楊 晗，韓宇涵，陳雨清，路 洋，張永康，于如同 (.徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 徐州00；.徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院超聲影像科，江蘇 徐州00)

腦積水是一種常見的神經(jīng)外科疾病，與兒童先天性腦積水不同，成年腦積水的主要原因為顱腦損傷、動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)腫瘤等，由蛛網(wǎng)膜顆粒無法正常吸收或腦脊液循環(huán)梗阻引起，表現(xiàn)為慢性顱內(nèi)高壓，對患者的進一步康復與功能恢復具有重要影響[1]。腦室腹腔分流術(shù)(ventriculoperitoneal shunt，VPS)是目前治療成年腦積水常見且簡單有效的方法，但同時也是并發(fā)癥發(fā)生率較高的神經(jīng)外科手術(shù)之一[2]。其中，并發(fā)分流術(shù)后感染尤為常見。有研究表明，國外腦室腹腔分流術(shù)后感染率為1.5%～21%，國內(nèi)為6%～19%，患者術(shù)后與感染相關(guān)的病死率高達30%[3-4]。高感染率和病死率不僅增加了患者的治療費用，還加大了臨床治療的難度，嚴重威脅患者的生命安全。研究人員不斷探究相關(guān)因素，制定診療指南，提出保護措施與標準化分流導管置入方案，以降低感染發(fā)生率[5]。但既往研究主要集中在分流術(shù)后感染的診斷和治療上，對感染影響因素之間及內(nèi)部潛在聯(lián)系研究不多，也缺乏對腦室腹腔分流術(shù)后顱內(nèi)感染的可預防性危險因素分析，難以做到早期風險預測與防范[6]。本研究通過分析成年腦積水患者經(jīng)腦室腹腔分流術(shù)治療后發(fā)生顱內(nèi)感染的原因和病原學特征，探究感染發(fā)生的危險因素，為控制感染提供科學依據(jù)，以期進一步降低感染率,改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年1月至2019年6月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治的282例接受腦室腹腔分流術(shù)的成年腦積水患者臨床資料。納入標準：①影像學檢查確診為腦積水，行腦室腹腔分流術(shù)治療；②年齡為18～80歲；③術(shù)程順利，分流通暢。排除標準：①臨床資料不完整；②術(shù)前顱內(nèi)感染；③腦疝致雙側(cè)瞳孔散大；④器官嚴重損傷或有重大心肺疾病；⑤術(shù)后短時間死亡或放棄治療；⑥有其他分流手術(shù)或改道史；⑦因機械功能障礙導致斷流、脫落等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者或授權(quán)家屬簽署手術(shù)知情同意書。

1.2 方法

參照中華人民共和國衛(wèi)生部《醫(yī)院感染診斷標準(試行)》及相關(guān)文獻確定診斷標準[7-8]：①出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、腦膜刺激征陽性等顱內(nèi)感染癥狀與體征；②腦脊液外觀渾濁，白細胞>10×106/L，蛋白定量>450 mg/L，糖與氯化物定量降低，血液中白細胞>10×109/L；③病原菌培養(yǎng)呈陽性可確診為顱內(nèi)感染，但陰性也不能排除感染的可能，需結(jié)合其他標準分析后作出診斷。回顧性分析患者的完整病史、實驗室結(jié)果、影像學檢查等臨床資料，結(jié)合文獻[9]和臨床經(jīng)驗，對可能影響腦室腹腔分流術(shù)后顱內(nèi)感染的因素進行篩選，包括年齡、性別、BMI、腦積水病因、格拉斯哥昏迷(Glasgow coma scale,GCS)評分、高血糖、高血壓、腹部手術(shù)史、氣管切開史、切口腦脊液漏、手術(shù)順序、手術(shù)時間、分流管壓力類型、置管時間。所有數(shù)據(jù)由雙人審查核對。

1.3 觀察指標及統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 腦室腹腔分流術(shù)后患者發(fā)生顱內(nèi)感染情況

