秦 程，劉曉輝 ， 崔鯤龍

(桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院眼科，廣西 桂林 541199)

由糖尿病引起的黃斑中心兩個視盤直徑范圍內(nèi)的視網(wǎng)膜增厚和硬性滲出沉積稱之為糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)，主要表現(xiàn)為視物模糊，嚴(yán)重者可致失明[1]，是常見的致盲眼病之一。玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抗體、視網(wǎng)膜光凝、糖皮質(zhì)激素玻璃體腔注射等是DME的有效治療方法[2-3]。大部分抗VEGF藥物能夠明顯抑制新生血管和減輕黃斑水腫，使患者獲得較好的視力，抗VEGF藥物已成為DME的一線治療藥物。以往對DME患者視網(wǎng)膜血管的檢查主要依靠熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)，但是因其操作有創(chuàng)、靜脈使用造影劑存在過敏、甚至是過敏性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，在臨床應(yīng)用中有一定的局限性。光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)作為一種新興的安全無創(chuàng)、快速、高分辨率的眼底血管成像技術(shù)，不僅能定性分析視網(wǎng)膜血管形態(tài)特征，更能定量的測量眼底血管及血流灌注情況，同時還能對病變深度進行評估。

觀察DME患者抗VEGF治療的療效及治療后黃斑區(qū)微循環(huán)改變情況，利用光相干斷層掃描(OCT)、OCTA對最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、黃斑區(qū)血流密度(vessel density，VD)、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular retinal thickness，CMT)進行定量分析，利用OCTA觀察DME圖像特征，闡明OCTA的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1～12月在本院就診并確診為重度非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)的患者，同時合并有黃斑水腫，共30例49只眼。男16例(27只眼)，女14例(22只眼)，年齡35～70歲，平均(57.9±12.8)歲。本項目在醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)許可下進行，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)FFA、OCT檢查診斷為DME并且需要抗VEGF治療的患者。②患眼最佳矯正視力均>0.1，屈光不正<±6 D。③Goldmann壓平式眼壓測量<21 mmHg。④血糖≤11.0 mmol/L，血壓<140/90 mmHg。⑤依從性好、堅持隨訪者。⑥OCTA影像掃描質(zhì)量值≥4。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①因中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄膜炎等引起黃斑厚度改變的疾病。②既往接受過眼部治療者。③屈光間質(zhì)混濁影響檢查者。④全身或局部使用含有影響血流的藥物，凝血異常者。⑤對造影劑(熒光素鈉)過敏者。⑥OCTA影像掃描質(zhì)量值<4。⑦有全身心腦血管疾病、年老體衰不適合檢查、手術(shù)者。

DME診斷標(biāo)準(zhǔn)按照ETDRS推薦“臨床有意義的黃斑水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)(clinically significant macular edema，CSME)”[4]，應(yīng)具備以下情況≥1項：①視網(wǎng)膜增厚位于距黃斑中心凹500 μm范圍或以內(nèi)區(qū)域。②眼底見硬性滲出及鄰近視網(wǎng)膜水腫增厚區(qū)距黃斑中心凹500 μm以內(nèi)。③至少有一個視盤直徑范圍的視網(wǎng)膜水腫增厚，且有部分病變發(fā)生于距黃斑中心凹一個視盤直徑的范圍內(nèi)。根據(jù)OCT形態(tài)學(xué)將DME分為3型[5]：視網(wǎng)膜彌漫性增厚(diffuse retinal thickening，DRT)型、黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema，CME)型和漿液性視網(wǎng)膜脫離(serous retinal detachment，SRD)型。

1.3 檢查方法

所有入組者均行最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底照相、OCT、OCTA檢查，由專門負(fù)責(zé)檢查的同一醫(yī)師完成受試者的所有檢查，2名資深眼底病專家閱片。OCTA檢測利用德國海德堡的spectralis OCT，掃描范圍是黃斑區(qū)3 mm×3 mm部位，受試者被檢查眼需注視前方目鏡藍(lán)色光線直到檢查結(jié)束，盡量避免眼部和頭部的移動，通過系統(tǒng)自帶軟件完成圖像結(jié)果獲得視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜分層血流圖像，對黃斑區(qū)視網(wǎng)膜淺層血流圖像進行分析。入組者受檢眼測量指標(biāo)為：BCVA、VD、CMT。利用OCT、OCTA對數(shù)據(jù)進行定量分析。

1.4 抗VEGF治療

由同一醫(yī)師在眼科手術(shù)室按無菌手術(shù)操作規(guī)范完成所有患者玻璃體腔注射。根據(jù)患者意愿選擇抗VEGF藥物(康柏西普注射液和雷珠單抗注射液)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同類型DME的OCTA及OCT圖像特征

彌漫增厚型DME：OCT主要表現(xiàn)為神經(jīng)上皮層間不同程度增厚，其間可伴有點狀高反射信號；OCTA主要表現(xiàn)為黃斑拱環(huán)結(jié)構(gòu)的破壞、黃斑區(qū)血流密度下降、部分無灌注區(qū)的出現(xiàn)。黃斑囊樣水腫型DME：OCT主要表現(xiàn)為神經(jīng)上皮層間大小不等的囊腔樣增厚；OCTA主要表現(xiàn)為黃斑中心凹無灌注面積增大、黃斑區(qū)血流密度下降、靜脈迂曲擴張、大量微血管瘤等。漿液性視網(wǎng)膜脫離型DME：OCT主要表現(xiàn)為神經(jīng)上皮層的脫離，伴視網(wǎng)膜下液，也可伴神經(jīng)上皮層間囊腔樣水腫；OCTA表現(xiàn)類似黃斑囊樣水腫型DME。詳見圖1。

