劉錦鋒, 陳天艷, 陳耀龍, 趙英仁

1 西安交通大學第一附屬醫(yī)院 感染科, 西安 710061； 2 蘭州大學基礎醫(yī)學院循證醫(yī)學中心, 蘭州 730000；3 世界衛(wèi)生組織指南實施與知識轉化合作中心； 4 GRADE中國中心； 5 亞洲指南聯(lián)盟

2011年，美國醫(yī)學研究所(Institute of Medicine，IOM)對已使用20年的臨床實踐指南的定義進行了修改，強調指南應基于系統(tǒng)評價證據(jù)，平衡不同干預措施利弊，在此基礎上形成能夠為患者提供最佳保健服務的推薦意見[1]?！吨袊倚透窝撞《灸笅雮鞑シ乐沃改?2019年版)》(下稱《指南》)[2]由中華醫(yī)學會感染病學分會發(fā)起，聯(lián)合感染、肝病、婦產(chǎn)、生殖及循證醫(yī)學等多學科專家，嚴格遵守IOM對指南的最新定義和《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊》[3]的規(guī)范和流程，運用證據(jù)推薦分級的評估、制訂與評價方法(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation，GRADE)[4],歷時近2年完成?！吨改稀钒l(fā)表后，在巡講和宣貫過程中，受到相關領域專家及臨床醫(yī)師的積極評價，并逐步應用于臨床實踐。近期我們也注意到部分專家對指南的某些內容提出商榷和爭鳴，我們高度重視并認真聽取。本文就周乙華教授等《對〈中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)〉商榷》(下文簡稱《商榷》)一文中提出的問題，遵循學術爭鳴原則，逐一予以回復和說明，以示對原作者的尊重，也是對《指南》廣大讀者和使用者負責。

1 對“《指南》總體內容評價”的回復

作者認為《指南》存在兩個主要問題：第一，對預防HBV母嬰傳播部分關鍵策略缺乏推薦意見；第二，對已經(jīng)給出推薦意見的部分，存在傾向性引用會議摘要，或引用證據(jù)不充分和不恰當。

第一個問題，可歸結為“一部指南應該涵蓋哪些內容，形成多少條推薦意見才恰當？”。傳統(tǒng)指南的制訂，由指南制訂專家組根據(jù)有限的文獻和經(jīng)驗，按照教科書格式，分流行病學、病因、病理機制、診斷、鑒別診斷、治療和預后等模塊，對內容進行共識?？雌饋硐到y(tǒng)全面，但可能忽略了指南最重要的功能之一，即針對性地答疑解惑，針對一線臨床醫(yī)師最關注的問題，基于當前可得的最佳證據(jù)，提供有價值的答案(推薦意見)。任何一部指南都不可能回答所有的臨床問題，只能優(yōu)選當前最重要、緊迫和需要的。本《指南》的特點之一，就是以臨床問題為出發(fā)點和導向，通過兩輪系統(tǒng)調研及專家討論，最終遴選出臨床實踐中最為關注的16個問題，作為形成推薦意見的基礎。其中包括孕期抗病毒閾值、治療和停藥時機等。新生兒接受乙型肝炎疫苗或乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白是預防HBV母嬰傳播的關鍵策略，這一點已毋庸置疑，并成為國家免疫策略的重要組成部分，故僅在《指南》背景部分做了相關闡述。對未納入、反饋較多的問題，《指南》將在未來更新中予以重點關注。

第二個問題，可歸結為“納入指南的臨床問題，應該基于什么樣的研究證據(jù)來回答”。傳統(tǒng)指南的制訂缺乏循證醫(yī)學專家的支持，引用文獻可能存在不完整、不系統(tǒng)和不全面的情況。IOM為避免文獻引用不當導致的推薦意見偏頗，特別強調，任何一部指南，都應該盡可能基于系統(tǒng)評價的證據(jù)，甚至將這一要求直接寫進指南的定義[1]。本《指南》的另一個重要特點，就是盡可能使用系統(tǒng)評價證據(jù)支撐推薦意見。針對具體臨床問題全面檢索、篩選數(shù)據(jù)庫，檢索到112篇相關系統(tǒng)評價和Meta分析，經(jīng)評價后發(fā)現(xiàn)僅1篇為最新、高質量系統(tǒng)評價。據(jù)此在GRADE中國中心支持下，《指南》工作組新制作了11篇系統(tǒng)評價。在國際上，發(fā)表指南的期刊同期也會發(fā)表支撐該指南的系統(tǒng)評價[5-8]，但由于我國期刊版面和篇幅所限，無法在同一期將所有系統(tǒng)評價發(fā)表，我們將其提前作為會議摘要發(fā)表(5篇被歐洲肝病年會收錄并作口頭發(fā)言，4篇被美國肝病年會收錄)以便引用。目前我們正將系統(tǒng)評價全文逐步在國內外學術期刊發(fā)表。此外，文獻中引用會議論文摘要符合當前國際醫(yī)學期刊的規(guī)范和要求，國際上其他組織機構發(fā)表的指南也會引用會議論文摘要作為證據(jù)[9-12]。

