李曦穎，黃禮年

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，是一個(gè)重要的全球健康性問題。非小細(xì)胞肺癌作為肺癌最主要的類型，占初診病人的80%以上[1]，5年生存率僅17%左右[2]。肺腺癌作為非小細(xì)胞肺癌診斷最多的組織學(xué)亞型[3-4]，其生存期仍不太理想。雖然肺腺癌有很多新的、療效較好的治療方法，如靶向治療、免疫治療等，但全身化療仍為重要的治療方法。現(xiàn)如今盡管化療的療效有所提高，但晚期肺癌病人的預(yù)后仍較差。因此，早期識(shí)別和確定預(yù)后指標(biāo)對提高病人生活質(zhì)量和延長生存期頗為重要。越來越多的證據(jù)[5-6]表明，中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)和血小板淋巴細(xì)胞比值(PLR)是系統(tǒng)性炎癥和免疫反應(yīng)的潛在指標(biāo)，且這些比值易于計(jì)算，已被明確為胃癌[7]、膽管癌[8]、肝癌[9]、非小細(xì)胞肺癌[10]、乳腺癌[11]、結(jié)腸癌[12]預(yù)后的預(yù)測標(biāo)志物。目前監(jiān)測NLR及PLR動(dòng)態(tài)變化與一線化療療效關(guān)系的研究較少，現(xiàn)就NLR及PLR動(dòng)態(tài)變化與晚期肺腺癌病人一線化療療效及預(yù)后關(guān)系作一探究。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2012-2017年在我院接受一線化療的晚期肺腺癌病人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)及細(xì)胞學(xué)確診的晚期(ⅢB～Ⅳ期)肺腺癌(按國際UICC 2009年肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期)；(2)預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；(3)能簽署化療知情同意書并接受后續(xù)隨訪的；(4)在此之前未經(jīng)任何抗腫瘤治療；(5)近期無感染及以往無其他惡性腫瘤病史；(6)至少完成4周期化療，每2周期治療后行CT等影像學(xué)檢查對化療療效進(jìn)行評估；(7)具有完整的病歷資料及隨訪記錄。共納入病人192例，男128例，女65例，ⅢB期47例，Ⅳ期146例。

1.2 病例收集 通過病歷管理系統(tǒng)收集相關(guān)資料，包括年齡、性別、TNM分期、吸煙史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、表皮生長因子受體(EGFR)突變情況、一線化療方案，對2、4周期化療后療效評價(jià)及總生存期(OS)。收集并利用化療前、3周期化療前及5周期化療前1周中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等炎癥指標(biāo)，計(jì)算NLR、PLR。

1.3 隨訪 通過電話、短信及來院隨訪等方式了解病人疾病變化及生存情況。OS定義為病人初次確診至死亡的時(shí)間，尚存者計(jì)算初次確診至最后一次隨訪的時(shí)間，所有病人隨訪開始時(shí)間為 2012年1月，末次隨訪時(shí)間2019年6月6日。隨訪率為100.0%，最短隨訪時(shí)間98 d，最長2 187 d。

1.4 療效評判標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo) 化療療效評價(jià)依照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版[13]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)；觀察指標(biāo)：NLR、PLR、一線化療的近期療效和OS；化療前NLR、PLR標(biāo)記為NLR0、PLR0，2周期后標(biāo)記為NLR2、PLR2，4周期后標(biāo)記為NLR4、PLR4；NLR0、NLR4、PLR0、PLR2、PLR4通過受試者工作特征曲線(ROC曲線)確定的截?cái)嘀捣謩e為≥3.39、≥2.54、≥186.48、≥170.50、≥137.64。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用非參數(shù)檢驗(yàn)、Spearman相關(guān)分析、ROC曲線、Kaplan-Meier生存分析、Log-rank檢驗(yàn)和Cox多因素分析模型。

2 結(jié)果

2.1 NLR、PLR動(dòng)態(tài)變化與2、4周期化療療效的比較 NLR0、NLR2、PLR0、PLR2在2周期化療后PD組的水平明顯高于CR+PR+SD組(P<0.01)。NLR0、NLR2、NLR4、PLR0、NLR2、NLR4在4周期化療后PD組的水平高于CR+PR+SD組(P<0.01)(見表1)。

