孫菁茹，馮玉超，2

（1. 黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)，黑龍江 大慶 163319；2. 國家雜糧工程技術(shù)研究中心，黑龍江 大慶 163319）

姜黃素（Curcumin） 主要來源于姜黃的根莖[1]，1870 年首次從姜黃（CurcumalongaL.） 中分離出來一種低相對(duì)分子質(zhì)量多酚類化合物即姜黃素。1910 年明確了其雙阿魏酰甲烷的化學(xué)結(jié)構(gòu)，主鏈為不飽和脂族及芳香族基團(tuán)，之后對(duì)其生理、藥理作用的研究便逐漸增多，并取得一定進(jìn)展。隨著對(duì)姜黃素大量研究工作的進(jìn)行及深入了解，已發(fā)現(xiàn)其具有多種生物學(xué)功能，有較強(qiáng)的化學(xué)預(yù)防特性，故姜黃素對(duì)疾病具有廣泛的預(yù)防特性，如抗氧化性、抗炎性、抗感染性、抗癌性、抗病毒性、抗凝性等。姜黃素本身即是天然的食用色素之一，所以更因其純天然、毒性低、安全性好的特點(diǎn)而備受科研者的青睞。近幾年，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明眾多疾病的發(fā)生都與自由基的形成和炎癥反應(yīng)的參與相關(guān)，姜黃素是一種天然的、極具開發(fā)潛能的、具有保健作用和藥用活性的功能物質(zhì)，故姜黃素的抗氧化活性和抗炎作用逐漸被國內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注[2-3]。

姜黃作為藥用植物，在我國有至少200 年的歷史，姜黃素的保健食品、藥品在生活中應(yīng)用非常廣泛。 《中華本草》 中對(duì)姜黃的描述為“味苦，辛；性溫，歸脾；肝經(jīng)。破血行氣，通經(jīng)止痛”?！吨袊幍洹分袆t為：“用于胸脅剌痛，閉經(jīng)，徵瘕，風(fēng)濕肩臂疼痛，跌撲腫痛”。我國雖使用歷史悠久，但姜黃素功能性質(zhì)的研究最早源于印度，我國對(duì)姜黃素的研究于1975 年開始，但1975—2000 年研究相對(duì)不夠深入，真正對(duì)保健及藥用功能途徑、機(jī)理進(jìn)行大量的研究從2000 年之后開始。

1 抗氧化作用

研究表明，衰老及癌癥或其他疾病都與過量自由基的產(chǎn)生相關(guān)。國內(nèi)對(duì)姜黃素抗氧化作用的研究是從1996 年開始的。石晶等人[4]最早進(jìn)行了姜黃素對(duì)鼠體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD） 和丙二醛（MDA）含量影響的研究，姜黃素給藥后小鼠肝臟的MDA 含量無明顯變化，但SOD 活性有所提高，40 mg/kg 組與對(duì)照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。小鼠血漿中的SOD活性提高，而MDA 的含量降低，且二者呈現(xiàn)一定的劑量依賴關(guān)系。給藥組大鼠的精神狀態(tài)、毛皮的光澤度均有顯著改善。王舒然等人[5-6]把姜黃素拌入飼料喂小鼠，機(jī)體總抗氧化能力作用提高，且最適劑量為拌入2.5 g/kg 飼料，給大鼠含姜黃素（5 g/kg）的飼料，2 周后就發(fā)現(xiàn)大鼠血脂降低和SOD 增加。龍明智等人[7]試驗(yàn)采用較大劑量（100 mg/kg·d） 姜黃素對(duì)新西蘭大白兔灌胃，未見明顯的毒副作用，并在一定程度上抑制血管球囊損傷后內(nèi)膜增生。胡春生等人[8]對(duì)姜黃素的抗氧化作用進(jìn)行人體試食試驗(yàn)，結(jié)果顯示試食后試食組血清SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px） 的活力分別提高5.50%，6.95%，血清中MDA 的含量降低了1.07%，研究表明姜黃素對(duì)人體的安全性高，具有抗氧化作用。Wahlstrom B 等人[9]研究認(rèn)為姜黃素的毒性較低，動(dòng)物試驗(yàn)證明，5 g/kg 的大劑量對(duì)大鼠無不良影響。Deodhar S D 等人[10]研究得出人每日口服1 200 mg/kg 的姜黃素也是安全的。姜黃素作為一個(gè)較為安全的自由基清除劑，其在抗衰老中的應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步開發(fā)。

