周寧 黃莉冰 葉曉瑩 馮順基

海洋生物毒素種類多，分布廣，據(jù)估計(jì)有1000 多種，其中已確定結(jié)構(gòu)的有幾十種。若誤服此類有毒的貝類或魚類，人類則會(huì)出現(xiàn)食物中毒，甚至死亡［1］。目前，海洋生物毒素已成為國內(nèi)外研究海洋藥物的熱點(diǎn)，但我國對海洋生物毒素的認(rèn)識甚少，了解各類海洋生物毒素的作用機(jī)制及藥理毒性，對其在臨床應(yīng)用及研發(fā)有很大的意義。

1 海洋生物毒素來源與分類

1.1 來源海洋生物毒素主要由海洋藻類產(chǎn)生，并通過食物鏈轉(zhuǎn)移至其他生物，有毒藻類主要集中在甲藻門及藍(lán)藻門［2］。

1.2 分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)主要分為三大類：海洋生物堿（包括胍胺毒素和環(huán)亞胺毒素）、聚醚類毒素及肽類毒素。（1）海洋生物堿類毒素。包括：河豚毒素、石房蛤毒素、魚腥藻毒素等［3］。它們主要是海洋生物的次級代謝產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)新穎獨(dú)特，含有胺型氮功能基和復(fù)雜碳骨架環(huán)系結(jié)構(gòu)；生物活性廣泛，在抗腫瘤、抗病毒及預(yù)防心腦血管疾病方面表現(xiàn)出明顯的作用。（2）海洋聚醚類毒素。包括：西加毒素、巖沙?？舅?、刺尾魚毒素等，是近年來研究最多的一種海洋生物毒素。其化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特、毒性強(qiáng)烈并具有廣泛的藥理作用，對神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等均具有較高的選擇作用。（3）海洋多肽類毒素。包括：芋螺毒素、?？舅亍⑺付舅氐?，是海洋生物毒素中毒性最強(qiáng)的一種，其特異地作用于離子通道（Na+，K+和Ca2+通道）或分子受體的亞型（乙酰膽堿受體、G 蛋白偶聯(lián)受體），從而具有特定的生理活性，如鎮(zhèn)痛、強(qiáng)心、降壓、抗病毒、麻醉等。

2 海洋生物毒素的毒理作用

目前對海洋生物毒素作用機(jī)制還未完全了解，已知大部分毒素是選擇性通過鈉離子通道，發(fā)揮獨(dú)特的藥理學(xué)及毒理學(xué)作用。當(dāng)不同的毒素作用于鈉離子通道位點(diǎn)會(huì)產(chǎn)生不同的藥理及毒理作用，主要分為三大類：Na+通道阻滯劑、Na+通道激活劑、Na+通道失活劑［4］。

2.1 Na+通道阻滯劑是一類特異性的與Na+通道位點(diǎn)1結(jié)合的毒素，主要是河豚毒素（Tetrodotoxin，TTX）和麻痹性貝毒（Paralytic shellfish poison，PSP）等。河豚毒素帶有的胍基與細(xì)胞膜外選擇性濾孔外口的羧酸基團(tuán)相互作用，毒素的其他部分封閉通道外口，Na+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的通道就被堵死，從而阻斷了動(dòng)作電位的產(chǎn)生和傳遞［6］。麻痹性貝毒以石房蛤毒素（Saxitoxin，STX）為代表，與河豚毒素作用機(jī)制相似，為細(xì)胞膜Na+通道的選擇性快速阻斷劑，不同的是其含有2 個(gè)胍基，形成2 個(gè)高極性區(qū)域與細(xì)胞膜外通道結(jié)合，抑制Na+內(nèi)流，阻斷神經(jīng)肌肉沖動(dòng)的形成，使隨意肌松弛麻痹，進(jìn)而導(dǎo)致一系列中毒癥狀［6，7］。

2.2 Na+通道激活劑包括西加毒素（Ciguatoxin，CTX）、短裸甲藻毒素等。它們都與Na+通道30FAD5-AC635 相互作用，使Na+通道超極化，Na+內(nèi)流增加，引起大量遞質(zhì)的釋放，膜去極化，導(dǎo)致神經(jīng)-肌肉興奮性傳導(dǎo)改變，誘發(fā)一系列毒理學(xué)和藥理學(xué)作用［8，9］。

2.3 Na+通道失活劑主要包括海葵毒素和δ-芋螺毒素等，分別特異性結(jié)合Na+通道位點(diǎn)3 及作用于Na+通道位點(diǎn)6［10］。目前認(rèn)為，?？舅赝ㄟ^與鈉通道位點(diǎn)3 結(jié)合，以推遲Na+通道失活的時(shí)間，延長其開放時(shí)間，加速Na+內(nèi)流，引起膜持續(xù)的去極化作用，產(chǎn)生一系列中毒癥狀。δ-芋螺毒素延長Na+通道鈍化速度，延長動(dòng)作電位去極化時(shí)間，引起病理和臨床改變［11，12］。

3 海洋生物毒素的臨床應(yīng)用

將海洋生物進(jìn)行脫毒減毒，變廢為寶，就能解決當(dāng)前危及人們健康的疑難雜癥，隨著海洋化學(xué)和海洋資源研究的不斷發(fā)展，許多分離提純的海洋毒素，可作為醫(yī)藥界的藥源選擇。

