曹俊麗，范聰聰，顧敏杰，蘇冬月

河南大學(xué)淮河醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 開封 475000

與非糖尿病患者相比，2 型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus,T2DM）患者罹患心血管疾?。–ardiovascular Diseases,CVDs）的概率是非糖尿病患者的2～6 倍，使其成為人口中的主要死亡原因［1-5］。因此，控制血糖的主要目標(biāo)應(yīng)該是預(yù)防CVD 和微血管疾病造成的死亡和限制發(fā)病率［6-8］。二肽酰肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4,DPP-4）抑制劑被廣泛應(yīng)用于治療T2DM。以下將簡(jiǎn)述以維格列?。╒ildagliptin）為代表的DPP-4 抑制劑對(duì)T2DM 心血管疾病保護(hù)作用的相關(guān)研究。

1 維格列汀保護(hù)心血管的相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)

Furukawa 等［9］研究了DPP-4 抑制劑維格列汀在壓力負(fù)荷下對(duì)心肌代謝和心臟功能的保護(hù)作用。分別用空白制劑或維格列汀治療試驗(yàn)小鼠，然后實(shí)施橫主動(dòng)脈縮窄術(shù)（Transverse Aortic Constriction,TAC）。TAC 術(shù)后3 周，小鼠心肌肥厚和收縮功能損害顯著減輕。壓力-容積分析（Pressure-volume Analysis）顯示，維格列汀治療可明顯提高TAC術(shù)后心臟左心室收縮效率。心肌能量底物分析（Myocardial Energy Substrate Analysis）顯示，維格列汀治療顯著增加葡萄糖攝取和脂肪酸攝取。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（Fibroblast Growth Factor 21,FGF21）是一種參與能量代謝調(diào)節(jié)的多肽，在TAC術(shù)后心臟中表達(dá)增強(qiáng)，維格列汀治療后進(jìn)一步增強(qiáng)。維格列汀處理后，F(xiàn)GF21 在小鼠心臟成纖維細(xì)胞中的表達(dá)強(qiáng)于心肌細(xì)胞。維格列汀處理還可通過Sirtuin1（Sirt1）介導(dǎo)的途徑誘導(dǎo)人心臟成纖維細(xì)胞中FGF21 的表達(dá)，提示成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的FGF21在應(yīng)激心臟中可能調(diào)節(jié)能量代謝，發(fā)揮維格列汀介導(dǎo)的有益作用。維格列汀通過Sirt1 誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞激發(fā)代謝調(diào)節(jié)因子FGF21 的表達(dá)，提高了壓力負(fù)荷下心臟的收縮效率。

Yang 等［10］為研究維格列汀預(yù)處理對(duì)糖尿病雄性Wistar 大鼠心肌缺血損傷后心律失常、炎癥反應(yīng)及線粒體生物發(fā)生基因表達(dá)的影響，采用高脂飲食和低劑量鏈脲佐菌素法建立慢性糖尿病模型，并持續(xù)12 周。在糖尿病患病期的最后4 周，口服維格列汀（6 mg/dL）。然后，每組8 只大鼠的心臟立即分離并轉(zhuǎn)移到Langendorff 離體心臟灌注裝置，其中左冠狀動(dòng)脈前降支緊固35 min，造成局部缺血。持續(xù)記錄心電圖，并用ELISA 試劑盒檢測(cè)左心室組織中炎性細(xì)胞因子，實(shí)時(shí)定量PCR 法檢測(cè)其基因表達(dá)量。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病組心室纖維性顫動(dòng)（Ventricul Arfibrillation，VF）發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。與非糖尿病組相比，糖尿病組大鼠缺血時(shí)室性早搏（Premature Ventricular Complexes,PVC）、心動(dòng)過速（Tachycardia,VT）和VF 的數(shù)量、持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度均明顯降低（P＜0.05）。維格列汀可顯著增加非糖尿病大鼠和糖尿病大鼠PGC-1α、SIRT-1 和NRF-2 基因的表達(dá)，降低髓過氧化物酶、肌酸激酶釋放和心肌TNF-α、IL-1β 含量（P＜0.01～0.05）。上述結(jié)果表明，維格列汀預(yù)處理通過增加線粒體生物合成調(diào)控基因的活性和減少炎癥反應(yīng)，減少了糖尿病大鼠心肌缺血所致致死性室性心律失常的發(fā)生和嚴(yán)重程度。

