陳少蓮,張 濤,馬曉桂,何 強(qiáng)

(廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510000)

α1-抗胰蛋白酶(AAT)是血液循環(huán)系統(tǒng)中最豐富的絲氨酸蛋白酶抑制劑，是非特異性急性時(shí)相蛋白的一種。AAT的主要作用是維持肺或肝臟組織中蛋白酶/抗蛋白酶的平衡，但它也具有重要的抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能。本文將重點(diǎn)關(guān)注AAT血清濃度檢測(cè)作為肝臟疾病生物標(biāo)志物的用途。

1 AAT基本概念與應(yīng)用

α1-抗胰蛋白酶(A1AT、A1A或AAT)是屬于血清蛋白serpin(絲氨酸蛋白酶抑制劑)超家族中的一種蛋白質(zhì)，它是由SERPINA1基因編碼的。作為一種蛋白酶抑制劑，它也被稱為α1-蛋白酶抑制劑(A1PI)或α1-抗蛋白酶(A1AP)，因?yàn)樗梢种聘鞣N蛋白酶(不只是胰蛋白酶)[1]。在早期的生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，有的稱之為血清胰蛋白酶抑制劑(Serum Trypsin Inhibitor,STI，過(guò)時(shí)的術(shù)語(yǔ))，因其作為胰蛋白酶抑制劑是早期研究的一個(gè)顯著特點(diǎn)。

AAT主要在肝臟中由肝細(xì)胞合成和分泌，但巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞以及腸和支氣管上皮細(xì)胞也可合成和分泌[2]。

AAT在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)中通過(guò)糖基化進(jìn)行翻譯后修飾。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)中，多肽鏈上70、107和271處的三個(gè)天冬酰胺殘基處添加N-糖苷鍵連接的寡糖[3]，寡糖前體在ER和高爾基體中被修飾。研究表明，不同疾病情況下，AAT的糖基化會(huì)有變化，說(shuō)明AAT糖基化的變化與各種疾病狀態(tài)下(如炎癥、惡性腫瘤等)AAT功能和濃度的改變相關(guān)聯(lián)。

AAT在醫(yī)學(xué)上被認(rèn)為是最重要的一種蛋白酶抑制劑(serpins)。大多數(shù)serpins通過(guò)共價(jià)結(jié)合使酶失活，需要非常高的水平才能發(fā)揮其功能。在急性期反應(yīng)中，AAT濃度需要進(jìn)一步升高，即彈性蛋白酶分解結(jié)締組織纖維彈性蛋白造成的損傷。作為一種肝臟酶抑制劑，AAT可起到保護(hù)組織免中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等炎性細(xì)胞酶的侵害作用。AAT在血清中的正常參考范圍為0.9～2.3 g/L(在美國(guó)，參考范圍單位通常采用mg/dl或微摩爾)，但在急性炎性反應(yīng)時(shí)，AAT濃度會(huì)升高很多倍[4]。

AAT的主要功能是作為抗蛋白酶，在蛋白酶與抗蛋白酶平衡中起重要作用，保護(hù)肺中的結(jié)締組織免于包括嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶在內(nèi)的絲氨酸蛋白酶的降解[5]。AAT的這種作用在AAT缺乏癥(AATD)的遺傳病中最為明顯，患者在年輕時(shí)患肺氣腫性肺病的風(fēng)險(xiǎn)很高[6]。當(dāng)血液中AAT含量不足或AAT功能缺陷(如α-1抗胰蛋白酶缺乏癥，AATD)時(shí)，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶會(huì)過(guò)度自由分解彈性蛋白，降低肺組織彈性，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，如成人慢性阻塞性肺病。人體正常情況下，AAT自肝臟產(chǎn)生后，會(huì)被分泌入血液循環(huán)系統(tǒng)；而有缺陷的AAT無(wú)法進(jìn)入血液循環(huán)，在肝臟中積聚，從而導(dǎo)致成人或兒童肝硬化。和所有絲氨酸蛋白酶抑制劑相同，AAT具有β-片、α螺旋的特征性二級(jí)結(jié)構(gòu)。這些區(qū)域的突變可導(dǎo)致非功能性蛋白質(zhì)聚合(合)并在肝臟中積聚(嬰兒肝硬化)。