本研究282例患者中發(fā)生顱內(nèi)感染37例，其中男22例(22/154，59.5%)，女15例(15/128，40.5%)，總感染率為13.1%。研究期內(nèi)死亡6例，其余患者入院后首選三代頭孢與萬古霉素或美羅培南進行抗炎治療，然后根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選用抗生素；選擇去除感染的分流導管行腦室穿刺外引流，待腦脊液復查后達到無菌狀態(tài)，再重新置管，經(jīng)過治療后均恢復正常。患者住院時間為(23±3.4)d，從入院到行分流術(shù)治療時間為(11±2.7)d。

2.2 腦室腹腔分流術(shù)后顱內(nèi)感染患者病原菌分布

在37例顱內(nèi)感染患者的腦脊液細菌培養(yǎng)結(jié)果中，8例(23.5%)存在多菌感染，1例混有革蘭氏陽性細菌和陰性細菌，共分離出49株病原菌。其中，革蘭氏陽性菌28株(57.1%)，主要為表皮葡萄球菌9株(18.4%)和凝固酶原陰性葡萄球菌7株(14.3%)；革蘭氏陰性菌19株(38.8%)，主要為鮑曼不動桿菌6株(12.2%)；真菌2株(4.1%)，見表1。

表1 腦室腹腔分流術(shù)后顱內(nèi)感染患者病原菌構(gòu)成比

2.3 發(fā)生顱內(nèi)感染的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、腦積水病因、GCS評分、高血糖、氣管切開史、腹部手術(shù)史、切口腦脊液漏、置管時間是發(fā)生顱內(nèi)感染的影響因素(P<0.05)；而性別、BMI、高血壓、手術(shù)順序、手術(shù)時間、分流管壓力類型與顱內(nèi)感染的發(fā)生無相關(guān)性，見表2。

表2 發(fā)生顱內(nèi)感染的單因素分析

2.4 發(fā)生顱內(nèi)感染的多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，自發(fā)性腦出血、高血糖、切口腦脊液漏、置管時間<3個月是成年腦積水患者腦室腹腔分流術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的獨立危險因素，見表3。

表3 腦室腹腔分流術(shù)后顱內(nèi)感染的多因素Logistic回歸分析

3 討論

成年腦積水主要由蛛網(wǎng)膜顆粒吸收障礙、循環(huán)通路梗阻后引起，以交通性腦積水常見。有研究表明，80%的成年腦積水患者需行分流治療[10]。但腦室腹腔分流術(shù)后發(fā)生的顱內(nèi)感染也是當前面臨的重大挑戰(zhàn)。由于導管的置入，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染情況更加復雜，診療也更加困難。Al-Schameri等[11]報道，顱內(nèi)感染后患者的病死率是未感染者的2.74倍。也有研究指出，顱內(nèi)感染患者術(shù)后2年內(nèi)的分流重置率超過40%，病死率是未感染者的1.95倍[12]。因此，準確分析顱內(nèi)感染的影響因素，掌握易感人群特征，對于降低顱內(nèi)感染發(fā)生率具有重要的臨床意義。