3.1 神經(jīng)系統(tǒng)大部分劇毒的海洋生物毒素主要作用于離子通道，具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性，可以發(fā)揮重要的神經(jīng)系統(tǒng)作用。在藥用方面，我國很早就有利用TTX 進(jìn)行疾病治療的記載，初始用于治療麻風(fēng)患者的神經(jīng)痛，代替嗎啡、杜冷丁等藥物，作用持久且無成癮性。加拿大國際公司利用TTX 成功研究出名為Tetrodin 的戒毒新藥［13］。芋螺毒素是從芋螺中得到的一類具有神經(jīng)毒性的活性肽，結(jié)合在神經(jīng)和肌肉的受體上，是離子通道和受體很好的生化探針，可作特異診斷試劑，作為鎮(zhèn)痛藥不僅具有療效確切，而且還有不成癮特點(diǎn)。

3.2 心血管系統(tǒng)心血管疾病是我國病人死亡的頭號殺手，科學(xué)家在研究一些具有抗心律失常、降壓、強(qiáng)心等藥理作用的海洋生物毒素。（1）抗心律失常：實(shí)驗(yàn)表明TTX 對大鼠早期心肌缺血所致的心律失常有效，對狗晚期心律失常也有效；在一定劑量時(shí)，可顯著增強(qiáng)普奈洛爾、利多卡因、維拉帕米的抗心律失常作用，且不增加其毒性，從而提高治愈率［14］。從槽溝海葵中分離出來的ATX-Ⅱ毒素可以逆轉(zhuǎn)犬快速電刺激引起的房顫心律失常，在自主神經(jīng)阻塞的情況下，會(huì)增加心房和心室的不應(yīng)期和動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間，不影響心房和心室的傳導(dǎo)速度，以及心率和房室結(jié)反應(yīng)性［15］，這些特性與第Ⅲ類抗心律失常藥物相似。（2）降壓：麝香蛸素降壓作用的機(jī)制是直接作用于血管平滑肌受體，降低外周血管阻力，抵抗去甲腎上腺素的升壓作用，如給狗皮下注射10-100 μg，可導(dǎo)致其全身血壓長期下降，效應(yīng)比硝酸甘油強(qiáng)數(shù)千倍，是目前已知效應(yīng)最強(qiáng)的降血壓物質(zhì)［16］。石房蛤毒素（STX）也具有較強(qiáng)的降壓作用，與貓、狗的動(dòng)脈血壓相比，2-3 μg/ kg 可使動(dòng)脈血壓降到正常動(dòng)脈血壓的1/3，如果劑量大于1.5 μg/kg 時(shí)，則可能阻滯血管神經(jīng)，降低周圍阻力，當(dāng)劑量小于1.5μg/kg 時(shí)，使血管肌肉得到放松，達(dá)到降壓的目的［17］。（3）強(qiáng)心：從石珊瑚類的角孔珊瑚中提取的一種多肽毒素，對心臟有強(qiáng)度大于強(qiáng)心甙類的正性肌力作用，對離體心臟，用量在3 mmol 以上可誘發(fā)心律失常，電生理研究表明，角孔珊瑚毒素可延長動(dòng)作電位時(shí)程［18］。西加毒素（CTX）作用于Na+通道后可誘導(dǎo)強(qiáng)去極化，激發(fā)時(shí)可增加Na+對膜的通透性，CTX 能刺激交感神經(jīng)纖維，加速心率、增強(qiáng)心臟收縮力，可作為心臟興奮劑開發(fā)［19］。

3.3 抗腫瘤海洋抗腫瘤天然產(chǎn)物一直是在海洋藥物研究的核心部分。海洋生物毒素抗腫瘤的機(jī)制：（1）增強(qiáng)自身防御體系，誘導(dǎo)白介素22、TNF、干擾素分泌；（2）調(diào)節(jié)蛋白激酶C 合成；（3）抑制蛋白質(zhì)合成；（4）干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂和微管聚合而直接殺傷腫瘤細(xì)胞；（5）抑制腫瘤新生血管形成。?？舅貙π“资笥锌拱┳饔?，能有效抑制Enrich 腹水癌及p-388 淋巴細(xì)胞白血病［20］。從中國鱟血細(xì)胞中提取的鱟素處理人肝癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)抗腫瘤效果與癌細(xì)胞誘導(dǎo)分化物相似的，能有效地抑制癌細(xì)胞的增殖活動(dòng)［21］。鞘絲藻毒素A 是從巨大鞘絲藻中分離提取得到的一種吲哚衍生物類生物堿毒素，對小鼠p-388 白血病也有抑制作用［22］。

4 海洋生物毒素的前景及展望

國外對海洋藥物的基礎(chǔ)性研究方面比較重視，積極探索海洋生物毒素抗腫瘤、抗病毒、預(yù)防老年病和心血管等海洋生物醫(yī)學(xué)與藥物潛能方面的醫(yī)學(xué)價(jià)值，并尋找新藥，是研究海洋生物的活性和結(jié)構(gòu)的重要方向。我國研究?？舅睾秃与喽舅匾踩〉昧艘恍┬碌倪M(jìn)展，當(dāng)前從海洋生物中尋找新藥頗具吸引力，在地球人口劇增、陸地資源匱乏的情況下，海洋資源顯得尤為珍貴，在保護(hù)海洋藥用生物的前提下，向海洋問藥、發(fā)現(xiàn)新藥的潛在領(lǐng)域。到目前為止，國內(nèi)對此研究歷史不長，而研究海洋生理活性物質(zhì)占海洋生物總數(shù)比例極少，尤其是對海洋生物毒素的研究，如冰山一角。因此，海洋生物毒素具有廣大的探索空間，開發(fā)海洋藥物具有較好的前景。