展宇飛，羅天戈，韓 杰，孟 旭，潘禹辰，宋劍非 ③

(1.桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心胸外科，廣西 桂林 541199； 2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院心外科，北京 100029)

南非醫(yī)生Christiaan Barnard在1967年完成了轟動全球的首例心臟移植后開啟了心臟移植的歷史，到現(xiàn)在全球已經(jīng)有10萬多例心臟移植手術(shù)[1]。心臟移植是目前公認(rèn)的治療終末期心臟病的有效手段。我國心臟移植手術(shù)開始于1978年，但早期進(jìn)展緩慢，直到21世紀(jì)初，隨著免疫抑制領(lǐng)域的全面發(fā)展及手術(shù)技術(shù)的提高，我國心臟移植手術(shù)量逐年增加。截止到2016年底，我國38家心臟移植中心上報2 149例心臟移植數(shù)據(jù)，經(jīng)統(tǒng)計，心臟移植術(shù)后院內(nèi)存活率與ISHLT(國際心肺移植協(xié)會)數(shù)據(jù)基本持平，長期存活率滿意，但手術(shù)量仍有較大的提升空間[2]。隨著外科技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，未來心臟移植數(shù)量必將進(jìn)一步增加，而對患者圍術(shù)期的處理無疑是心臟移植成敗的最關(guān)鍵因素。筆者總結(jié)中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第924醫(yī)院單中心近10余年所有心臟移植患者臨床資料，分析影響受者圍術(shù)期死亡的危險因素，并探討臨床處理的改進(jìn)措施，以期能夠更好地改善心臟病患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年10月至2018年3月中國人民解放軍第924醫(yī)院96例心臟移植手術(shù)患者，其中男71例，女25例；年齡12～73歲，平均(44.2±13.7)歲;體重29～88 kg，平均(62.1±11.1)kg。術(shù)前原發(fā)病中，擴(kuò)張型心肌病67例，先天性心臟病4例，缺血性心肌病11例，風(fēng)濕性心臟病6例，其他心骯病8例。

1.2 方法

術(shù)前基本情況及抽血檢驗指標(biāo)：術(shù)前最近一次(7 d內(nèi))抽血檢驗指標(biāo)，包括年齡、身高、體重、EF(射血分?jǐn)?shù))值、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比率、淋巴細(xì)胞比率、總膽紅素、直接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、肌酐。其他因素：供心熱缺血時間、供心冷缺血時間、供者年齡、體重、體外循環(huán)轉(zhuǎn)流時間、主動脈阻斷時間、圍術(shù)期紅細(xì)胞懸液總輸入量。

隨訪方案：以術(shù)后60 d為圍術(shù)期時間點，記錄患者在該時間點的生存狀態(tài)，并以此分為圍術(shù)期生存組(74例)和圍術(shù)期死亡組(22例)。

手術(shù)方式均為原位雙腔靜脈法，體外循環(huán)均采用淺低溫(32.0 ℃)，供體均使用HTK液心肌保護(hù)，術(shù)中體外循環(huán)灌注壓50～70 mmHg，停體外循環(huán)時溫度復(fù)至鼻溫37.0 ℃，肛溫36.0 ℃。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果

心臟移植圍術(shù)期死亡(60 d內(nèi))單因素分析：96例患者，死亡22例(22.9%)，近5年死亡率6.6%(45例死亡3例)，其中多臟器功能衰竭9例(40.9%)，移植物功能衰竭6例(27.3%)，急性排斥反應(yīng)2例(9.1%)，感染4例(18.2%)，其他1例(4.5%)。對21個考察因子進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示體外轉(zhuǎn)流時間及圍術(shù)期紅細(xì)胞懸液輸注總量是術(shù)后死亡的危險因素，P值分別為0.031，0.010。詳見表1。

2.2 多因素分析結(jié)果

將單因素相關(guān)分析后有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)指標(biāo)納入多因素回歸模型，Logitic進(jìn)行多因素逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)體外轉(zhuǎn)流時間和紅細(xì)胞懸液輸注總量均為術(shù)后早期受者死亡的危險因素,OR值(1.023，1.000)。詳見表2。

2.3 ROC曲線

分別繪制體外轉(zhuǎn)流時間及圍術(shù)期輸注紅細(xì)胞懸液總量的ROC曲線，曲線下面積AUC(0.715，0.773)，經(jīng)計算體外轉(zhuǎn)流時間最佳臨界值為157.5 min，紅細(xì)胞懸液輸注總量最佳臨界值2 150 ml。詳見圖1，圖2。