姜黃素抗氧化作用研究后期主要為作用途徑、機(jī)理的研究。楊開艷等人[11]用姜黃素預(yù)處理小膠質(zhì)細(xì)胞株BV，用脂多糖（200 ng/mL） 進(jìn)行刺激，結(jié)果證明脂多糖可促使小膠質(zhì)細(xì)胞活化，使iNOS 和NF-κB基因表達(dá)活性顯著增強(qiáng)；iNOS 蛋白表達(dá)明顯上調(diào)，NO 釋放增多；細(xì)胞內(nèi)SOD 和GSH-Px 活性明顯下降，而姜黃素（10 μmol/L） 可以顯著抑制活化后小膠質(zhì)細(xì)胞NO 的產(chǎn)生、 iNOS 蛋白的表達(dá)及iNOS-Luc、NF-κB-Luc 的表達(dá)活性，其機(jī)制可能通過NF-κB 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制iNOS 的表達(dá)，姜黃素可通過提高細(xì)胞內(nèi)SOD 和GSH-Px 的活性發(fā)揮抗氧化 作 用。Siddiqui A M[12]，Blanquicett C[13]，Kang Q等人[14]驗(yàn)證了姜黃素可以通過抑制氧化還原轉(zhuǎn)錄因子降低PPAR-γ 的表達(dá)和PPAR 的活性?；蛘呒せ頟PAR-γ 蛋白來緩解氧化應(yīng)激。李珂[15]證明姜黃素能通過誘導(dǎo)HO-1 的表達(dá)和減少氧化應(yīng)激來保護(hù)視桿細(xì)胞。王寧[16]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能通過抑制Notch 信號(hào)通路緩解氧化應(yīng)激對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。

對(duì)于姜黃素的抗氧化作用的途徑和機(jī)制，國內(nèi)外大量的研究表明姜黃素可與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識(shí)別，然后轉(zhuǎn)換和傳遞信號(hào)，在不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，可以通過上調(diào)或下調(diào)相關(guān)基因的表達(dá)，來誘導(dǎo)產(chǎn)生抗氧化酶，從而改善氧化應(yīng)激，發(fā)揮抗氧化作用，最終達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的。

2 抗炎作用

炎癥是大多數(shù)慢性病出現(xiàn)的誘因及體現(xiàn)，通常的治療中需要用到抗炎藥物來預(yù)防或治療，甾類和非甾體的抗炎藥是常用的且治療炎癥疾病效果好的一類藥物，但在治療的同時(shí)會(huì)伴有副作用。有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素的抗炎活性及抗炎效果與甾體和非甾體類的藥物相似，如吲哚美辛和保泰松，而且在大多數(shù)情況下副作用較小、安全性高。國內(nèi)對(duì)姜黃素抗炎作用的研究從1992 年開始。炎癥的種類較多，有支氣管炎、風(fēng)濕病、神經(jīng)變性疾病、過敏、糖尿病、哮喘、腸炎等。

陳靜等人[17]在姜黃素對(duì)帕金森病研究中發(fā)現(xiàn)20 μmol/L 姜黃素可抑制1 - 甲基- 4 - 苯基- 吡啶（MPP+） 引起的PC12 細(xì)胞降低及細(xì)胞內(nèi)ROS 含量增多，說明姜黃素可以抑制MPP+誘導(dǎo)的PC12 細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)理可能與維持線粒體膜電位、穩(wěn)定線粒體功能和清除ROS 有關(guān)。陳桂芝、簡燕婷等人[18-19]探討姜黃素對(duì)大鼠腸炎的保護(hù)作用及其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)姜黃素可顯著抑制腸炎模型大鼠腸黏膜致炎因子IL-1βmRNA 的高表達(dá)，同時(shí)可顯著提高抗炎因子IL-10 mRNA 的低表達(dá)，在形態(tài)上腸組織和組織學(xué)評(píng)分明顯變好。陶正賢等人[20]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可顯著降低糖尿病大鼠血清中的胰島素和血脂水平，其作用機(jī)制可能為通過抑制血管內(nèi)細(xì)胞黏附分子-1(ICAM-1)mRNA 的表達(dá)和改善血管內(nèi)皮功能來達(dá)到作用。趙慧娟等人[21]證實(shí)姜黃素能明顯降低代謝綜合征大鼠血漿TNF-α 和血清sICAM-1 的水平，調(diào)節(jié)胰島素水平，阻止或延緩減慢動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。Rechtman M M 等人[22]將姜黃素作為治療乙肝病毒感染的特異性藥物進(jìn)行研究， 結(jié)果表明姜黃素能夠下調(diào)饑餓誘導(dǎo)蛋白PGC-1α，啟動(dòng)糖異生級(jí)聯(lián)激活乙型肝炎病毒的轉(zhuǎn)錄，從而達(dá)到抑制乙型肝炎病毒基因表達(dá)和復(fù)制的目的。Ali S O 等人[23]研究證實(shí)姜黃素可以通過抑制氧化應(yīng)激與炎癥因子的產(chǎn)生來達(dá)到緩解慢性肝炎的作用。王建軍等人[24]研究姜黃素對(duì)支氣管大鼠氣道炎癥及核因子-κB 的影響，發(fā)現(xiàn)哮喘模型組支氣管周圍炎細(xì)胞浸潤，姜黃素組較哮喘模型組效果顯著減輕，正常對(duì)照組則無明顯炎細(xì)胞浸潤情況，說明姜黃素對(duì)慢性氣道炎癥有抑制作用，這種作用可能與抑制NF-κB 的表達(dá)有關(guān)。趙萱等人[25]通過一種模塊化網(wǎng)絡(luò)分析方法來研究姜黃素的抗炎機(jī)制，最終發(fā)現(xiàn)姜黃素的抗炎機(jī)制可能與SMAD 蛋白家族、ERG 蛋白家族和TLR 調(diào)節(jié)有關(guān)，TLR9 可能是姜黃素抗炎作用的潛在靶點(diǎn)。