AAT有多種遺傳異構(gòu)體，其電泳特性和血漿中的濃度因此有所差異。其中一些與循環(huán)中AAT明顯缺乏有關(guān)，最重要的是Z基因突變[7]。人類中最常見(jiàn)的AAT形式是M表型，具有正常水平的血漿蛋白濃度，無(wú)罹患肺病或肝病增加的風(fēng)險(xiǎn)。已知存在多種AAT同種型，這些同種型因聚糖基團(tuán)的不同而異[8]。這在等電聚焦電泳圖譜上很容易看到。見(jiàn)圖1。它用于疑似先天性α1-抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)患者表型的鑒定[9]。已知有9種M型AAT，M0-M8型，它們因聚糖組的不同而異。與肺和肝疾病相關(guān)的最常見(jiàn)的AAT突變體是Z(Glu342Lys)和S(Glu264Val)等位基因突變。Z等位基因突變會(huì)引起最嚴(yán)重的血漿AAT缺乏， Z突變體(Z-AAT)發(fā)生在> 95%的AAT缺乏的個(gè)體中。 AATD是慢性阻塞性肺病發(fā)展中唯一經(jīng)證實(shí)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，AATD同時(shí)又吸煙的個(gè)體患肺病的風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。

圖1 α-1抗胰蛋白酶不同表型等電聚焦電泳圖譜

α-1-抗胰蛋白酶作為蛋白酶抑制劑，既是內(nèi)源性又是外源性。用于臨床治療藥物的α1-抗胰蛋白酶作為外源性蛋白酶抑制劑，是從人類血液中提純出來(lái)的，以非專利名稱Alpha1-蛋白酶抑制劑(人類)和各種商品名(包括Aralast NP、Glassia、Prolastin、Prolastin-C和Zemaira)出售?；蛑亟MAAT也可用于某些疾病的臨床治療。

2 血清中α1-抗胰蛋白酶濃度測(cè)定的臨床應(yīng)用

目前，α1-抗胰蛋白酶(AAT)血清濃度測(cè)定主要采用免疫比濁等化學(xué)技術(shù)檢測(cè)。過(guò)去，主要采用電子免疫擴(kuò)散和放射免疫擴(kuò)散技術(shù)。全自動(dòng)設(shè)備配套免疫比濁法或免疫散射比濁法因其自動(dòng)化程度高，普及范圍廣，質(zhì)量控制統(tǒng)一，而廣泛應(yīng)用于廣大實(shí)驗(yàn)室。此方法原理如下：人血清、血漿中的待測(cè)物會(huì)與特異性抗體結(jié)合，體形成不溶的免疫復(fù)合物，這些復(fù)合物在一定波長(zhǎng)處有最大的吸光度峰值，吸光度強(qiáng)度與樣本中待測(cè)物濃度成正比，與已知的標(biāo)準(zhǔn)濃度光強(qiáng)度對(duì)比就可得出樣本濃度，此方法即為免疫比濁法，是生化試劑常見(jiàn)的特定蛋白類檢測(cè)法。

AAT作為抗蛋白酶的作用及其在肺和肝臟疾病中的作用已得到廣泛研究，該領(lǐng)域有大量文獻(xiàn)發(fā)表。最近幾年的研究都集中在AAT的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性及其可能的新治療價(jià)值上。

3 α1-抗胰蛋白酶與炎性反應(yīng)

AAT水平通常在心肌梗死、手術(shù)、細(xì)菌感染、病毒感染和胰腺炎，以及許多其他病癥中反應(yīng)性升高[11]。在炎性反應(yīng)發(fā)作期間，AAT不但會(huì)因細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)而產(chǎn)生增加，而且其支鏈聚糖的百分比也有顯著變化(糖基化變化)。見(jiàn)圖2。

圖2 糖基化α-1抗胰蛋白酶的分子模型

炎性反應(yīng)是對(duì)有害刺激復(fù)雜的生物反應(yīng)，例如感染、受損細(xì)胞、物理創(chuàng)傷或惡性腫瘤也是屬于炎性反應(yīng)范疇。每個(gè)炎性反應(yīng)過(guò)程伴隨著炎性反應(yīng)部位的許多變化和許多全身性生理和生化變化。來(lái)自炎性反應(yīng)部位的大量細(xì)胞因子全身移動(dòng)并刺激肝細(xì)胞，觸發(fā)急性期反應(yīng)，并改變血液循環(huán)中的急性期蛋白質(zhì)的合成和糖基化。在炎性反應(yīng)期間，急性期蛋白質(zhì)的濃度增加(陽(yáng)性急性期蛋白質(zhì))或減少(陰性急性期蛋白質(zhì))至少25%[12]。AAT是血漿多種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白之一，也顯示出獨(dú)特的抗炎特性。研究表明，血漿AAT水平在感染或炎性反應(yīng)后數(shù)小時(shí)內(nèi)升高，血液循環(huán)中增高的AAT來(lái)源主要是由肝細(xì)胞產(chǎn)生的；但是，其他細(xì)胞，如上皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，腸上皮細(xì)胞、人類胰島的α和δ細(xì)胞以及癌細(xì)胞被證實(shí)也能產(chǎn)生少量的AAT。

