對無菌粉針劑生產(chǎn)中不溶性微?？刂频难芯?/h1>
2020-12-20 14:16:52李廣志劉彥昌
臨床醫(yī)藥文獻雜志(電子版) 2020年41期
李廣志，劉彥昌，韓 晶
（國藥一心制藥有限公司，吉林 長春 130600）
含有過量不溶性微粒的粉針劑在臨床中具有較大危害性，可造成患者微循環(huán)堵塞，進而產(chǎn)生堵塞部位的損傷或壞死，并對心腦血管產(chǎn)生不利影響。當前我國普遍采用的過濾介質(zhì)孔徑為15μm，無法對更為細小的不溶性顆粒進行截留。因此造成了輸液不良反應概率較高，需采取相關措施予以合理優(yōu)化。
1 不溶性微粒的來源
水解蛋白粉及氯化鈉粉中含有一定量的鈣鹽、鎂鹽等，可在空氣中與CO形成CO2，并在藥液滅菌后形成肉眼可見物。另外由于葡萄糖粉中具有一定的鐵、鈣、蛋白等，藥物滅菌后會產(chǎn)生絮狀物漂浮在藥液中。在藥液配制環(huán)節(jié)，工作人員的無菌操作規(guī)范性是藥物中產(chǎn)生不溶性微粒的又一來源。
2 無菌粉針劑生產(chǎn)中對不溶性微粒的控制措施
2.1 公用生產(chǎn)空間對不溶性微粒的控制措施
2.1.1 無菌生產(chǎn)車間設計規(guī)范
無菌生產(chǎn)車間設計主要應依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》等要求，嚴格按照廠房建設標準進行相關設計。生產(chǎn)區(qū)域中要設置專業(yè)的稱量間，要保證其與生產(chǎn)區(qū)域的潔凈級別相等。生產(chǎn)車間整體環(huán)境要保持良好的清潔度，并設置出人流及物流通道。生產(chǎn)物料在傳遞或運輸過程中，不應穿過潔凈級別較低的區(qū)域，并在傳遞時采取嚴格的防菌措施。要保持潔凈室中各部位的平整性，并避免產(chǎn)生縫隙或者脫落的情況。要定期進行除塵工作，并在必要時采取消毒措施。對于藥品生產(chǎn)中所采用的設備、容器等，要確保其適用性，避免藥液與容器發(fā)生化學反應。潔凈水處理系統(tǒng)設計應符合無菌粉針劑生產(chǎn)實際，將不溶性微?？刂圃诤侠矸秶鷥?nèi)。
2.1.2 無菌生產(chǎn)車間室內(nèi)空氣質(zhì)量控制
室內(nèi)空氣質(zhì)量是影響生產(chǎn)車間無菌化的重要方面，應采取空氣過濾器進行室內(nèi)空氣清潔?？諝膺^濾器主要包括初效、中效、高效三種不同形式，要依據(jù)潔凈室實際需求進行合理選擇。無菌生產(chǎn)車間中要采取措施減少氣體渦流的產(chǎn)生，并利用回流氣流將灰塵排放到室外，保證氣流方向與灰塵重力沉降方向的一致性。
2.1.3 純化水系統(tǒng)設計規(guī)范
純化水系統(tǒng)設計主要應依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》、壓力容器及特種設備制造標準、中國藥典及環(huán)保法規(guī)等。純化水系統(tǒng)設計的參數(shù)要求為：在25℃連續(xù)運轉(zhuǎn)的情況下，產(chǎn)水電導穩(wěn)定≤5.1 us/cm，產(chǎn)水TOC≤500 ppb，產(chǎn)水微生物≤100 CFU/ml。在進行純化水系統(tǒng)設計時，應采取多種方法減少適合微生物的生長環(huán)境，保證純化水不被污染。在進行純化水的制備過程中，要采用蒸餾法、反滲透法、離子交換法等方式。
2.2 更衣操作流程
更衣操作是影響不溶性微?？刂频年P鍵步驟，要定期開展操作人員的相關培訓，并要及時驗證操作流程的適用性。更衣操作流程為：操作人員到崗后，要首先進入到第一更衣室，換好拖鞋及工作服并洗手；進入第二更衣室，換好拖鞋，采取由上至下的順序穿好無菌服，佩戴好口罩，換無菌室專用拖鞋，并將雙手進行消毒處理，進入風淋室進行風淋。風淋結束后通過無菌通道進入到無菌室內(nèi)。通過各個環(huán)節(jié)的綜合控制，可將不溶性微?？刂圃谧畹拖薅?。
2.3 消毒液
應用于無菌區(qū)的消毒液要在過濾后方可投入到使用中，消毒液過濾系統(tǒng)主要由配制罐、計量罐、輸送泵、過濾器、管道等組成。消毒液過濾系統(tǒng)中的各個罐體應采用快開法蘭耐壓式人孔，罐體清洗球保證能夠做到360°旋轉(zhuǎn)。為做好防爆工作，消毒液配制及計量罐應采用差壓式液位傳感器、雙金屬溫度計，過濾器采用快裝套筒式316 L過濾器，并用疏水性聚四氟乙烯濾膜。