2 維格列汀保護(hù)心血管的相關(guān)臨床試驗(yàn)

2.1 T2DM 合并冠心病

T2DM 是冠心病的主要危險(xiǎn)因素［11-14］。大約有80%的T2DM 患者將死于冠心病等心血管疾?。?5］。而在中國(guó)約有77%的冠心病患者合并高血糖［16］。Werida 等［17］為評(píng)價(jià)在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合維格列汀和/或格列美脲對(duì)有冠心?。–oronary Artery Disease,CAD）癥狀T2DM 患者的炎癥、血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化的生物標(biāo)志物的影響，將80 例未控制的T2DM 合并有癥狀的冠心病患者，隨機(jī)分為兩組，分別加用維格列汀50 mg/d（I 組）或格列美脲4 mg/d（Ⅱ組）進(jìn)行二甲雙胍（1 000 mg/d）為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。于干預(yù)前及干預(yù)后3 個(gè)月采血，檢測(cè)糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）、白介素1β（Interleukin-1β，IL-1β）、脂聯(lián)素（Adiponectin）、超敏C 反應(yīng)蛋白（High Sensitivity C-reactive Protein，hs-CRP）及血脂水平以進(jìn)行生物化學(xué)分析。同時(shí)測(cè)定動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)（Atherogenic Index,AI）和冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)指數(shù)（Coronary Risk Index,CRI）。

在干預(yù)3 個(gè)月后，與Ⅱ組（格列美脲+二甲雙胍）相比，第I 組（維格列汀+二甲雙胍）體質(zhì)指數(shù)（Body Mass Index,BMI）、HbA1c、hsCRP、IL-1β、總膽固醇（Total Cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）顯著降低；而且，CRI 與脂聯(lián)素和高密度脂蛋白膽固醇（High Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）水平顯著升高相關(guān)。上述試驗(yàn)結(jié)果表明，在T2DM 合并有癥狀的冠心病患者中，與格列美脲+二甲雙胍治療相比，在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上聯(lián)合維格列汀治療，患者血糖控制更好，炎癥標(biāo)志物（IL-1β 和hsCRP）顯著降低，保護(hù)性標(biāo)志物（脂聯(lián)素和HDL-C）顯著增加。

2.2 T2DM 合并高血壓

葡萄糖變異性（Glucose Variability,GV）被認(rèn)為是T2DM 患者CVD 的重要因素。高GV 可引起內(nèi)皮功能障礙，增加氧化應(yīng)激。Cosenso-Martin 等［18］為觀察DPP-4 抑制劑維格列汀與格列苯脲對(duì)T2DM合并高血壓患者血管內(nèi)皮功能的影響，開展了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開放和藥物對(duì)照的研究。研究者將50 例年齡大于35 歲的T2DM 合并高血壓且無(wú)CVD患者隨機(jī)分為2 組，分別服用維格列?。╪=25）和格列本脲（n=25），并加服二甲雙胍。治療前及治療后12 周進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查及內(nèi)皮功能分析。以反應(yīng)性充血指數(shù)（Reactive Hyperemia Index,RHI）為指標(biāo)，采用外周動(dòng)脈眼壓計(jì)（Endo-PAT 2000）分析內(nèi)皮功能。用間歇監(jiān)測(cè)裝置測(cè)定GV，每天6 次，治療前和治療后各3 d。采用平均血糖（Mean Blood Glucose,MBG）標(biāo)準(zhǔn)差中位數(shù)（SD）評(píng)價(jià)GV。