分流導管的置管時間延長，腦室腹腔分流術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的概率增加，這是被廣泛接受的共識，然而分流時間與發(fā)生感染的具體關(guān)系，還有待進一步研究。有文獻報道，分流時間與感染并非呈線性關(guān)系，而是在特定時間節(jié)點，感染率增加[10]。有研究顯示，大多數(shù)的分流感染發(fā)生于術(shù)后3個月內(nèi)，在本研究中，75.7%的感染發(fā)生于術(shù)后3個月內(nèi)，與相關(guān)文獻報道一致[13]。病原學研究也發(fā)現(xiàn)，腦室腹腔分流術(shù)后感染的病原菌與感染發(fā)生時間密切相關(guān)[8]。因此，本研究將置管時間以3個月為界進行研究。腦脊液細菌培養(yǎng)結(jié)果表明，3個月內(nèi)感染的病原菌為低毒力共生菌群，以表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌多見；3個月之后的感染可見革蘭氏陰性菌，如鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌等。本研究結(jié)果顯示，患者術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生感染28例(75.7%)，以革蘭氏陽性菌為主；3個月之后發(fā)生感染9例(24.3%)，以革蘭氏陰性菌為主。本研究認為，3個月內(nèi)的感染多與手術(shù)過程有關(guān)，由于術(shù)中無菌操作不夠規(guī)范、術(shù)野暴露時間長、帽狀腱膜層及皮膚縫合不緊密，導致外界病原菌進入人體，黏附在分流管周圍，不斷繁殖成微菌落，而后分泌黏多糖，形成黏液囊(生物膜)，從而降低抗生素療效并干擾機體免疫應答，后期得以繼續(xù)增殖與擴散逃逸[14]。而3個月之后的感染則受患者抵抗力下降、長期臥床、外界衛(wèi)生條件差等影響，在分流導管延伸區(qū)域的病原菌逆行感染、手術(shù)切口處的污染和患處皮膚長時間受壓破潰，都與術(shù)后顱內(nèi)感染風險增加有關(guān)[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同患者發(fā)生顱內(nèi)感染的風險具有明顯的個體差異，老年患者由于器官組織功能逐漸減退，機體免疫下降明顯，同時合并慢性基礎(chǔ)疾病，如慢阻肺、輕中度心肌梗塞等，手術(shù)耐受力不佳，在其他因素同等的情況下，術(shù)后更容易誘發(fā)感染。術(shù)前GCS評分是判斷患者損傷狀況的重要指標。GCS評分較低的患者,多病情危重，昏迷程度高，因而相應的手術(shù)時間變長，手術(shù)部位暴露在空氣、各種器械下的機會增多；同時伴有意識障礙，存在嘔吐、誤吸以及侵入性操作等危險因素，造成正常生理功能受損或抑制，使得發(fā)生顱內(nèi)感染的風險加大[16]。由于長期臥床、呼吸肌功能紊亂、氣道分泌物增加等，此類患者通常預后質(zhì)量差。另外，氣管切開也會增加術(shù)后顱內(nèi)感染的風險[17]。本研究結(jié)果表明，在成年腦積水患者中，因顱腦損傷所致腦積水占35.1%，自發(fā)性腦出血占26.6%，以中重度昏迷患者多見。為維持患者呼吸道暢通，改善肺通氣條件，臨床上常采取氣管切開治療，以提高腦組織的持續(xù)供氧量。但是，侵入性的氣管切開會破壞上呼吸道黏膜的保護屏障，致使機體防御功能受損。同時，上呼吸道直接與外界相通，加重上呼吸道黏膜的損傷，易受到大量病原菌的侵襲，增加顱內(nèi)感染的風險。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，腹部手術(shù)史與術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生有關(guān)。分流導管阻塞是分流術(shù)后失敗的常見原因，除分流導管本身的因素外，腹腔端堵塞同樣不可忽視。腹腔大網(wǎng)膜組織內(nèi)含有吞噬細胞，具有重要的防御功能。當腹腔器官有炎癥或異物時，大網(wǎng)膜的游離端會向病灶處移動，進行包裹病灶及限制蔓延。當接受胃腸造瘺術(shù)、闌尾切除術(shù)、膀胱擴大術(shù)等腹部手術(shù)后，可發(fā)生腹膜粘連，以及大網(wǎng)膜不能將其完全包裹導致彌漫性腹膜炎。因此，置入分流導管的患者，術(shù)后出現(xiàn)逆行感染的風險增加[18]。