姜黃素作為一種純天然物質(zhì)，在治療炎癥及其介導(dǎo)的疾?。ㄈ缟窠?jīng)性疾病、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等） 中展現(xiàn)出了高藥效、高安全性的特點(diǎn)。其抗炎性的作用機(jī)制可能是通過對(duì)COX-2、LOX、iNOS、細(xì)胞因子產(chǎn)物（如INF-γ、TNF） 和其他一些轉(zhuǎn)錄因子（如NF-κB） 的抑制作用產(chǎn)生的。近2 年研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠調(diào)控炎癥反應(yīng)中皮質(zhì)類固醇的活性，這是抗炎作用的一個(gè)新靶點(diǎn)。為明確姜黃素的構(gòu)效關(guān)系，國內(nèi)外學(xué)者以姜黃素為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)、合成了大量姜黃素結(jié)構(gòu)衍生物和類似物，以便發(fā)現(xiàn)更高效的姜黃素類新藥物，治療炎癥，更好地為人類健康服務(wù)。

3 抗癌作用

姜黃素的分子作用靶點(diǎn)較多，故姜黃素及其衍生物間的藥理作用和分子機(jī)制不同。不同的衍生物在細(xì)胞、組織和特定的器官中具有不同的生物活性。姜黃素具有潛在的抗消化系統(tǒng)癌癥（食管、胃、腸、肝、胰腺、結(jié)腸）、泌尿道癌癥（膀胱、腎、前列腺癌）、生殖系統(tǒng)癌癥（子宮頸癌、卵巢、子宮）、血液系統(tǒng)癌癥（白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤）、肺癌等廣泛的應(yīng)用價(jià)值。姜黃素的抗腫瘤抗癌作用的研究從1998 年開始。

3.1 抗肺癌的研究

何聰、許金紅、Zhou G Z 等人[26-29]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以通過細(xì)胞自噬從而抑制細(xì)胞活性，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡。Chen Q、秦芳、楊秦梅等人[30-32]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以調(diào)控微絲骨架的改變，進(jìn)而促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長和凋亡。管忠海、汪叢叢等人[33-35]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以抑制肺癌細(xì)胞的血管生成。

3.2 抗肝癌的研究

很多學(xué)者都用姜黃素對(duì)肝癌進(jìn)行防治與治療研究，李帥帥、江金環(huán)等人[36-37]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以通過抑制mRNA 和蛋白的表達(dá)或調(diào)節(jié)細(xì)胞蛋白的表達(dá)而抑制肝癌細(xì)胞的生長增殖。謝永進(jìn)、魏民等人[38-39]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以通過降低血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） 的表達(dá)，降低微血管密度（MVD）、逆轉(zhuǎn)Hep G2/ADM 細(xì)胞的耐藥性，提高該細(xì)胞對(duì)化療的敏感度，從而抑制癌細(xì)胞的生長，達(dá)到預(yù)防與治療肝癌的目的。