2.4 器具及設備
無菌粉針劑生產(chǎn)中會應用到較多的器具及設備，為使其易于清洗并確保無菌化控制，對于直接接觸生產(chǎn)原料及成品的設備、管道、容器均應采用316L不銹鋼，并將其進行鈍化處理。器具及設備在使用前及使用完畢后，要進行徹底清洗，利用注射用水反復進行漂洗，并做好滅菌。各設備或器具的清潔方法均要做驗證，確保所用方法的可靠性。
3 結 語
無菌粉針劑生產(chǎn)中較易產(chǎn)生不溶性微粒，需從多個環(huán)節(jié)強化對藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制。首先要對不溶性微粒的來源進行分析，并依據(jù)來源不同采取相應的控制措施，確保將不溶性微粒的含量降至最低限度，使藥品質(zhì)量得以提升，保障患者的用藥安全。
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1 不溶性微粒的來源
水解蛋白粉及氯化鈉粉中含有一定量的鈣鹽、鎂鹽等，可在空氣中與CO形成CO2，并在藥液滅菌后形成肉眼可見物。另外由于葡萄糖粉中具有一定的鐵、鈣、蛋白等，藥物滅菌后會產(chǎn)生絮狀物漂浮在藥液中。在藥液配制環(huán)節(jié)，工作人員的無菌操作規(guī)范性是藥物中產(chǎn)生不溶性微粒的又一來源。
2 無菌粉針劑生產(chǎn)中對不溶性微粒的控制措施
2.1 公用生產(chǎn)空間對不溶性微粒的控制措施
2.1.1 無菌生產(chǎn)車間設計規(guī)范
無菌生產(chǎn)車間設計主要應依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》等要求，嚴格按照廠房建設標準進行相關設計。生產(chǎn)區(qū)域中要設置專業(yè)的稱量間，要保證其與生產(chǎn)區(qū)域的潔凈級別相等。生產(chǎn)車間整體環(huán)境要保持良好的清潔度，并設置出人流及物流通道。生產(chǎn)物料在傳遞或運輸過程中，不應穿過潔凈級別較低的區(qū)域，并在傳遞時采取嚴格的防菌措施。要保持潔凈室中各部位的平整性，并避免產(chǎn)生縫隙或者脫落的情況。要定期進行除塵工作，并在必要時采取消毒措施。對于藥品生產(chǎn)中所采用的設備、容器等，要確保其適用性，避免藥液與容器發(fā)生化學反應。潔凈水處理系統(tǒng)設計應符合無菌粉針劑生產(chǎn)實際，將不溶性微?？刂圃诤侠矸秶鷥?nèi)。
2.1.2 無菌生產(chǎn)車間室內(nèi)空氣質(zhì)量控制
室內(nèi)空氣質(zhì)量是影響生產(chǎn)車間無菌化的重要方面，應采取空氣過濾器進行室內(nèi)空氣清潔?？諝膺^濾器主要包括初效、中效、高效三種不同形式，要依據(jù)潔凈室實際需求進行合理選擇。無菌生產(chǎn)車間中要采取措施減少氣體渦流的產(chǎn)生，并利用回流氣流將灰塵排放到室外，保證氣流方向與灰塵重力沉降方向的一致性。
2.1.3 純化水系統(tǒng)設計規(guī)范
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2.4 器具及設備
無菌粉針劑生產(chǎn)中會應用到較多的器具及設備，為使其易于清洗并確保無菌化控制，對于直接接觸生產(chǎn)原料及成品的設備、管道、容器均應采用316L不銹鋼，并將其進行鈍化處理。器具及設備在使用前及使用完畢后，要進行徹底清洗，利用注射用水反復進行漂洗，并做好滅菌。各設備或器具的清潔方法均要做驗證，確保所用方法的可靠性。
3 結 語
無菌粉針劑生產(chǎn)中較易產(chǎn)生不溶性微粒，需從多個環(huán)節(jié)強化對藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制。首先要對不溶性微粒的來源進行分析，并依據(jù)來源不同采取相應的控制措施，確保將不溶性微粒的含量降至最低限度，使藥品質(zhì)量得以提升，保障患者的用藥安全。
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