圖1 不同類型DME的OCTA及OCT生成的黃斑區(qū)圖像

2.2 DME抗VEGF治療前后BCVA、CMT及黃斑區(qū)血流密度比較

DME患者抗VEGF治療后BCVA改善明顯，治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療前后黃斑區(qū)血流密度變化不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療前后黃斑水腫減輕、CMT變薄，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但是，BCVA、CMT以及黃斑區(qū)血流密度治療后1周與治療后1個月相比較，改善不明顯，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 DME患者BCVA、CMT及黃斑區(qū)血流密度比較

3 討論

近年來，DME的發(fā)病率逐年上升，相關(guān)調(diào)查研究顯示我國DME發(fā)病率高達35.6%，已成為20～74歲年齡段致盲的主要原因之一，嚴(yán)重影響了患者的視功能和生活質(zhì)量[6]。研究發(fā)現(xiàn)DME患眼玻璃體內(nèi)VEGF水平明顯升高，且高于血管內(nèi)水平[7]。目前公認(rèn)的DME發(fā)病的主要機制是VEGF通過增加血管通透性引起血-視網(wǎng)膜屏障破壞，視網(wǎng)膜微血管滲漏，致黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜液體積聚[8]。多項研究證實，抗VEGF治療DME效果顯著，文章研究也發(fā)現(xiàn)DME患者經(jīng)抗VEGF治療后BCVA、CMT較治療前變化顯著，黃斑區(qū)血流密度變化不大，沒有統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果與以往研究結(jié)論一致。

本研究旨在探討OCTA在觀察DME抗VEGF治療前后黃斑區(qū)血流變化中的應(yīng)用價值，證實了玻璃體腔注射抗VEGF藥物可明顯改善黃斑水腫，使視力提高。進一步證實了BCVA、VD、CMT可作為評估抗VEGF治療療效的敏感指標(biāo)。本研究收集的DME病例大部分為漿液脫離型DME，因黃斑區(qū)血流密度明顯下降、黃斑中心凹無灌注區(qū)面積擴大等原因，使得黃斑區(qū)明顯缺血，抗VEGF治療后視網(wǎng)膜下液吸收、神經(jīng)上皮層復(fù)位、層間水腫消退，但是與以往研究相比較抗VEGF治療后BCVA提高不是特別理想，估計與上述原因有關(guān)。OCTA在定量分析DME患者黃斑區(qū)血流密度在抗VEGF治療前后變化不明顯，說明抗VEGF不會加重黃斑區(qū)缺血情況，眼內(nèi)注射治療安全有效；同時OCTA可清晰呈現(xiàn)黃斑區(qū)微循環(huán)改變情況，如黃斑中心凹無灌注面積、黃斑區(qū)血流密度、無灌注區(qū)等改變情況，同時可明顯呈現(xiàn)靜脈迂曲擴張、大量微血管瘤等特征性改變。本研究中，OCT在定量評估CMT方面優(yōu)勢顯現(xiàn)，因此可以根據(jù)具體臨床問題聯(lián)合應(yīng)用OCTA及OCT，可起到事半功倍的效果。

抗VEGF治療DME的效果是肯定的。利用OCTA觀察視網(wǎng)膜黃斑區(qū)血流變化情況，可以清晰觀察拱環(huán)結(jié)構(gòu)的改變、血流密度的下降(抗VEGF治療前后血流密度變化無統(tǒng)計學(xué)意義)、無灌注區(qū)面積的擴大，以及可以清晰地觀察到微血管瘤。大部分學(xué)者通過研究證實抗VEGF治療并沒有加重DME患者視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的閉塞。Falavarjani等[9]觀察13眼DME和5眼視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞引起的黃斑水腫，在眼內(nèi)單次注射抗VEGF后，應(yīng)用OCTA觀察淺層視網(wǎng)膜層、深層視網(wǎng)膜層及內(nèi)層視網(wǎng)膜層的中心凹血管密度，發(fā)現(xiàn)治療前后中心凹和旁中心凹視網(wǎng)膜毛細(xì)血管密度變化不明顯。這些結(jié)論也與DME患者抗VEGF治療后未引起 FAZ 面積及無灌注區(qū)面積明顯變化一致[10]。綜上所述，OCTA技術(shù)在觀察糖尿病病變患者黃斑區(qū)血流變化中具有圖像清晰、獲得數(shù)據(jù)可進行定量分析等突出優(yōu)勢。BCVA、VD、CMT可作為評估抗VEGF治療療效的敏感指標(biāo)。

本研究不足：①未按照DME的分類分析抗VEGF治療的療效。②抗VEGF藥物未分類分析療效。③樣本量小，隨訪時間短。④抗VEGF藥物作用時間較短，如不配合激光等治療，DME可能會反復(fù)發(fā)作，未來需要利用OCTA觀察進一步聯(lián)合激光治療的遠(yuǎn)期療效。