表1 96例心臟移植患者的單因素分析

表2 心臟移植術(shù)圍術(shù)期死亡相關(guān)因素分析

圖1 體外循環(huán)轉(zhuǎn)流時間與死亡率的ROC曲線

圖2 圍術(shù)期紅細(xì)胞懸液輸注量與死亡率的ROC曲線

3 討論

隨著胸腔內(nèi)器官移植手術(shù)的逐步推廣，以及免疫抑制領(lǐng)域的飛速發(fā)展，心臟移植患者的存活率明顯提高。據(jù)文獻(xiàn)報道，心臟移植后1年，5年，10年的存活率分別為85%，70%，55%，中位存活時間達(dá)10年左右，幾乎接近腎移植術(shù)后生存率。我國心臟移植由于起步較晚，且受到供者數(shù)量和經(jīng)濟(jì)能力的限制，心臟移植整體數(shù)量仍很有限。同時在原發(fā)病、病情、術(shù)前并發(fā)癥等方面具有自身特點。我國心臟移植受者原發(fā)病以心肌病為主，且就診時間較晚，術(shù)前多合并肝瘀血，腎功能不全，肺動脈高壓。供心冷缺血時間>6 h的比率遠(yuǎn)高于ISHLT(國際心肺移植協(xié)會)數(shù)據(jù)。這使得我國心臟移植術(shù)后多臟器功能衰竭和移植心臟功能衰竭占早期死亡原因50%以上。而國際心臟移植早期死亡的主要原因為移植物功能衰竭[3-4]。

從本組資料看來，我院心臟移植主要死亡原因為多臟器功能衰竭及移植物功能衰竭，與國內(nèi)整體死亡原因一致。經(jīng)分析體外轉(zhuǎn)流時間及圍術(shù)期輸注紅細(xì)胞量是早期死亡的獨立危險因素。我院心臟移植手術(shù)平均體外轉(zhuǎn)流時間(183.16±71.23)min，死亡組轉(zhuǎn)流時間(227.73±113.24)min，明顯高于整體平均時間。大量研究已證實，心臟手術(shù)體外循環(huán)期間，由于血液稀釋，平流灌注出現(xiàn)低灌注壓，組織與血液溫差、多種酶的活性受到抑制等多種原因，均導(dǎo)致體外循環(huán)手術(shù)術(shù)后低心排綜合征及其他臟器功能不全的發(fā)生率明顯高于一般手術(shù)，從而引起其術(shù)后死亡率亦高于一般手術(shù)。對普通心臟手術(shù)來講，體外循環(huán)轉(zhuǎn)流時間主要與手術(shù)的復(fù)雜程度及術(shù)者操作熟練程度有關(guān)，而心臟移植手術(shù)又不同于一般心臟手術(shù)，其體外轉(zhuǎn)流時間除了與術(shù)者操作熟練程度有關(guān)外，供心冷缺血時間及供心心臟功能狀況對體外轉(zhuǎn)流時間影響更大。目前心臟移植手術(shù)技術(shù)已相當(dāng)成熟，我院心臟移植平均主動脈阻斷時間(93.38±33.41)min，故供心冷缺血時間及供心功能對轉(zhuǎn)流時間的影響顯得更為重要。有研究表明，供心冷缺血時間與心臟移植術(shù)后移植物功能衰竭發(fā)生率和遠(yuǎn)期存活率成負(fù)相關(guān)[5-6]。而《國際心肺移植協(xié)會心臟移植受者管理指南》提出：供心冷缺血時間非常重要，但并不是對移植物功能產(chǎn)生不良影響的獨立危險因素。眾所周知，心臟移植體外循環(huán)后并行時間是以供心冷缺血時間為參考，故冷缺血時間長必然增加體外轉(zhuǎn)流時間，從而間接增加移植患者早期死亡率。

另外，供心心功能不良易導(dǎo)致術(shù)后右心功能不全，往往需要更長的體外輔助時間。目前供心功能在使用前均需經(jīng)過詳細(xì)評估，雖尚無明確的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但可以肯定的是，患者腦死亡前心功能均處于良好狀態(tài)才可考慮使用。故供者腦死亡后的心功能維護(hù)對供心功能有決定性影響，最大限度降低供心心肌損傷是心臟移植成功的重要因素[7]。由于腦死亡早期“兒茶酚胺風(fēng)暴”(高血壓、心動過速)增加心肌氧耗，加重潛在的心肌缺血，啟動心肌過度收縮后的損傷和壞死過程，介導(dǎo)心肌纖維化，在這一激烈的交感風(fēng)暴后隨之而來的是交感張力的喪失，表現(xiàn)為外周循環(huán)阻力迅速下降，心肌負(fù)荷加重及冠脈灌注異常，生命體征波動大。而這時往往需要大劑量的血管活性藥物支持。有研究表明，多巴胺>20 μg·kg-1·min-1合并或不合并應(yīng)用其他正性肌力藥物是術(shù)后發(fā)生移植物功能衰竭和受者早期死亡的獨立危險因素。而國內(nèi)大部分醫(yī)院，尤其是尚未開展心臟移植的醫(yī)院，對供心維護(hù)認(rèn)識不足，為了維持正常生命體征，均會使用大量血管活性藥物，從而造成潛在的心肌損傷。并且，該類患者因生命體征波動較大，長途轉(zhuǎn)運風(fēng)險較高，考慮到供體其他器官的安全性，很多時候要選擇異地獲取供心，而供心的長途轉(zhuǎn)運導(dǎo)致了供心冷缺血時間明顯增加，術(shù)中體外后并行時間延長。針對以上問題，筆者認(rèn)為應(yīng)從以下方面實施改進(jìn)：①心臟移植中心應(yīng)設(shè)立專業(yè)的供體維護(hù)團(tuán)隊，除了評估供體心臟整體情況外，還應(yīng)認(rèn)真評估供體轉(zhuǎn)運風(fēng)險，盡量將供體轉(zhuǎn)運至心臟移植手術(shù)實施單位進(jìn)行供心獲取，減少冷缺血時間，減輕潛在心肌損害。②無法轉(zhuǎn)運的供體，供體維護(hù)組應(yīng)由心臟科成員參與，維持供體內(nèi)環(huán)境及生命體征平穩(wěn)，并最大限度減少血管活性藥物的使用。③必須異地獲取供心時，盡量采用最高效的運輸方式，如直升機(jī)等。④手術(shù)方式的改良：先完成左心系統(tǒng)(左心房及主動脈)的縫合，完成后即開放升主動脈，在心臟跳動下完成右心系統(tǒng)的縫合，從而減少主動脈阻斷時間，從一定程度上也降低了體外轉(zhuǎn)流時間。目前北京安貞醫(yī)院已有部分術(shù)者采取該方式，雖尚無與傳統(tǒng)術(shù)式死亡率等方面的對比數(shù)據(jù)，但對冷缺血時間較長的患者不失為一種好的選擇。⑤術(shù)中主動脈開放后，經(jīng)充分并行循環(huán)后，若無法順利停機(jī)，可考慮及早使用體外膜肺氧合(ECMO)，減少機(jī)械泵導(dǎo)致的血液成分破壞及炎性因子的產(chǎn)生，降低遠(yuǎn)期感染的發(fā)生率。