盡管AAT的經(jīng)典功能是作為蛋白酶抑制劑，但現(xiàn)在有大量證據(jù)表明，AAT在免疫系統(tǒng)中起主要作用，參與全身炎性反應(yīng)，具有抗中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的抗炎活性。AAT在炎性反應(yīng)中的作用是多方面的，還參與調(diào)節(jié)了響應(yīng)IL-8的中性粒細(xì)胞趨化性和免疫復(fù)合物的信號(hào)傳導(dǎo)與細(xì)胞凋亡，并在其他細(xì)胞中具有有效的抗細(xì)胞凋亡特性[13]。 AAT通過(guò)結(jié)合IL-8調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞趨化性，隨后通過(guò)CXCR1受體途徑抑制信號(hào)傳導(dǎo)。在一些研究中可以看到糖基化在AAT免疫調(diào)節(jié)作用中的重要性；有研究表明，使用與天然AAT糖基化有差異的霧化轉(zhuǎn)基因AAT對(duì)中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)活性和炎性反應(yīng)的作用有限，而兩項(xiàng)通過(guò)氣溶膠遞送糖基化天然AAT的研究表明，IL-8和TNF-α水平降低，NE活性降低。然而，通過(guò)霧化遞送非糖基化的重組AAT的研究表明，這種非糖基化形式的AAT有效抑制了NE[14]。因此，AAT的聚糖似乎對(duì)AAT發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)功能比對(duì)AAT發(fā)揮其抗彈性蛋白酶的功能更重要。

AAT還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的活性，但是反過(guò)來(lái)，AAT本身受炎性細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。以往的研究表明，肝細(xì)胞、人支氣管上皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中AAT的產(chǎn)生可被IL-6、IFN-β2，脂多糖(LPS)、IL-1β、NE和TNF-α上調(diào)[15]。不僅AAT的產(chǎn)生增加受這些細(xì)胞因子控制，同時(shí)它們還控制蛋白質(zhì)糖基化的程度。單核細(xì)胞通過(guò)釋放IL-1α/β、TNF-α、TGF-β和IL-6改變AAT和抗胰凝乳蛋白酶的糖基化。IL-6在誘導(dǎo)AAT產(chǎn)生中的作用已在多種炎癥條件下被證實(shí)，并且被證實(shí)能顯著改變AAT的糖基化。后一點(diǎn)已經(jīng)在嚴(yán)重?zé)齻?、肝?xì)胞瘤細(xì)胞系，和銀屑病關(guān)節(jié)炎等幾種其他炎性病癥中得到證實(shí)。能增加或減少AAT的支鏈寡糖數(shù)量的其他細(xì)胞因子包括IFN-γ、IL-1、白血病抑制因子(LIF)、TNF-α和TGF-β。這種現(xiàn)象突出了AAT作為急性期蛋白的重要性，該蛋白不僅在炎性反應(yīng)期間顯著升高，而且在急性炎癥期間其糖基化的變化也在AAT的反應(yīng)中起作用。根據(jù)這一理論，一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)IL-6的類似物制瘤素M的響應(yīng)，比較了肝癌細(xì)胞來(lái)源的AAT與來(lái)自肺源性上皮細(xì)胞的AAT，結(jié)果表明兩種細(xì)胞類型中AAT產(chǎn)生都上調(diào)，兩者的糖基化模式不同。后一結(jié)果可能表明源自不同系統(tǒng)/器官的AAT的功能特性的差異[16]。這對(duì)于AAT在炎性病癥和惡性疾病中作為有用的生物標(biāo)志物可能具有的作用尤其重要。特別感興趣的是AAT核心巖藻糖基化的變化和sLe x表位的增加。