3.3 抗生殖系統(tǒng)癌癥的研究

劉冬菊等人[40]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能是通過降低人體宮頸癌Caski 細(xì)胞裸鼠移植瘤中巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF） 與血管內(nèi)皮生長因子-C（VEGF-C）的表達(dá)來發(fā)揮抗宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移作用。李季等人[41]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可抑制Bcl-xL、Bcl-2 的表達(dá)，以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)降低Eph A2 與Ephrin A1 的表達(dá)，以減少腫瘤微血管形成，有顯著的抗腫瘤與放療增敏作用。Poma P，Labbozzetta M 等人[42-43]發(fā)現(xiàn)姜黃素可能通過雌激素依賴和非雌激素兩種機(jī)制誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。Lin L，Shishodia S 等人[44-45]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶家族，這與其降低基質(zhì)降解能力從而抑制乳腺腫瘤血管生成有關(guān)，姜黃素還可以通過阻斷腫瘤細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)，來影響腫瘤細(xì)胞間的黏附和基因的表達(dá)。丁嬌、李帆等人[46-47]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可使微血管密度降低，促進(jìn)血管生成及腫瘤細(xì)胞凋亡增加。彭妲、梁若笳等人[48-49]研究表明姜黃素可能通過抑制信號(hào)通路或抑制人卵巢癌中基因的表達(dá)來降低蛋白的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，從而抑制人卵巢癌 細(xì)胞的生長，具有抗腫瘤作用。

3.4 抗泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研究

Sahus R P，Tian B，Chadalapaka G 等人[50-52]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以誘導(dǎo)蛋白酶體相關(guān)性下調(diào)，減少血管內(nèi)皮生長因子及其受體的表達(dá)，從而抑制膀胱癌細(xì)胞生長。王晶宇、李倩、仇煒等人[53-55]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可顯著抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖并通過激活細(xì)胞自噬促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，也可以通過抑制癌細(xì)胞信號(hào)通路的激活，同時(shí)刺激多種促凋亡分子的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。李剛、高晉生等人[56-57]發(fā)現(xiàn)姜黃素通過抑制抗凋亡蛋白表達(dá)、上調(diào)促凋亡蛋白的表達(dá)，來促進(jìn)腎癌細(xì)胞的凋亡。江燕妮、張濤等人[58-59]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素抑制腎癌細(xì)胞生長的機(jī)制可能依賴于蛋白信號(hào)通路或與基因轉(zhuǎn)錄途徑有關(guān)。Sundram V，Cimino S 等人[60-61]研究表明姜黃素可通過蛋白激酶的激活來降低前列腺癌細(xì)胞增殖、聚集和細(xì)胞活力，增強(qiáng)細(xì)胞- 細(xì)胞聚集，以此來抑制癌細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄，體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果也表明腫瘤生長的抑制作用與核轉(zhuǎn)錄活性的抑制及其膜定位的增強(qiáng)效果有關(guān)。齊瑞芳、Mukhopadhyay A 等人[62-63]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可減弱前列腺癌細(xì)胞的遷移浸潤能力，這與下調(diào)抗凋亡基因有關(guān)，從而誘導(dǎo)腎癌細(xì)胞的凋亡。

姜黃素抗癌機(jī)制分為2 個(gè)層次，一是細(xì)胞水平，用姜黃素處理腫瘤細(xì)胞可以通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖、抗血管形成、抑制侵襲及轉(zhuǎn)移等作用來發(fā)揮抗癌的作用；二是整體水平，姜黃素對(duì)腫瘤的影響主要體現(xiàn)為對(duì)表觀遺傳和免疫編輯的調(diào)控方面。

3.5 其他疾病

除抗氧化、抗炎、抗癌的生物學(xué)功能外，姜黃素對(duì)心血管疾病的預(yù)防也有較好的功效。研究表明，在心血管疾病方面，姜黃素在抑制心力衰竭、糖尿病心血管并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌肥厚、動(dòng)脈瘤和心肌梗死等方面均具有保護(hù)作用[64-66]。姜黃素對(duì)于臟器纖維化病變也有較好的作用[67-69]，對(duì)于不同器官的病變則表現(xiàn)為通過不同的途徑發(fā)揮抗纖維化功能，目前主要表現(xiàn)在抗肝纖維化、抗心纖維化、抗腎纖維化及抗肺纖維化方面，而此功能在臨床治療中也被廣泛應(yīng)用。

4 結(jié)語

植物源性的天然藥物姜黃素具有的保健功能和藥理作用逐漸被挖掘出來，雖然在細(xì)胞水平、動(dòng)物試驗(yàn)及臨床中的研究開展的比較全面，但是姜黃素對(duì)各種疾病預(yù)防及治療的作用機(jī)制的研究仍然不透徹，而且姜黃素的生物利用度較低，應(yīng)用也受到一定的限制。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)姜黃素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成的很多衍生物具有更好的生物利用度和更好的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特征，但目前結(jié)構(gòu)修飾后的姜黃素衍生物在實(shí)際應(yīng)用中缺乏相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)，有待繼續(xù)研究。但是隨著細(xì)胞培養(yǎng)體系的多維化、模擬培養(yǎng)平臺(tái)、類器官模型及人源腫瘤異種移植模型等新型研究手段的成熟與應(yīng)用，一定能推動(dòng)姜黃素對(duì)各類疾病抑制機(jī)制的研究。