0.73(0.38,1.30)1.14(0.58,2.22)0.40(0.18,0.92)0.28(0.08,0.96)0.22(0.06,0.72)0.28(0.09,0.88)賴諾普利4.00(0.81,19.74)5.33(0.59,48.31)1.78(0.04,86.97)0.18(0.03,0.99)0.29(0.05,1.61)0.10(0.02,0.61)0.07(0.01,0.53)0.05(0.01,0.40)0.07(0.01,0.50)0.25(0.05,1.24)卡托普利1.33(0.29,6.09)0.44(0.01,15.43)0.14(0.01,1.33)0.21(0.02,2.13)0.08(0.01,0.79)0.05(0.00,0.66)0.04(0.00,0.50)0.05(0.01,0.63)0.25(0.05,1.23)0.75(0.16,3.45)硝苯地平0.33(0.01,8.23)0.41(0.01,20.00)0.64(0.01,33.33)0.23(0.00,12.50)0.16(0.00,9.09)0.12(0.09,7.14)0.16(0.00,9.09)0.56(0.01,25.00)2.27(0.07,100.00)3.00(0.12,100.00)拉西地平

圖5 多種藥物治療高血壓腦卒中有效性的Meta分析結果森林圖

2.3.4 發(fā)表偏移分析 對納入的關于不同降壓藥治療高血壓腦卒中的16項RCTs繪制漏斗圖并分析其發(fā)表偏倚，納入研究基本集中于中線兩側，漏斗圖形較為對稱，提示發(fā)表偏倚對研究的影響較小。詳見圖6。

圖6 漏斗圖

2.3.5 藥物療效排序 多種藥物預防高血壓腦卒中病人腦卒中復發(fā)的療效排序見圖7(由于分析結果為腦卒中復發(fā)率，所以曲線下面積越小，代表有效性更好)。由圖6可知，在應用CCBs預防高血壓腦卒中病人的腦卒中復發(fā)方面，建議可首選左旋氨氯地平，其余依次為西尼地平、氨氯地平、拉西地平、硝苯地平。

圖7 多種藥物預防高血壓腦卒中病人腦卒中復發(fā)的療效排序圖

2.3.6 CCBs預防高血壓腦卒中病人腦卒中復發(fā)的安全性 既往研究提示，CCBs應用于降壓方面，可能會有頭痛、水腫、頭暈、心悸、面色潮紅等不良反應，發(fā)生率較低。本研究中有4項RCTs[7，9，12，19]可進行安全性方面的直接比較和間接比較，且部分研究結果顯示，不同CCBs安全性的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，故不進行安全性統(tǒng)計分析。

3 討 論

高血壓是腦卒中復發(fā)的重要危險因素。國外研究報道，心腦血管事件多發(fā)生于睡眠之后的清醒早期，因為這段時間易出現(xiàn)血壓高峰、血小板聚集、交感神經(jīng)活性應激性改變，而腦卒中病人以高血壓和老年病人較多，腦血管自動調(diào)節(jié)功能變差，對血壓的急驟變化難以適應，因此，腦卒中易復發(fā)[20]。

既往缺血性腦卒中二級預防的循證醫(yī)學證據(jù)表明，CCBs在高血壓長期治療中具有較好的安全性，同時在降低腦血管事件的發(fā)生方面比其他類型降壓藥物更有益，因此，CCBs在腦卒中的二級預防中極其重要[21]。但CCBs種類較多，目前尚無明確推薦。

本研究采用網(wǎng)絡Meta分析模型，將CCBs不同藥物的直接比較和間接比較進行綜合分析，從而得出不同CCBs對預防高血壓腦卒中二級復發(fā)的有效性并對其進行排序。結果顯示：在應用CCBs預防高血壓腦卒中病人腦卒中復發(fā)方面，左旋氨氯地平效果最佳，其余依次為西尼地平、氨氯地平、拉西地平、硝苯地平。

左旋氨氯地平具有起效快、作用時間持久及谷峰比值高等特點[22]。左旋氨氯地平一方面通過抑制血管平滑肌細胞外的鈣離子進入細胞內(nèi)，降低鈣離子內(nèi)流，松弛血管平滑??；另一方面通過改善血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞及平滑肌細胞對蛋白質的吸收促進膽固醇在細胞內(nèi)的代謝，從而減少膽固醇在動脈壁積聚，且其可抑制交感神經(jīng)末梢釋放大量的去甲腎上腺素，降低病人血液中兒茶酚胺含量，達到松弛小動脈的目的[23]。左旋氨氯地平的這些藥理特性使其在預防高血壓腦卒中復發(fā)中具有獨特優(yōu)勢，進一步支持了本研究的結論，可推薦在預防高血壓腦卒中時首選左旋氨氯地平。

本研究不足之處：①本研究納入16項RCTs，但是研究設計中以CCBs為試驗組及對照組的直接比較研究僅有2項，其余均為間接比較，且缺乏大型研究數(shù)據(jù)、納入文獻的治療欠佳，可能影響研究結果；②缺乏常用藥物硝苯地平緩釋劑型、硝苯地平控釋劑型等藥物對高血壓腦卒中二級預防的RCTs，可能會削弱最終結論的臨床指導意義；③大部分研究缺乏對藥物不良反應的詳細報道，因此，不能分析CCBs對高血壓腦卒中二級預防的安全性；④同一種類藥物可能因為生產(chǎn)商的不同導致藥物療效的差異，但無此項差異的具體描述及分析，因此，不能進行比較，可能對研究結果有一定影響。

綜上所述，本研究主要對CCBs預防高血壓腦卒中復發(fā)的有效性進行了網(wǎng)狀Meta分析，結果提示：在應用CCBs預防高血壓腦卒中病人的腦卒中復發(fā)方面，左旋氨氯地平效果最佳，其余依次為西尼地平、氨氯地平、拉西地平、硝苯地平。但本研究有諸多不足之處，仍需多項以CCBs為研究對象的RCTs對本結論加以完善，從而更好地指導臨床用藥。