2 對“《指南》推薦意見 2商榷”的回復

本條意見“HBV DNA>2×105IU/ml的孕婦，推薦口服抗病毒藥物以阻斷母嬰傳播(1B)；1×104IU/ml≤HBV DNA≤2×105IU/ml時，可與患者充分溝通后決定是否干預(2C)”，推薦依據(jù)是基于指南證據(jù)組系統(tǒng)評價(18篇，n=6027)結果：慢性HBV感染孕婦分娩前HBV DNA<104、104～105、105～106、106～107、107～108、≥108IU/ml時，母嬰傳播率分別為0、0.88%、1.15%、4.81%、10.04%和18.8%。分娩前HBV DNA≥106IU/ml時，母嬰傳播風險顯著高于HBV DNA<1×106IU/ml的孕婦，循證醫(yī)學證據(jù)表明，HBV DNA≥1×106IU/ml為最佳的干預閾值。目前我國乙型肝炎感染人數(shù)仍為全球首位，莊輝院士曾提出，每年仍有15萬新生兒感染HBV。為最大限度阻斷母嬰傳播，參考《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》草案，并與《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》指南專家組就該問題進行商討，最終確定干預閾值為“>2×105IU/ml”。

HBV DNA為104～105IU/ml的孕婦母嬰傳播率仍有0.88%。對有家族史、一胎感染史者，結合WHO 2030年消除HBV感染的目標，基于臨床的個體化原則，本指南給出了弱推薦意見。

3 對“《指南》推薦意見 10商榷”的回復

《指南》推薦依據(jù)中已明確說明：“在妊娠期密切監(jiān)測和有效抗病毒干預后，分娩方式不影響HBV母嬰傳播”，不推薦“以阻斷母嬰傳播為目的選擇剖宮產(chǎn)”。但極小部分孕婦產(chǎn)前才發(fā)現(xiàn)是高病毒載量狀態(tài)，系統(tǒng)評價顯示，剖宮產(chǎn)可降低這部分特殊高危人群母嬰傳播的風險(相對危險度=0.41, 95%可信區(qū)間：0.25～0.67,P<0.01)。為防止過度剖宮產(chǎn)，綜合指南專家組婦產(chǎn)科專家建議，在推薦意見中加入了“胎兒窘迫、巨大兒和過期妊娠等”限定。

4 對“乙型肝炎病毒母嬰傳播防治流程圖的商榷”的回復

(1)對“‘加用TDF或LdT’欠妥當，應建議首選TDF”的回復：

在指南制訂中，藥物選擇需同時考慮其安全性、有效性、經(jīng)濟學以及具體臨床使用現(xiàn)狀。替比夫定(LdT)雖因耐藥等問題已不作為一線推薦抗病毒藥物，卻是FDA最早批準的妊娠B級抗病毒藥物，尤其在中國批準上市時間較富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)早7年。LdT為目前孕期研究文獻最多、短期安全性評估最充分、唯一有產(chǎn)后5年安全性評估結果的藥物，本指南仍給予了推薦。

(2)對“未達到慢性乙型肝炎治療指征的‘HBV DNA>2×105IU/ml且妊娠≥24周’的孕婦，不應該用左側慢性乙型肝炎的路徑管理”的回復：

“符合慢性乙型肝炎治療指征”和“HBV DNA>2×105IU/ml且妊娠≥24周”雖為兩部分人群，指南專家組共識會上建議參照“慢性乙型肝炎管理路徑”隨訪，流程圖中為簡明表示進行了合并。將來在指南更新時也會根據(jù)使用反饋，討論何種流程更符合臨床實踐。

(3)對“未說明在監(jiān)測中如發(fā)現(xiàn)不符合乙型肝炎治療指征的孕婦管理建議”的回復：

對“不符合慢性乙型肝炎治療的孕婦”在流程圖右側，根據(jù)病毒、孕周已給出了干預、監(jiān)測的流程。

(4)對“分娩時評估下分列‘母親’與‘嬰兒’，容易誤解‘嬰兒’也需要做這些檢查”的回復：

出生后“嬰兒”與妊娠期“胎兒”不存在混淆問題，同樣基于流程圖簡明性的特點，定稿會時專家組建議去掉冗繁的“時間節(jié)點分割符”。

(5)對“分娩時即使肝功能異常，難以排除由妊娠或分娩誘發(fā)，因此不能按‘符合慢性乙型肝炎治療標準’立即開始抗病毒治療”的回復：

流程圖中明確顯示，分娩時評估包括“肝生物化學、病毒學及影像學”等指標，并非只根據(jù)肝功確定是否抗病毒。在《指南》推薦依據(jù)中對“肝炎活動”也進行了闡述。

(6)對“嬰兒‘免疫方案’一欄中，應增加接種最后1針乙型肝炎疫苗后1～5個月檢測HBsAg和抗-HBs”的回復：

該問題中“1～5個月”有誤，應為“1～6個月”?？?HBs檢測可以確定疫苗應答已成為共識，本指南推薦最后1針疫苗后1～6個月檢測HBsAg和(或)HBV DNA明確是否發(fā)生母嬰傳播，兼顧了兩個問題。