表1 NLR、PLR與2、4周期化療后療效關(guān)系[M(P25,P75)]

2.2 NLR、PLR與生存期及療效間的相關(guān)分析 Spearman相關(guān)分析表明193例肺癌病人總生存期與NLR0、NLR4、PLR0、PLR2、PLR4、2周期療效、4周期療效呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

表2 NLR、PLR與生存期及療效間的相關(guān)分析(r)

2.3 影響193例肺癌病人K-M生存分析 對NLR0、NLR4、PLR0、PLR2、PLR4、N分期、2周期療效、4周期療效進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)除N分期外(P>0.05)，NLR0、NLR4、PLR0、PLR2、PLR4對OS的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見表3)，生存曲線見圖1～8。

表3 影響193例肺癌病人Kaplan-Meier生存分析

2.4 影響193例肺腺癌病人預(yù)后的多因素分析 在校正病人NLR0、NLR2、NLR4、PLR0、PLR2、PLR4、2周期化療后療效及4周期化療后療效等因素后，多因素分析表明，NLR0與PLR4是生存期的獨(dú)立預(yù)測因素(P<0.05和P<0.01)，而NLR4、PLR0、PLR2及2、4周期化療療效與生存期的關(guān)系無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

表4 影響193例肺腺癌病人預(yù)后的多因素分析

3 討論

全身炎癥反應(yīng)和機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)。炎癥反應(yīng)可通過上調(diào)細(xì)胞因子、產(chǎn)生炎癥介質(zhì)、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管生成、誘導(dǎo)DNA突變等促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。細(xì)胞的侵襲性不僅與腫瘤細(xì)胞的本質(zhì)特征有關(guān)，還取決于微環(huán)境。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板作為腫瘤微環(huán)境中主要的炎癥細(xì)胞，是腫瘤形成過程中不可或缺的參與者。

中性粒細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分[14]，在腫瘤局部炎性炎癥或抗菌防御過程中發(fā)揮著主要的作用[15]。中性粒細(xì)胞在血管生成過程中分泌促血管生成因子。它們通過表皮生長因子的蛋白水解物釋放、轉(zhuǎn)化生長因子β和血小板源生長因子直接影響腫瘤的進(jìn)展[16-17]。此外，中性粒細(xì)胞具有影響其他腫瘤促進(jìn)細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的能力[18]。淋巴細(xì)胞是抗腫瘤免疫反應(yīng)的主要細(xì)胞，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[19]。

NLR代表中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞之間的平衡狀態(tài)。NLR越高，失衡狀態(tài)越明顯，即炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重，免疫抑制越強(qiáng)。DERMAN等[20]發(fā)現(xiàn)，在139例接受化療的晚期NSCLC病人中，NLR高水平和進(jìn)行性增加與NSCLC病人更短OS有關(guān)，NLRs與總體生存率和病人體質(zhì)量之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。WANG等[21]認(rèn)為NLR是預(yù)測OS(P<0.01)和疾病特異性生存期(P<0.05)較差的獨(dú)立標(biāo)記。本研究結(jié)果與以往關(guān)于 NLR對NSCLC預(yù)后的影響以及高NLR與非小細(xì)胞肺癌病人有低OS的文獻(xiàn)一致。我們不僅發(fā)現(xiàn)NLR0與OS呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，NLR4與OS在本研究中也呈顯著的相關(guān)性，但只有NLR0是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究證明了NLR的動(dòng)態(tài)變化對晚期肺腺癌的預(yù)后也存在一定預(yù)測作用。但在本研究中，NLR2并沒有顯示出對病人OS的預(yù)測作用，一方面，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為化療藥物對骨髓增生有抑制作用，化療后所有的血細(xì)胞均會(huì)出現(xiàn)不同程度下降，之后可逐漸恢復(fù)至正常，特別在化療之初，機(jī)體對化療藥物較為敏感，炎癥激活因子與炎癥調(diào)節(jié)因子的平衡狀態(tài)發(fā)生改變，對中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞細(xì)胞數(shù)量影響較大，導(dǎo)致對NLR2值在預(yù)測病人OS上有一定偏差。另一方面可能與本研究樣本量小，病人僅局限于晚期肺腺癌病人有關(guān)。