4 α1-抗胰蛋白酶作為惡性腫瘤的生物標(biāo)志物

研究發(fā)現(xiàn)，AAT在多種惡性腫瘤中其結(jié)構(gòu)和功能都被關(guān)注，尤其是消化道腫瘤。肝細(xì)胞癌是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)與AAT相關(guān)的腫瘤，并被認(rèn)為是一種很有價(jià)值的肝癌標(biāo)記物。因?yàn)锳AT是由肝細(xì)胞合成的，所以最初在肝細(xì)胞癌和肝細(xì)胞瘤中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞和其他類型腺癌細(xì)胞產(chǎn)生的AAT具有更高的分子量，表明AAT具有更多數(shù)量的碳水化合物基團(tuán)。在肝細(xì)胞癌中，AAT中sLex表位數(shù)量增加，AAT上的核心巖藻糖基化比甲胎蛋白水平更具特異性(甲胎蛋白是肝癌當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)的生物標(biāo)志物)[17]。AAT外臂巖藻糖基化的變化似乎也發(fā)生在炎性反應(yīng)中，并可預(yù)測(cè)肝硬化肝病向肝細(xì)胞癌的發(fā)展，尤其是感染乙型肝炎病毒的患者[18]。

有學(xué)者報(bào)道報(bào)道肝癌患者血清 AAT顯著高于其他肝病患者，文章指出AAT對(duì)原發(fā)性肝癌診斷的陽(yáng)性率為 88.9% (30/36)，若以高值陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)衡量，則陽(yáng)性率為78.8%(26/33)。國(guó)內(nèi)屠振興、吳孟超院士等研究報(bào)道，AAT輔助診斷原發(fā)性肝癌，這其中 AFP低濃度陽(yáng)性及陰性患者的血清AAT陽(yáng)性率分別為 72.33%。當(dāng) AFP > 400 ng/ml的參考值作為肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性率僅為48.08多(50/104)， 而AFP與AAT聯(lián)合檢測(cè)互補(bǔ)來(lái)診斷早期肝癌，陽(yáng)性率則提高到80.77%(84/104)，因此可見(jiàn)，AAT可作為一種肝癌標(biāo)記物使用，尤其對(duì)AFP低濃度陽(yáng)性或陰性病例有臨床應(yīng)用價(jià)值[19]。

有研究表明，消化系統(tǒng)腫瘤組血清AAT平均含量明顯高于對(duì)照組。很多消化系統(tǒng)腫瘤患者血清中AAT非特異性增高現(xiàn)象的具體機(jī)制尚不明確。ChioLF報(bào)道， 消化系統(tǒng)固體癌組織中的溶酶體酶特殊活性比同器官非癌組織高，證明癌的侵襲與溶酶體酶含量有關(guān)，溶酶體活性增加可刺激AAT的產(chǎn)生[20]。目前推斷，癌變細(xì)胞無(wú)限復(fù)制增殖并引發(fā)細(xì)胞的炎癥，可刺激蛋白酶類釋放使酶活性升高，因此導(dǎo)致AAT代償性增高。另外，化療治療過(guò)程可使癌細(xì)胞和正常細(xì)胞都大量破壞，機(jī)體急性反應(yīng)增強(qiáng)，亦可增加AAT含量。

5 AAT在遺傳性α1-抗胰蛋白酶缺乏癥中的應(yīng)用

遺傳性α1-抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)是一種常染色體隱性遺傳病，其特征是血清A AT水平下降。AAT缺乏癥由A AT基因突變引起，發(fā)病歐美國(guó)家為主，但國(guó)內(nèi)也發(fā)現(xiàn)誤診病例。

AAT缺乏導(dǎo)致AAT血清水平低于11μmol/L公認(rèn)的保護(hù)閾值水平。診斷為AATD的患者的臨床表現(xiàn)包括早發(fā)性肺氣腫、肝臟疾病、脂膜炎和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)血管炎(如韋格納肉芽腫癥)。因?yàn)閆等位基因突變將導(dǎo)致血漿AAT濃度嚴(yán)重降低，發(fā)生于95%的AATD患者中，而S等位基因突變導(dǎo)致血漿AAT濃度輕微降低。另一類SERPINA1變異包括罕見(jiàn)的“空(null)”突變，這種突變導(dǎo)致AAT合成完全缺失，雖然與肝病無(wú)關(guān)，但這種突變確實(shí)會(huì)導(dǎo)致肺氣腫的風(fēng)險(xiǎn)增高與AATD表型相關(guān)的一個(gè)共同特征是AAT血清水平低于公認(rèn)的保護(hù)閾值水平(11 μmol/L)。