5 對“《指南》其他內容的意見”的回復

(1)對指南冠名“中國”的回復：

名稱中冠以“中國”二字的指南及共識超過500部，這在醫(yī)學會牽頭制訂和發(fā)表的指南中并非少數(shù)，如《中國成人乙型肝炎免疫預防技術指南》[13]、《絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療中國指南(2018)》[14]。冠以“中國”并非代表國家或政府，而是強調指南或共識是針對中國人群。本《指南》由中華醫(yī)學會感染病學分會發(fā)布，指南專家組成員由感染、肝病、婦產(chǎn)、生殖及循證醫(yī)學專家構成，符合指南要求的權威性和代表性。

(2)對“該《指南》參考文獻引用存在一些問題”的回復：

①對“推薦意見6建議‘如果出現(xiàn)ALT持續(xù)升高，或≥5×ULN時，排除其他可能導致ALT升高的因素后，綜合其他檢測指標，提示處于肝炎活動期，建議符合CHB抗病毒治療指征者采用TDF治療，按照CHB防治指南隨訪、檢測’，引用了參考文獻11和41，但該2篇文獻并未提供支持這一建議的證據(jù)?！钡幕貜停?/p>

HBV感染者孕期肝功能異常在臨床上因不同孕期、肝功能異常程度、肝功能基礎狀況等非常復雜。因倫理原因無隨機對照臨床試驗提供依據(jù)，系統(tǒng)檢索后無足夠研究制作系統(tǒng)評價，所以這一條推薦意見由《指南》專家組以共識呈現(xiàn)：參考慢性乙型肝炎防治指南，按照慢性乙型肝炎患者進行隨訪。此處參考文獻為2017年歐洲肝病學會《乙型肝炎病毒感染臨床實踐指南》和中國《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》。

②對“推薦意見5中‘系統(tǒng)評價顯示，妊娠期接受(暴露)核苷(酸)類似物的孕婦所生嬰兒出生缺陷率為0.66%，低于我國(5.6%)和美國亞特蘭大市先天性缺陷計劃(2.8%)的出生缺陷率’。事實上，我國人群數(shù)據(jù)的出生缺陷率包含了各種輕重不一的異常情況，與報道的抗病毒治療后嚴重嬰兒出生缺陷率無可比性”的回復：

評估抗病毒藥物安全性的臨床研究并非只報告所生嬰兒的嚴重缺陷，而是包含了不同級別不良事件及實驗室檢測異常[15-16]，并且在心理層面，抗病毒干預(暴露)的孕產(chǎn)婦，報告出生缺陷的傾向性顯然高于未服藥的孕產(chǎn)婦。臨床研究的樣本量一則遠小于大數(shù)據(jù)監(jiān)測，二則研究對象有嚴格的入組標準，這可能是造成系統(tǒng)評價所得率與大數(shù)據(jù)監(jiān)測結果存在差異的原因。此外臨床研究中出生缺陷的監(jiān)測時程與大數(shù)據(jù)監(jiān)測的差異也可能引起不同。但我國基于醫(yī)院的出生缺陷監(jiān)測和美國亞特蘭大市先天性缺陷計劃是國內外臨床研究、藥物安全性評估認可的重要參照。

6 小結

感謝讀者對于《指南》的關注。在出刊之日已發(fā)現(xiàn)流程圖最右側“HBV DNA≥2×105IU/ml或(和)妊娠<24周”應為“HBV DNA≤2×105IU/ml或(和)妊娠<24周”、參考文獻41不符的問題，已及時聯(lián)系期刊編輯部，進行勘誤，再次感謝《商榷》作者的糾正。

在中國，要制訂一部高質量的循證指南絕非易事。一方面，專家要克服保守態(tài)度，轉變傳統(tǒng)觀念，深入學習、理解和掌握指南制訂方法學；另一方面，要嚴把質量關，避免引用證據(jù)可能帶來的偏倚，防范參與人員潛在的利益沖突。現(xiàn)階段，我國主要的醫(yī)療藥物和醫(yī)療器械多依賴進口，大部分臨床診斷和治療標準也多源于國外[17]，嚴格按照國際循證指南的要求和流程，基于我國臨床一線醫(yī)師的問題，全面評價當前可得的證據(jù)，形成符合我國臨床實踐的本土指南，既是每一位中國指南制訂者的責任，也是未來中國指南發(fā)展的方向[18]?！吨袊倚透窝撞《灸笅雮鞑シ乐沃改?2019年版)》經(jīng)過來自全國26個省市近300臨床醫(yī)師的參與，歷時21個月，嚴格篩選4萬余篇文獻制作11篇系統(tǒng)評價，最終整合形成了13條適合我國HBV母嬰傳播的循證防控建議，這些努力和付出，讓該《指南》在探索中國本土高質量臨床診療規(guī)范的道路上，向前邁出了堅實的一步。