PLR與NLR在預(yù)測癌癥病人預(yù)后方面具有相似的作用。PLR升高導(dǎo)致預(yù)后不良的機(jī)制可能與腫瘤轉(zhuǎn)移或腫瘤病人淋巴細(xì)胞減少及血小板計(jì)數(shù)增加有關(guān)。血小板在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的黏附、包裹和定植?；罨难“逡矔?huì)釋放VEGF等細(xì)胞因子，激活血管生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長[22-23]。PLR升高對預(yù)后的潛在影響已有大量研究，但結(jié)果并不一致。DIEM等[24]對52例經(jīng)納武單抗治療的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)病人進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，治療前NLR和PLR升高與較短的OS和無進(jìn)展生存期(PFS)相關(guān)。SONG等[25]研究表明，高預(yù)處理PLR與較短的OS有關(guān)。QIANG等[26]對PLR與肺癌預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了Meta分析表明，高PLR預(yù)示著OS和PFS較短，是影響NSCLC病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而部分研究卻得出了不同的結(jié)果，KANG等[27-28]研究并未發(fā)現(xiàn)PLR對NSCLC預(yù)后存在意義。以往大量研究只局限于對治療前PLR的觀察，沒有進(jìn)一步探討治療后PLR的作用。我們利用PLR的動(dòng)態(tài)變化去觀察肺癌預(yù)后的作用，不僅發(fā)現(xiàn)治療前后PLR均與肺腺癌病人OS有顯著相關(guān)性，而且PLR4是肺腺癌病人預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。這在對PLR與肺癌預(yù)后的研究上取得了新的進(jìn)展。

以往的研究中，NLR、PLR對治療療效的評估是否有效存在異議。LIU等[29]研究表明，PLR可能是預(yù)測NSCLC一線化療療效和預(yù)后的潛在指標(biāo)。YAO等[30]研究認(rèn)為治療前NLR <2.63有較好的化療療效，NLR(OR=2.043,P<0.05)與一線化療療效相關(guān)。易福梅等[31]在68例NSCLC病人中做了與我們相似的研究，發(fā)現(xiàn)NLR0、一線化療4周期后療效、二線治療狀態(tài)是OS的獨(dú)立預(yù)測因素，NLR2與一線化療2周期和4周期的療效顯著相關(guān)。而我們的研究發(fā)現(xiàn)無論是2周期還是4周期，化療后療效評定為PD組的NLR、PLR水平都顯著高于CR+PR+SD組，且除NLR4外，NLR0、NLR2、PLR0、PLR2、PLR4與化療療效均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，即NLR、PLR水平越高可能提示療效不佳，進(jìn)一步證明了NLR、PLR在肺腺癌病人中對化療療效的預(yù)測作用。

本研究也存在一定的局限性：(1)回顧性研究是在一個(gè)單一的機(jī)構(gòu)進(jìn)行的，無法控制潛在的混雜因素，且樣本量偏小，存在選擇性偏倚可能。(2)總隨訪時(shí)間不夠長，部分病人沒有達(dá)到OS。(3)不同的樣本產(chǎn)生的NLR、PLR臨界值不同，目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)用來確定可以影響病人預(yù)后NLRJ及PLR臨界值，仍需要進(jìn)一步的研究來確定。

綜上所述，NLR、PLR可預(yù)測經(jīng)一線化療的晚期肺腺癌病人療效及預(yù)后，特別是NLR0、PLR4是預(yù)測晚期肺腺癌病人預(yù)后的理想指標(biāo)，也是肺腺癌治療潛在干預(yù)的靶點(diǎn)，但仍需要進(jìn)一步大樣本量的前瞻性臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。