AATD的主要臨床癥狀之一就是肺部疾病。AAT是肺組織中中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)的主要抑制物，雖然其他蛋白酶如α2-巨球蛋白及分泌性白蛋白酶等也有抑制作用，但90%以上的抗NE作用是由AAT完成的。正常人下呼吸道中AAT與NE互相拮抗，AAT活性遠(yuǎn)大于NE活性因此肺組織不會(huì)遭到破壞。但是在抗胰蛋白酶缺乏癥患者血清中，濃度水平低于11 μmol/L 時(shí)，它透過(guò)肺泡上皮、血管內(nèi)皮而出現(xiàn)在肺泡表面的量顯著降低，無(wú)法對(duì)抗NE的破壞從而引起肺氣腫等癥狀。AAT的缺乏引起肺組織彈性蛋白的降解會(huì)導(dǎo)致肺彈性降低，這種是慢性、不可抑制的降解，最終產(chǎn)生一系列呼吸系統(tǒng)綜合征，例如成人慢性阻塞性肺病(COPD)及典型的肺氣腫等臨床癥狀。這類患者肺部疾病發(fā)病年齡多為20～40歲的青壯年人群，首發(fā)癥狀通常輕微活動(dòng)后氣促，健身運(yùn)動(dòng)受限和氣喘；其他癥狀包括反復(fù)的呼吸道感染，疲倦、站立時(shí)脈搏加快，視力問(wèn)題以及體重下降等。嚴(yán)重的AAT缺乏癥，會(huì)發(fā)展為重度肺疾病及肺氣腫，以及慢阻肺(COPD)，哮喘、慢性支氣管炎等其他。如果AAT缺乏癥的個(gè)體有吸煙習(xí)慣，肺氣腫更會(huì)提前發(fā)生 。AAT缺乏癥的個(gè)體發(fā)生肺氣腫的嚴(yán)重程度有較大差異，這可能與基因表達(dá)的遺傳差異性有關(guān)[21]。

AATD另一主要臨床癥狀是肝臟方面疾病。AATD患者中，有10%在新生兒期發(fā)生肝炎或膽汁淤滯癥，并偶而發(fā)展至肝硬化。AATD中年患者中，有一部分會(huì)發(fā)生肝炎和肝硬化(約占15%)，而且進(jìn)一步發(fā)展為肝衰竭。正常生理狀態(tài)下，蛋白酶/抗蛋白酶始終維持平衡狀態(tài)，AATD水平降低后細(xì)胞外基質(zhì)蛋白與膠原被破壞，肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞成分損傷，最終在炎性因素誘導(dǎo)下出現(xiàn)肺氣腫；健康人擁有單一且正常的AAT蛋白結(jié)構(gòu)，AATD患者患病后基因突變導(dǎo)致AAT蛋白結(jié)構(gòu)錯(cuò)誤折疊與和分泌障礙，因此無(wú)法進(jìn)入血液循環(huán)，喪失正常生理功能。無(wú)功能的AAT間產(chǎn)生聚合反應(yīng)，并在肝臟內(nèi)積聚，不能拮抗內(nèi)源肝細(xì)胞的損傷，引發(fā)肝纖維化或肝硬化，嚴(yán)重者甚至發(fā)展為肝衰竭(15%)。見(jiàn)圖3。

AAT水平低下還可能與其他臨床疾病相關(guān)，如自身免疫性肝炎、繼發(fā)性膜增生性腎小球腎炎、膽結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎、盆腔器官脫垂、脂膜炎等。該病不僅侵害皮膚，而且深入到內(nèi)臟(肺、肝、腎、心血管和大腸)，導(dǎo)致嚴(yán)重癥狀，如COPD、氣管炎、哮喘、肝硬化、肝癌、腎動(dòng)脈肌肉纖維發(fā)育不良及腎貧血。見(jiàn)圖4。

美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)在《抗胰蛋白酶缺乏癥診斷和治療指南 2003》中建議，有以下臨床癥狀時(shí)都應(yīng)進(jìn)行AATD的排查診斷：早發(fā)性肺氣腫(45歲或以下)、無(wú)明確原因的肺氣腫(無(wú)吸煙史、無(wú)職業(yè)性粉塵接觸史)、局限性透明肺、不明原因肝病、壞死性脂膜炎、慢性阻塞性肺炎、家族性肺氣腫、支氣管炎、肝病或脂膜炎、無(wú)明顯病原的支氣管炎等[22]。