本研究得出，高血糖是腦室腹腔分流術(shù)后感染的重要因素，主要發(fā)生于老年患者。老年人長期高血糖狀態(tài)可導致微循環(huán)和神經(jīng)系統(tǒng)病變，還可導致皮膚損裂，天然的抗菌屏障作用減弱；體內(nèi)蛋白質(zhì)合成減少、分解加快，抗體和補體產(chǎn)生不足，單核細胞和中性粒細胞吞噬及殺傷病原菌的能力下降，也有利于病原菌增殖，造成切口愈合延遲或者難以正常愈合。因此，高血糖患者顱內(nèi)感染率明顯升高，感染反過來又加重高血糖狀態(tài)，形成惡性循環(huán)[1,19]。另有研究報道，術(shù)后切口腦脊液漏是發(fā)生顱內(nèi)感染的高危因素，分流術(shù)后切口腦脊液漏的患者發(fā)生顱內(nèi)感染的風險將增加6.12倍[20]。本研究中術(shù)后切口腦脊液漏患者顱內(nèi)感染率高達28.4%，考慮原因多為：①治療原發(fā)性疾病的過程中，顱腔完整結(jié)構(gòu)遭到破壞，無法發(fā)揮正常密閉保護作用，蛛網(wǎng)膜下腔以外的屏障保護作用削弱甚至消失；②硬腦膜缺損過大或縫合不嚴密，頭皮帽狀腱膜層縫合不緊密或切口張力大；③頻繁咳嗽、嘔吐等導致顱內(nèi)壓力增高。因此，顱內(nèi)與外界相通，病原菌易侵入而發(fā)生感染[21]。

目前，關(guān)于腦室腹腔分流術(shù)后感染的研究不少，但與腦積水病因有關(guān)的感染因素研究有限。本研究結(jié)果表明，自發(fā)性腦出血是發(fā)生顱內(nèi)感染的獨立危險因素。結(jié)合文獻資料，本研究認為：①自發(fā)性顱內(nèi)出血后，腦組織水腫、變性，造成缺血缺氧，釋放多種細胞毒性成分，引起繼發(fā)性的損傷，加重顱腦功能障礙，導致患者住院周期延長；進行氣管插管或切開、留置尿管等侵入性操作，加速破壞機體防御屏障；另外，壞死的腦組織、術(shù)后殘留物都是病原菌增殖的良好培養(yǎng)基，也是術(shù)后感染率升高的主要原因[22]。②進行顱內(nèi)血腫清除手術(shù)時，血腦屏障、腦膜、顱骨與頭皮的屏障作用受到物理性破壞，造成顱內(nèi)與外界相通。伴有顱腦損傷的患者通常病情重，術(shù)后營養(yǎng)狀況不佳，存在頭皮手術(shù)切口愈合不良，甚至切口腦脊液漏。有研究報道，既往開顱手術(shù)的患者顱內(nèi)感染風險會增加1.7倍，既往開顱手術(shù)或行2次以上分流改道的患者術(shù)后感染率約為30%[23]。

臨床工作中，對已培養(yǎng)出致病菌的患者，應盡早進行靜脈抗炎并拔除分流導管?？股厥走x萬古霉素與三代頭孢或美羅培南，考慮腹腔源性感染時，也可加用抗厭氧菌治療。早期選用大劑量、容易通過血腦屏障的廣譜抗生素，然后根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素，必要時行腰椎穿刺置管或腦室外分流。在培養(yǎng)結(jié)果為陰性后，應繼續(xù)以抗生素治療，然后根據(jù)病情變化再行分流治療。本研究認為，早期預防較后期治療更為重要，預防措施可采用以下方式：①入院全面評估病情及分流適應證，對于昏迷臥床、反復發(fā)熱、營養(yǎng)不良、免疫力低下等患者，需綜合評估后選擇治療方案；②術(shù)前積極糾正不利因素，如貧血、高血糖、低蛋白等；③強化無菌觀念，采用標準的外科操作，減少導管與皮緣接觸，同時限制手術(shù)室人員流動、縮短手術(shù)時間以及嚴密縫合避免腦脊液漏，有研究報道，使用雙手套、抗生素浸漬導管能有效降低感染率[24]；④術(shù)后做好分流區(qū)域的清潔及皮膚保護，及時處理異常情況[25]。

綜上所述，對于成年腦積水患者，腦室腹腔分流術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染受到多種因素的影響，對伴有危險因素的患者，應積極采取風險防控措施，盡可能減少顱內(nèi)感染的發(fā)生。