維格列汀組GV 降低（35.2～30.7，P=0.037）但格列本脲組無(wú)顯著變化（37.6～37.5，P=0.765)。兩組糖化血紅蛋白水平相似。MBG 僅在格列本脲組降低，但與維格列汀組并無(wú)顯著差異（P=0.374）。兩組患者的RHI 均無(wú)明顯變化，GV 與RHI 之間也無(wú)相關(guān)性（P=0.658）。上述試驗(yàn)結(jié)果表明，維格列汀可降低GV，但對(duì)內(nèi)皮功能的保護(hù)作用并不顯著。此外，GV 與內(nèi)皮功能無(wú)相關(guān)性。

3 維格列汀等DPP-4 抑制劑的心血管安全性

Subrahmanyan 等［19］的綜述研究分析了DPP-4抑制劑的有效性和心血管安全性，以幫助臨床醫(yī)生能夠明智地使用這類抗糖尿病藥物。研究者通過對(duì)各種研究進(jìn)行回顧性Meta 分析，可獲得維格列汀等DPP-4 抑制劑的安全性數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，除了沙格列?。⊿axagliptin）因其心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)較高之外，其他DPP-4 抑制劑都沒有顯示嚴(yán)重的警告信號(hào)。

McInnes 等［20］通過對(duì)T2DM 高?；颊撸ㄈ绯溲孕牧λソ吆?或中度/重度腎功能損害患者）的臨床試驗(yàn)的Meta 分析，報(bào)告了維格列汀的心血管安全性和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。該項(xiàng)研究的患者數(shù)據(jù)來(lái)自于40 項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照的第三階段和第四階段的維格列汀治療研究。主要終點(diǎn)為主要不良CV 事件（心肌梗死、腦卒中和CV 死亡等）。用Mantel-Haenszel 法計(jì)算維格列?。?0 mg，每日1 次和每日2 次，聯(lián)合用藥）與對(duì)照組的風(fēng)險(xiǎn)比。在17 446 例患者中，9 599 例接受了維格列汀治療，7 847 例患者被納入了對(duì)照試驗(yàn)?；颊咂骄挲g57 歲，體質(zhì)指數(shù)30.5 kg/m2（近50%肥胖），HbA1c 為8.1%，T2DM 病程5.5 年。分析結(jié)果顯示，83 例（0.86%）維格列汀治療組和85 例（1.20%）對(duì)照組發(fā)生主要不良CV 事件，風(fēng)險(xiǎn)比為0.82［95%CI0.61～1.11］。對(duì)于個(gè)別事件，觀察到了相似的風(fēng)險(xiǎn)比。41 例（0.43%）維格列汀治療組和32 例（0.45%）對(duì)照者證實(shí)心衰事件，風(fēng)險(xiǎn)比為1.08（95%CI0.68～1.70）。這一大型的Meta 分析表明，與對(duì)照者相比，維格列汀與主要不良CV 事件風(fēng)險(xiǎn)的增加無(wú)關(guān)。

4 總結(jié)與展望

上述研究表明，在心血管安全性方面，維格列汀與主要不良CV 事件風(fēng)險(xiǎn)的增加無(wú)關(guān)。同時(shí)，維格列汀對(duì)T2DM 合并有冠心病患者具有一定的心血管保護(hù)作用，患者的炎癥標(biāo)志物（IL-1β 和hsCRP）顯著降低，保護(hù)性標(biāo)志物（脂聯(lián)素和高密度脂蛋白-C）顯著增加。但對(duì)T2DM 合并高血壓患者而言，維格列汀對(duì)血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用并不顯著。然而，有關(guān)維格列汀心血管保護(hù)作用的研究均為小型臨床試驗(yàn)。未來(lái)，更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)可更深入考察維格列汀對(duì)T2DM 合并不同類型心血管疾病的保護(hù)作用。