遺傳性的α1-抗胰蛋白酶缺乏癥，可通過(guò)檢測(cè)血清中AAT的水平高低提供診斷依據(jù)。目前臨床實(shí)驗(yàn)室大多采用全自動(dòng)免疫比濁法進(jìn)行AAT血清濃度檢測(cè)。確認(rèn)AATD的表型或基因型，表現(xiàn)型可通過(guò)血清等電聚焦電泳法，基因型可通過(guò)PCR編碼外顯子的個(gè)別片段，再用標(biāo)志的特異寡核苷酸探針或梯度凝膠分析來(lái)評(píng)估，也可用等位基因特異放大技術(shù)來(lái)確定。

圖3 健康人與AATD患者AAT蛋白結(jié)構(gòu)差異分析

圖4 AATD患者易發(fā)病類型及發(fā)病部位統(tǒng)計(jì)

在美國(guó)至少有2000萬(wàn)人攜帶AATD相關(guān)的等位基因，至少有10萬(wàn)攜帶AATD相關(guān)的純合子基因，但只有不足10%的AATD患者能被明確診斷，而且拖延多年后才確診，因此美國(guó)的肝功能檢查套餐會(huì)發(fā)現(xiàn)AAT這個(gè)指標(biāo)。相比較美國(guó)，中國(guó)AATD的認(rèn)知率及確診率更低，且有誤診延誤病例。對(duì)慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、哮喘等慢性肺部疾患者，當(dāng)大劑量的藥物治療效果不明顯時(shí)，需確認(rèn)是否AATD，另外推薦家族成員進(jìn)行AAT相關(guān)的檢測(cè)。當(dāng)然，環(huán)境或飲食習(xí)慣等外部因素也會(huì)增加AATD患者發(fā)生慢性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，如中國(guó)人愛(ài)好聚餐吃較熱的食物等用餐習(xí)慣易感肝炎，合并肝炎病毒感染、大量飲酒者易轉(zhuǎn)為慢性肝病等。對(duì)體檢篩查發(fā)現(xiàn)的抗胰蛋白酶缺乏的情況，但無(wú)癥狀表現(xiàn)者建議盡早接種肝炎疫苗，提前預(yù)防并降低感染后發(fā)展成慢性肝病的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)槿鄙贆z測(cè)項(xiàng)目，目前國(guó)內(nèi)醫(yī)務(wù)人員對(duì)于該病的認(rèn)知率更低，建議醫(yī)務(wù)工作者在科學(xué)使用項(xiàng)目的基礎(chǔ)上，對(duì)一些可疑病例進(jìn)行篩查，包括藥物治療效果欠佳的早期肺氣腫患者、不明原因的肝硬化、新生兒膽汁淤積以及一些已知患肝病的家族成員等[23]。通過(guò)檢測(cè)血漿AAT水平，測(cè)定表型和基因型來(lái)確診該疾病。

目前AATD的治療包括輸注純化的人血漿AAT(每周每公斤體重60 mg)，歐洲和北美部分地區(qū)現(xiàn)用此法治療AATD患者，AAT強(qiáng)化治療已獲FDA批準(zhǔn)。在許多研究中已經(jīng)評(píng)估了靜脈AAT增強(qiáng)療法對(duì)AATD患者的臨床療效，越來(lái)越多的證據(jù)表明AAT增強(qiáng)療法的有益性，主要是降低了肺密度損失和減緩FEV1的損失； 然而，這種療法的成本效益仍然存在爭(zhēng)議。

6 結(jié)論

本文主要描述了AAT的功能以及血清AAT濃度測(cè)定作為炎癥性疾病和惡性腫瘤的生物標(biāo)志物的潛力，及其在AATD篩查診斷中的應(yīng)用價(jià)值。AAT可用作一系列炎性病癥，如急性和慢性疾病，以及惡性病癥的生物標(biāo)志物。AAT的作用主要在于免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用，這是未來(lái)研究的一個(gè)有趣領(lǐng)域。未來(lái)的研究可能涉及開發(fā)生物標(biāo)記物、AAT的新治療用途，以及了解所有絲氨酸蛋白酶抑制劑(serpins)和所有急性期蛋白的更廣泛作用。