增加心臟移植患者早期死亡率的另一個危險因素是輸血，據(jù)文獻(xiàn)報道，在各種外科手術(shù)中，心臟手術(shù)需補(bǔ)充血量最多，臨床中80%的全部手術(shù)用血被用于心臟手術(shù)[8]。50年代后期，人們已經(jīng)認(rèn)識到輸血使受者產(chǎn)生HLA同種抗體，后者不但是臨床輸血引起發(fā)熱反應(yīng)的重要原因，在器官移植時可促使排斥反應(yīng)的發(fā)生。輸血可導(dǎo)致群體反應(yīng)PRA增高，一項心臟移植前瞻性調(diào)查提示，PRA增高的患者容易發(fā)生慢性排斥反應(yīng)[9]。由于我國心臟移植患者原發(fā)病以心肌病為主，且患者就診時間普遍較晚，多數(shù)在入院時已合并肝腎功能不全、肺動脈高壓，同時由于我國移植供心冷缺血時間較長，術(shù)中體外循環(huán)時間較一般手術(shù)長，術(shù)后使用ECMO、CRRT、IABP等輔助治療概率較高，這些因素均增加術(shù)中術(shù)后出血風(fēng)險，增加輸血概率。輸血的另一個危害是導(dǎo)致感染風(fēng)險增加，心臟移植患者感染風(fēng)險明顯高于其他心臟手術(shù)[10]，有研究表明[11]，心臟移植術(shù)后30 d內(nèi)感染導(dǎo)致的死亡率高達(dá)12%。故圍術(shù)期采取各種措施減少輸血概率可進(jìn)一步提高心臟移植成功率。筆者認(rèn)為應(yīng)從以下幾方面改進(jìn)：①加大心臟移植手術(shù)宣傳力度，尤其對基層心內(nèi)科醫(yī)生，使其能及時給心臟病終末期患者提供心臟移植手術(shù)的參考，而不是等到出現(xiàn)多個臟器受損后再進(jìn)行移植。②術(shù)前儲備自體血，術(shù)中使用血液回收系統(tǒng)，盡量減少異體血輸注。③術(shù)中操作盡量縮短時間，減少轉(zhuǎn)流時間，做好外科止血。

綜上所述，體外循環(huán)轉(zhuǎn)流時間及圍術(shù)期紅細(xì)胞懸液輸注量增加早期心臟移植患者死亡率，而從以上分析來看，決定轉(zhuǎn)流時間的關(guān)鍵因素并非在術(shù)中，專業(yè)的供心維護(hù)團(tuán)隊可將供者腦死亡早期的內(nèi)環(huán)境及生命體征維持穩(wěn)定，減少潛在的心肌損害，減少冷缺血時間，從而降低體外轉(zhuǎn)流時間，也從另一方面減少了輸血的概率。另外，一方面，改良術(shù)式減少了主動脈阻斷時間，從而也減少了體外循環(huán)時間，故組建專業(yè)供心維護(hù)團(tuán)隊及術(shù)式改良或?qū)⒛苓M(jìn)一步提高心臟移植患者圍術(shù)期存活率；另一方面，要讓更多的醫(yī)生了解心臟移植手術(shù)指征，讓心臟病終末期患者在出現(xiàn)多臟器功能不全之前進(jìn)入移植等待名單，減少圍術(shù)期多臟器功能衰竭的概率，進(jìn)一步提高心臟移植成功率。